捷诺维
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• 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇 女禁用
药物相互作用
• 在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具 有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华 法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP同工酶 CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不 会抑制CYP2D6、1A2、2C19或 2B6或诱导CYP3A4。在2型糖尿病患者中 进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动 力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2型糖尿病患者常 用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如他汀类药物、贝特类药物、 依折麦布）；抗血小板药物（例如氯吡格雷）；抗高血压药物（例如 ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞 剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如萘普生、双氯芬酸、 塞来考昔）；抗抑郁药物（例如布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺 类药物（例如西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如奥美拉唑、兰索拉唑） 以及治疗勃起功能障碍的药物。地高辛与西格列汀联合使用时，前者 的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度 （Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高 辛治疗的患者应该进行适当监测，不需要对地高辛或捷诺维的使用剂 量进行调整。捷诺维单剂量口服100mg和环孢素A（一类强效的p-糖蛋 白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的 AUC值和Cmax值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的 药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A或其它p-糖蛋白抑制剂 （例如酮康唑）联合用药时，不需要对捷诺维的使用剂量进行调整。
• 【儿童用药】目前，尚未确定捷诺维在18岁 以下儿童患者中使用的安全性和有效性。
• 【老年患者用药】临床研究中，捷诺维在老 年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性 与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需 要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重 度肾功能不全的患者使用捷诺维，因此建议 在开始使用捷诺维前及使用过程中定期评估 患者的肾功能。
药动代力学
• 健康受试者口服给药 100mg剂量后，西格列汀 吸收迅速，服药1至4小时后血浆药物浓度达峰 值（Tmax中值）。西格列汀的血药AUC与剂量 成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后， 西格列汀的平均血药AUC为8.52M/hr，Cmax为 950nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。 服用西格列汀 100mg达到稳态时的血浆AUC与 初次给药相比增加约14%。个体自身和个体间 西格列汀AUC的变异系数较小（5.8%和 15.1%）。西格列汀在健康受试者和2型糖尿病 患者中的药代动力学指标大体相似。
• 【性状】捷诺维为浅褐色薄膜衣片，除去包 衣后显白色或类白色。
• 【适应症】捷诺维配合饮食控制和运动，用 于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
• 【用法用量】捷诺维单药治疗的推荐剂量为 100mg每日1次。捷诺维可与或不与食物同 服。
• 【不良反应】可能出现超敏反应；肝酶升高； 上呼吸道感染；鼻咽炎。 • 【禁忌】对捷诺维中任何成份过敏者禁用。
注意事项
• 捷诺维不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。肾功能 不全患者用药：捷诺维可通过肾脏排泄。由于捷诺维适用于中重 度肾功能不全患者的规格尚未上市，因此捷诺维不建议使用于中 重度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。与磺酰 脲类药物联合使用时发生低血糖：在捷诺维单药治疗或与已知不 导致低血糖的药物（即二甲双胍或吡格列酮）进行联合治疗的临 床试验中，接受捷诺维治疗的患者报告的低血糖发生率与安慰剂 组相似。与其它抗高血糖药物和磺酰脲类药物联合使用时的情况 相似，当捷诺维与已知可导致低血糖的磺酰脲类药物联合使用时， 磺酰脲类药物诱导的低血糖发生率高于安慰剂组（参见不良反 应）。因此，为了降低磺酰脲类药物诱导发生低血糖的风险，可 以考虑减少磺酰脲类药物的剂量。目前尚未充分研究捷诺维与胰 岛素的联合使用。超敏反应：捷诺维上市后在患者的治疗过程中 发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿 和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应 来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这 些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。 这些反应发生在使用捷诺维治疗的开始3个月内，有些报告发生在 首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用捷诺维，评估是 否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。
FDA 警告 DPP-4 抑制剂类糖尿病药 物有严重关节疼痛风险
• 2015年8月28日美国FDA对2型糖尿病的治疗药物--DPP-4抑制剂发布 警告，因多种DPP-4抑制剂（包括西格列汀, 沙格列汀, 利格列汀, 阿 格列汀）可能导致严重的致残性的关节痛，为此，FDA针对此类药 物添加了一个新的风险警告。 FDA在公告中建议，接受DPP-4抑制剂治疗的患者可以继续使用该药 治疗。但是，一旦患者出现严重的持续性关节痛，应立即咨询医务 人员。专业的医务人员也应该考虑到这类药物可能导致严重关节痛 的不良反应，并适时停药。 • 搜索FDA不良事件报告数据库和相关医学文献，找到与服用DPP-4抑 制剂有关的导致严重关节痛病例发现，患者服用DPP-4抑制剂的第 一天或数年开始出现症状。当患者停用DPP-4抑制剂后，通常在一 个月内症状缓解。一些患者当重新服用同一种或换用另一种DPP-4 抑制剂后，会发展为更加严重的关节痛。 在不良反应监测公告中，FDA建议临床医师应警惕DPP-4抑制剂可能 是严重关节痛发病的一个诱发因素，甚至是在已接受DPP-4抑制剂 治疗患者中，DPP-4抑制剂也会诱发关节痛。因此，FDA强烈要求医 务人员和患者一旦发现DPP-4抑制剂相关副作用应及时上报FDA药品
捷诺维说明书学习
刘畅
与传统药物的比较
• Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的 随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二 甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分 别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无 统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖 （0.2mg，每日 3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现 西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组 （降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于 二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳 的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床 研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者 西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进 行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线 降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲 组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%， P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
• 在糖尿病的治疗当中，患者的依从性和耐受性 是非常重要的，而现有的临床上用于治疗2型 糖尿病的药物（主要包括磺脲类、双胍类、α －糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮类和胰岛素）往 往存在体重增加、低血糖、胃肠道反应等问题。 DPP-4抑制剂在不良反应方面的表现非常优秀， 该药可保持体重不增加，有时甚至可使体重下 降。患者不会有服药后体重增加的担心，更容 易接受这种治疗方法，依从性会更好。DPP-4 抑制剂虽然能通过GLP-1刺激胰岛素分泌，但 是这种胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，是种生 理性的调节，在血糖回调之后GLP-1本身也降 低，因此并不引起低血糖。现有的所有证据都 显示该药耐受性非常好，主要的安全性指标和 安慰剂没有显著区别。
Βιβλιοθήκη Baidu功能不全
• 2型糖尿病患者在用西格列汀对2型糖尿病伴 有轻中度肝功能不全的患者进行降糖治疗时， 无需调节药物剂量。2009年Migoya等发表的 一项开放性研究，共纳入10例平均年龄为55 岁的中度肝功能不全患者和10名平均年龄为 56岁的健康者。经整夜空腹后，受试者口服 西格列汀100mg，并于24h内收集尿液，96h 内采集血样进行检测，结果显示，在每个监 测时间点，中度肝功能不全患者与健康受试 者的西格列汀血浆浓度差异均无统计学意义。
药理作用
• 捷诺维是一类被称为二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的口服抗高 血糖药物，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的 水平而改善血糖控制。西格列汀能够防止DPP- 4水解肠促胰岛 激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加 活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增 加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2型糖 尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化 血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格 列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同， 即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌， 从而在2型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列 汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂，在治疗浓度下不 会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8或 DPP-9。
肾功能不全
• 2型糖尿病患者现有的数据表明，西格列汀对肾功能没有 不良影响，可适用于不同程度的肾功能不全的患者。Chan 等通过研究发现，在中度肾功能不全中剂量减半、重度为 1/4的情况下，西格列汀在达到良好降糖效果的同时，耐 受良好，毒副反应较少。2013年在一项多国、双盲、随机、 平行分组的研究中，研究者们对211例肾功能不全患者给 予减量的西格列汀（中度肾功能不全者50mg，重度患者 25mg）或格列吡嗪（2.5~20mg/d），治疗54周，结果显示 西格列汀组HbA1c降幅与格列吡嗪组相似（-0.8%对-0.6%）， 但西格列汀组的低血糖及增重发生率更低（6.2%对17.0%， P=0.01；-0.6kg对1.2kg，P<0.01）。上述结果表明，对于肾 功能不全的2型糖尿病患者，西格列汀能带来与格列吡嗪 相似的降糖疗效，同时耐受性和安全性显著高于后者，显 示了西格列汀对此类患者治疗的优越性。上述结论在另一 项针对2型糖尿病伴晚期肾病患者的治疗研究中也得到了 验证。
药物相互作用
• 在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具 有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华 法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP同工酶 CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不 会抑制CYP2D6、1A2、2C19或 2B6或诱导CYP3A4。在2型糖尿病患者中 进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动 力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2型糖尿病患者常 用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如他汀类药物、贝特类药物、 依折麦布）；抗血小板药物（例如氯吡格雷）；抗高血压药物（例如 ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞 剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如萘普生、双氯芬酸、 塞来考昔）；抗抑郁药物（例如布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺 类药物（例如西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如奥美拉唑、兰索拉唑） 以及治疗勃起功能障碍的药物。地高辛与西格列汀联合使用时，前者 的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度 （Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高 辛治疗的患者应该进行适当监测，不需要对地高辛或捷诺维的使用剂 量进行调整。捷诺维单剂量口服100mg和环孢素A（一类强效的p-糖蛋 白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的 AUC值和Cmax值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的 药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A或其它p-糖蛋白抑制剂 （例如酮康唑）联合用药时，不需要对捷诺维的使用剂量进行调整。
• 【儿童用药】目前，尚未确定捷诺维在18岁 以下儿童患者中使用的安全性和有效性。
• 【老年患者用药】临床研究中，捷诺维在老 年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性 与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需 要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重 度肾功能不全的患者使用捷诺维，因此建议 在开始使用捷诺维前及使用过程中定期评估 患者的肾功能。
药动代力学
• 健康受试者口服给药 100mg剂量后，西格列汀 吸收迅速，服药1至4小时后血浆药物浓度达峰 值（Tmax中值）。西格列汀的血药AUC与剂量 成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后， 西格列汀的平均血药AUC为8.52M/hr，Cmax为 950nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。 服用西格列汀 100mg达到稳态时的血浆AUC与 初次给药相比增加约14%。个体自身和个体间 西格列汀AUC的变异系数较小（5.8%和 15.1%）。西格列汀在健康受试者和2型糖尿病 患者中的药代动力学指标大体相似。
• 【性状】捷诺维为浅褐色薄膜衣片，除去包 衣后显白色或类白色。
• 【适应症】捷诺维配合饮食控制和运动，用 于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
• 【用法用量】捷诺维单药治疗的推荐剂量为 100mg每日1次。捷诺维可与或不与食物同 服。
• 【不良反应】可能出现超敏反应；肝酶升高； 上呼吸道感染；鼻咽炎。 • 【禁忌】对捷诺维中任何成份过敏者禁用。
注意事项
• 捷诺维不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。肾功能 不全患者用药：捷诺维可通过肾脏排泄。由于捷诺维适用于中重 度肾功能不全患者的规格尚未上市，因此捷诺维不建议使用于中 重度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。与磺酰 脲类药物联合使用时发生低血糖：在捷诺维单药治疗或与已知不 导致低血糖的药物（即二甲双胍或吡格列酮）进行联合治疗的临 床试验中，接受捷诺维治疗的患者报告的低血糖发生率与安慰剂 组相似。与其它抗高血糖药物和磺酰脲类药物联合使用时的情况 相似，当捷诺维与已知可导致低血糖的磺酰脲类药物联合使用时， 磺酰脲类药物诱导的低血糖发生率高于安慰剂组（参见不良反 应）。因此，为了降低磺酰脲类药物诱导发生低血糖的风险，可 以考虑减少磺酰脲类药物的剂量。目前尚未充分研究捷诺维与胰 岛素的联合使用。超敏反应：捷诺维上市后在患者的治疗过程中 发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿 和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应 来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这 些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。 这些反应发生在使用捷诺维治疗的开始3个月内，有些报告发生在 首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用捷诺维，评估是 否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。
FDA 警告 DPP-4 抑制剂类糖尿病药 物有严重关节疼痛风险
• 2015年8月28日美国FDA对2型糖尿病的治疗药物--DPP-4抑制剂发布 警告，因多种DPP-4抑制剂（包括西格列汀, 沙格列汀, 利格列汀, 阿 格列汀）可能导致严重的致残性的关节痛，为此，FDA针对此类药 物添加了一个新的风险警告。 FDA在公告中建议，接受DPP-4抑制剂治疗的患者可以继续使用该药 治疗。但是，一旦患者出现严重的持续性关节痛，应立即咨询医务 人员。专业的医务人员也应该考虑到这类药物可能导致严重关节痛 的不良反应，并适时停药。 • 搜索FDA不良事件报告数据库和相关医学文献，找到与服用DPP-4抑 制剂有关的导致严重关节痛病例发现，患者服用DPP-4抑制剂的第 一天或数年开始出现症状。当患者停用DPP-4抑制剂后，通常在一 个月内症状缓解。一些患者当重新服用同一种或换用另一种DPP-4 抑制剂后，会发展为更加严重的关节痛。 在不良反应监测公告中，FDA建议临床医师应警惕DPP-4抑制剂可能 是严重关节痛发病的一个诱发因素，甚至是在已接受DPP-4抑制剂 治疗患者中，DPP-4抑制剂也会诱发关节痛。因此，FDA强烈要求医 务人员和患者一旦发现DPP-4抑制剂相关副作用应及时上报FDA药品
捷诺维说明书学习
刘畅
与传统药物的比较
• Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的 随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二 甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分 别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无 统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖 （0.2mg，每日 3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现 西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组 （降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于 二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳 的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床 研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者 西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进 行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线 降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲 组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%， P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
• 在糖尿病的治疗当中，患者的依从性和耐受性 是非常重要的，而现有的临床上用于治疗2型 糖尿病的药物（主要包括磺脲类、双胍类、α －糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮类和胰岛素）往 往存在体重增加、低血糖、胃肠道反应等问题。 DPP-4抑制剂在不良反应方面的表现非常优秀， 该药可保持体重不增加，有时甚至可使体重下 降。患者不会有服药后体重增加的担心，更容 易接受这种治疗方法，依从性会更好。DPP-4 抑制剂虽然能通过GLP-1刺激胰岛素分泌，但 是这种胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，是种生 理性的调节，在血糖回调之后GLP-1本身也降 低，因此并不引起低血糖。现有的所有证据都 显示该药耐受性非常好，主要的安全性指标和 安慰剂没有显著区别。
Βιβλιοθήκη Baidu功能不全
• 2型糖尿病患者在用西格列汀对2型糖尿病伴 有轻中度肝功能不全的患者进行降糖治疗时， 无需调节药物剂量。2009年Migoya等发表的 一项开放性研究，共纳入10例平均年龄为55 岁的中度肝功能不全患者和10名平均年龄为 56岁的健康者。经整夜空腹后，受试者口服 西格列汀100mg，并于24h内收集尿液，96h 内采集血样进行检测，结果显示，在每个监 测时间点，中度肝功能不全患者与健康受试 者的西格列汀血浆浓度差异均无统计学意义。
药理作用
• 捷诺维是一类被称为二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的口服抗高 血糖药物，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的 水平而改善血糖控制。西格列汀能够防止DPP- 4水解肠促胰岛 激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加 活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增 加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2型糖 尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化 血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格 列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同， 即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌， 从而在2型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列 汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂，在治疗浓度下不 会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8或 DPP-9。
肾功能不全
• 2型糖尿病患者现有的数据表明，西格列汀对肾功能没有 不良影响，可适用于不同程度的肾功能不全的患者。Chan 等通过研究发现，在中度肾功能不全中剂量减半、重度为 1/4的情况下，西格列汀在达到良好降糖效果的同时，耐 受良好，毒副反应较少。2013年在一项多国、双盲、随机、 平行分组的研究中，研究者们对211例肾功能不全患者给 予减量的西格列汀（中度肾功能不全者50mg，重度患者 25mg）或格列吡嗪（2.5~20mg/d），治疗54周，结果显示 西格列汀组HbA1c降幅与格列吡嗪组相似（-0.8%对-0.6%）， 但西格列汀组的低血糖及增重发生率更低（6.2%对17.0%， P=0.01；-0.6kg对1.2kg，P<0.01）。上述结果表明，对于肾 功能不全的2型糖尿病患者，西格列汀能带来与格列吡嗪 相似的降糖疗效，同时耐受性和安全性显著高于后者，显 示了西格列汀对此类患者治疗的优越性。上述结论在另一 项针对2型糖尿病伴晚期肾病患者的治疗研究中也得到了 验证。