病毒学期末论文

干扰素的治病机理及相关副作用的讨论
（XXX 国际XXXX 生物技术）
摘要：1980年国际干扰素命名委员会给干扰素下如下定义：干扰素是一类在同种细胞上具有广谱抗病毒的活性蛋白，其活性的发挥又受细胞基因的调节和控制，涉及RNA和蛋白质的合成。

干扰素本身不能直接灭活病毒，干扰素是通过激活细胞基因来发挥活性的，换言之，干扰素作用于细胞后，是后者的某些基因被激活产生多种其他蛋白质，从而阻断病毒的复制。

本文主要从干扰素目前的疾病研究出发，探究干扰素的治病作用，但同时应关注干扰素所带来的不良反应。

最终总结要合情合理地使用干扰素。

关键词：干扰素；抗肿瘤；治病；不良反应
The Treatment Mechanism of Interferon and
the Discussion of Its Side Effects.
（Hu Yuze international class1504 Biotechnology）
Abstract:In1980,IFN naming committee gave the following definition:IFN is a kind of acti ve protein with broad-spectrum antiviral activity on the same cell.Its activity is regulated and controlled by cell genes,involving RNA and protein synthesis.Interferon itself cannot directl y inactivate the virus.Interferon activates cell genes by activating cell genes.In other words,a fter interferon acts on cells,some genes of the latter are activated to produce many other prote ins,thereby blocking the replication of virus.This paper,based on the current study of interfer on's disease,explores the effect of interferon on the treatment of interferon,but at the same ti me,we should pay attention to the adverse reactions caused by interferon.The final conclusio n is to use interferon reasonably.
Keyword:Interferon;antitumor;cure of disease;Adverse reactions.
干扰素的发现是与干扰现象有关。

人们发现病毒在自然条件下是严格的在细胞内复制，在两个以上病毒混合感染，同一宿主细胞，往往可以观察病毒之间相互拮抗现象，即一种病毒的复制，可被另一种病毒的复制所抑制，这现象称为病毒的干扰现象，也是病毒之间生存竞争的一种极其普遍现象。

对于病毒干扰现象的分子机制，以及寻找引起
干扰现象的活性物质的研究，一直是分子生物学研究的热点问题。

1957年Isaacs和Lindenmann在研究流感病毒干扰现象时，终于发现一种与病毒干扰作用有关的活性物质，命名为干扰素（interferon）。

以后的研究发现，干扰素除抗病毒活性外，还具有广
泛调节功能，如调节和控制细胞复制增生及机体免疫系统功能，在恶性肿瘤，免疫疾病，血管增生性疾病和纤维化疾病等病理状态中发挥作用。

1.1干扰素的分类
根据IFN 氨基酸排列顺序和特异性识别的受体不同将其分为Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型干扰素。

经过试验研究证明Ⅱ型IFN 抑制肿瘤作用强于Ⅰ型IFN[1]。

根据干扰素的理化性质的不同干扰素又分为α、β、γ三种。

IFNα是由人
白细胞产生，又称为人白细胞干扰素，根据个别氨基酸的不同IFNα又分为IFNα-2a 和IFNα-2b 及IFNα-2c 等几种亚型，它们的抗病毒效果基本相同；IFNβ由人纤
维母细胞产生，又称为纤维母细胞干扰素；IFNγ由特异性抗原刺激T 淋巴细胞产生，又称为免疫干扰素。

IFNα，IFNβ又统称为Ⅰ型干扰素，IFNγ又归类为Ⅱ型干扰
素[1]。

1.2干扰素的一般特征
干扰素通过与干扰素受体蛋白质结合起作用，干扰素结合干扰素受体，只有干扰素与受体的精确结合才能把干扰素的作用发挥出来。

聚乙二醇化后，干扰素与受体的结合会受到影响，使它的活性下降，而这种影响的大小取决于聚乙二醇分子的大小，聚乙二醇的分子越大，影响就越大。

经过多年研究，SPRI确定12KD分子大小的聚乙二醇是
最理想的聚乙二醇。

2.1在抗病毒作用中干扰素的作用
病毒感染细胞导致干扰素的产生，并随被感染细胞死亡、崩解而释出。

干扰素分子向附近扩散，随血液循环至全身。

干扰素对病毒繁殖的抑制具有广谱性，可抑制病毒的繁殖，但不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白体（A VP）发挥效应。

抗病毒作用干扰素作用于动物机体内的干扰素受体，经信号传导等一系列的生物化学过程，启动基因合成抗病毒蛋白。

该蛋白能阻断病毒mRNA与宿主细胞核糖体之间相互结合，抑制病毒多肽链的合成，即阻断病毒的繁殖，起到抗病毒的作用。

同时，还能抑制病毒DNA和RNA的合成。

病毒本身没有独立的生物酶系统和合成蛋白质的场所（没有核糖体），所以只有进入机体细胞内，依靠动物机体细胞的酶系统和核糖体，才能生长与繁
殖。

如果动物机体内正常细胞经干扰素作用后产生抗病毒蛋白，病毒就不可能在动物机体内生长与繁殖，使其失去生存空间。

在卢年芳的干扰素抗病毒作用的机制[2]就谈到了干扰素抗病毒作用中的巨大机制，其中干扰素产生的抗病毒蛋白中已发现有三种抗病毒通道：1. SA 合成酶/ NR as e L 通道 2.蛋白激酶通道 3. Mx 蛋白通道
然而，Ryman等[3]在分析IFNα/β受依赖性的信号传导时发现，IFNα/β可不通过RNase L、PKR、Mx而发挥抗病毒作用，这说明可能有新的抗病毒通道存在。

2.2免疫调节中干扰素的作用
免疫调节作用首先干扰素能增强自然杀伤细胞（NK细胞）和杀伤细胞（K细胞）的杀伤活性，从而起到调节免疫监视的功能。

这种杀伤的调节具有种属特意性，即禽用干扰素只能增强禽类NK细胞的杀伤性。

其次干扰素在低浓度时可明显促进B细胞分泌IgG抗体的功能，增强组织相容抗原和外周血单核细胞表面FC受体的表达，抑制淋巴细胞的增殖，增强巨噬细胞的细胞毒活性，调节免疫自身稳定功能等。

在王妍的口含低剂量干扰素α的免疫调节作用[4]说到体内的免疫细胞如巨噬细胞等可能能够通过一种蛋白分子或GTPases—p47 IRGs 和p65 GBPs 识别入侵细胞内的病原微生物的DNA
和RNA，随后通过非经典的天然免疫信号转导通路激活免疫细胞产生IFN，以迅速清除病原微生物。

这些研究从另一个角度为IFNα是天然免疫系统（可能包括产生IFN α的非免疫细胞）与获得性免疫系统（可提供针对病原体的保护性免疫）间的关键细胞因子连接元件提供了更有力的证据，并为口含低剂量IFNα的免疫调节作用机理提供进一步的解释。

2.3抗肿瘤作用中干扰素的作用
抗肿瘤作用干扰素可抑制细胞分裂，对正常细胞和肿瘤细胞均有明显的抑制作用，对迅速分裂细胞的抑制作用尤为明显。

干扰素通过抑制肿瘤病毒的增殖、肿瘤细胞的增生，改变肿瘤细胞表面性能，诱发新的抗原，从而易被免疫细胞识别并加以排斥，通过免疫调节作用，可增强机体抗肿瘤能力，如激活巨噬细胞，增强NK细胞功能等。

在孟静娟的蛋氨酸脑啡肽（MEK）联合干扰素γ抗肿瘤作用研究[5]就说到：IFN-γ是目前临床上抗肿瘤和免疫调节常用的细胞因子,单独使用抗肿瘤效果也很局限;MEK加IFN-γ能够显著抑制肿瘤细胞生长,二者之间存在着明显的协同作用, 这种作用可以MEK和
IFN-γ在体内的免疫学作用机理加以解释。

3.干扰素的不良反应
3.1 流感样症候群此为最常见的不良反应，包括发热、寒战、出汗、头痛、头晕、乏力、肌肉关节疼痛等不适症状。

发热是最常见的不良反应,一般在用药后第1天发生,特别是肌肉注射后4-5小时后体温开始升高，6-9小时达到高峰,一般持续4-12小时消退,但部分病例可长期发热,有些甚至可持续到疗程结束或终止治疗。

体温一般在37℃-38℃间波动，体温最高者可达40℃。

制售随着疗程延长而逐渐消失。

在除外感染等情况下，可采用物理降温,如:冰枕、温水擦浴、酒精擦浴等,必要时给予口服阿司匹林、对乙酰氨基酚或其他非甾体类抗炎药物,使体温降到38℃以下,降低病人心理负担,以保证治疗按
计划顺利进行。

对于头痛、头晕、乏力、肌肉关节疼痛等不适，可给予观察、按摩及对症处理，除此之外，应多与患者交流，以减少患者对应用干扰素治疗的顾虑。

此类症候群与使用的干扰素种类、剂量有关。

长效干扰素较明显,应用剂量越大,反应越强烈,发生率越高。

这是炎性细胞因子在抗病毒炎症反应过程中带来的结果。

这些炎性细胞因子有TNF-α、IL-1、IL-6，作为内源性发热因子能够激活下丘脑体温调节中枢[6]。

同时，IL-1 和TNF 能够刺激前列腺素E 合成，作用于体温调节中枢，升高体温[7]。

3.2 消化道症状主要表现为与原发病无关的口干、口腔溃疡、口腔炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、便秘等不适症状，对有此症状的患者,应根据患者的喜好口味安排饮食,少量多餐,保证良好的就餐环境,改善食欲,有利于保证病人营养供应。

必要时给予盐酸甲氧氯普胺注射液、多潘立酮片、泮托拉唑钠肠溶胶囊等对症处理。

在曹学琳的干扰素不良反应机制中就曾对此作出过解释：5-HT 能降低迷走神经去极化阈，并刺激中枢神经系统的呕吐中枢。

因而5-HT 受体拮抗剂昂丹司琼能够有效抑制干扰素引起的呕吐和严重的恶心反应[6]
3.3 过敏反应临床表现多为荨麻疹、斑丘疹、口唇疱疹,反应平均发生时间较短,个别病人在首次用药后即发生过敏反应。

注意观察皮疹的部位、程度及伴随症状,避免摩擦,避免用手搔抓,可用冷敷,根据情况应用抗过敏药物，症状轻者或一过性皮疹者不影响干扰素治疗,严重的急性过敏反应（包括荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和过敏性休克）则需停药并进行抗过敏及对症治疗,因此过敏体质者应慎用,用药后需观察一段时间。

3.4 血液系统损害研究表明干扰素有轻到中度的骨髓抑制效应,原因通常认为是干扰
素对骨髓造血的可逆性抑制作用及可逆性地阻断白细胞从骨髓释放,也有人认为这种情
况是人体内分布变化的结果。

统计分析发现20%左右的病人可能发生白细胞总数、中性粒细胞计数及血小板计数的轻到中度减少,因此,在应用干扰素期间应常规监测白细胞计数,对白细胞计数低的病人,可给予利可君、银耳饱糖胶囊、利血生、鲨肝醇等药物支持治疗，必要时可考虑应用重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子作免疫性治疗。

这类患者应尽量避免到人群聚集的地方,防止暴发性感染,积极预防感冒。

白细胞<4×109/L,给予升白细胞药物治疗,可继续完成疗程,但在白细胞<2×109/L,中性粒细胞数<0.75×109/L则应停止使用干扰素,停药后白细胞可自行逐渐恢复。

干扰素还可引起免疫介导的溶血和血小板减少、特发性血小板减少性紫癜,此类不良反应比较少见。

因此应密切观察有无出血倾向,出血部位、范围,出血量等，嘱患者避免剧烈运动,避免碰撞。

3.5 精神和神经系统异常据报道，约有30% 的患者应用干扰素后可出现重度抑郁症［8］主要表现为失眠、记忆力障碍、抑郁、定向力障碍、注意力不集中、幻听、幻视味觉改变、感觉异常、感觉迟钝、震颤、虚弱情感障碍、情绪改变，精神过敏、攻击意识、头晕、偏头痛、嗜睡、梦魇等。

亦有出现精神不振、企图自杀及癫痫发作者。

此类不良反应发生率较高,与剂量相关性较大。

各种症状中失眠的发生率最高,失眠、烦躁出现较早,焦虑、抑郁、自杀倾向及癫痫发作出现较晚,但常导致恶性后果或治疗终止;此类症候群一般在治疗剂量时较轻微,不影响治疗,可不予处理继续治疗。

如在治疗过程中出现较严重的精神、神经异常,如严重失眠、抑郁、幻听、幻视、自杀倾向、癫痫发作等应予以减量或停药,必要时请专科医师协助处理。

总之，对于应用干扰素的患者应进行密切随访观察，给予正确的出院指导，告知患者一旦发现异常应随时就诊，对于出现精神改变的患者进行心理评估，病情严重者需及时停药，以免发生严重后果[9]
3.6 肝功能损害在病毒性肝炎的治疗过程中,一般认为早期ALT、AST轻度升高为干扰素治疗效果较理想的指标之一,但部分患者在干扰素治疗过程中可发生肝功能严重损伤,引起ALT、AST重度升高,出现黄疸、出血倾向及原有症状加重等表现,更严重者引起肝衰竭。

此时应立即停止IFN治疗。

3.7 内分泌系统应用干扰素可引起内分泌功能的紊乱，最常见的有甲状腺功能紊乱、胰岛功能紊乱、垂体功能紊乱等，可出现相应的临床表现，因此应定期做内分泌相关化验检查，情况严重者减少干扰素用量或停用干扰素。

3.8 肾功能损害应用干扰素时肾功损害的发生率较低，肾衰竭的报告更是极少，主要发
生在已有肾病和/或伴有危险因素的肾中毒性症状的病人，因此严重肾功能不全是干扰素应用的禁忌症。

3.9 心血管和呼吸系统尽管目前尚未发现干扰素对心脏产生直接毒性作用，但应用干扰素时产生的相关不良反应，可能会加重已存在的心肺疾病。

3.10 其他不良反应还有一些不常见的不良反应，发生率较低，如突发性耳聋、眼睛的损害、间质性肺炎、系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎等等。

4 小结
干扰素目前用来治病具有重大的潜力。

包括抗肿瘤和提高免疫调节等方面。

相信未来在抗肿瘤方面，干扰素一定是主力军。

但同时我们也应该考虑到它所带给病人的一些不良反应。

探究不良反应的机理。

使干扰素最终能在病人最轻痛苦的情况下治愈病人。

为人类造福。

参考文献
[1] 刘树成，干扰素的分类与合理应用，北方药学，2016，13（11）：152
[2] 卢年芳，干扰素抗病毒作用的机制，国外医学·流行病学传染病学分册，2003，30（4）：226-228
[3] Ryman KD et al.viral Immunol,2002;15(1):53~76
[4] 王妍，口含低剂量干扰素α的免疫调节作用，中国生物制品学杂志，2012，25（9）：1234-1236
[5] 孟静娟等，蛋氨酸脑啡肽（MEK）联合干扰素γ抗肿瘤作用研究，微生物杂志，2014，30（8）：34-36
[6] 曹学琳，孔晓清等，干扰素不良反应机制，生物医学工程与临床，2010，14（4）：340-341
[7] Kirkwood JM，Bender C ，Agarwala S ，et al. Mechanisms and management of toxicities associated with high-dose interferon α-2b therapy[J] .J Clin Oncol,2002,20（17）：3703-3718 [8] Capuron L，Dantzer R．Cytokines and depression:the need for a new paradigm［J］Brain Behav Immun，2003，17(s):S119S124．
[9]王雪莲，夏菲，李智伟等，干扰素引起严重精神不良反应分析，实用药物与临床，2011，14（3）：251-252。