新型抗肿瘤药的药物警戒体系概述

新型抗肿瘤药的药物警戒体系概述作者：洪英子胡骏来源：《上海医药》2022年第25期通信作者：胡駿，药学博士，高级工程师，目前担任上海市药品和医疗器械不良反应监测中心负责人。

多年来致力于医药政策与行业分析及药物警戒等领域研究。

在药品、器械和化妆品的政策法规、行政执法和认证检查领域有非常资深的从业背景和实践经验。

担任中国药品监管研究会药品监管法规和政策专委会委员，《医疗器械蓝皮书》编委，《中国药房》、《中国食品药品监管》、《上海医药》等杂志的审稿专家。

近年承担了部级、局级等行业发展、政策制定、行政监管等课题近20项，参与了多部药械化领域法律法规和部门规章等的立法和修法研究。

摘要：随着审评审批制度的优化，一大批新型抗肿瘤药通过附条件批准程序等“快速通道”拿到批准文件，压缩了上市前大样本量的安全性数据暴露，上市后药物警戒体系的建立能确保药物安全性信息得以不断的补充完善，风险管理持续的动态跟进，真正做到把患者的风险获益最优化。

本文以文献综述的形式，介绍了国内外新型抗肿瘤药的药物警戒体系及工作现状，提出了针对品种特性需要关注的问题及未来展望。

关键词：抗肿瘤药药物警戒持有人医疗机构监管中图分类号：R951文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0116—05引用本文洪英子，胡骏．新型抗肿瘤药的药物警戒体系概述［J］．上海医药，2022，43（S2）：116—120．Pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugsHONG Yingzi，HU Jun（Shanghai Center for Adverse Drug and Medical Device Reaction Monitoring，Shanghai 200040，China）ABSTRACT Due to the improvement of the review and approval procedure， a large number of novel anti-tumor drugs obtained the approval documents by "fast pass"， which is a conditional approval process. Lack of a large amount of exposed clinical safety data， post-marketing pharmacovigilance is aI vital system to ensure the sustained improvement of drug safety information，and dynamic approaches to the risk management. Patients can finally benefit from this benefit-risk life-cycle management. Using a method of literature review， this article introduces the working experience of pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs in EMA， in FDA as well as in China. Besides，some issues are raised according to the drug characteristics and the future prospects are put forward.KEY WORDS anti-tumor drugs;pharmacovigilance;holder;healthcare;regulators恶性肿瘤已成为威胁人类生命安全的主要疾病之一，据统计，每年全球因恶性肿瘤死亡的人数达900万左右。

近年来，随着生物技术在医学领域的快速发展，人们在细胞分子领域对肿瘤发病机制的认识逐渐深入，涌现了一大批新型抗肿瘤药物获批上市（。

为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤治疗的合理用药水平，国家卫生健康委员会制订了《新型抗肿瘤药物的临床应用指导原则（2021年版）》，将新型抗肿瘤药物界定为分子异常特征的靶向药物和免疫检查点抑制剂（immunecheckpoint inhibitors，ICIs）。

靶向药物包括小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物两类[（2]。

ICIs主要包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂[3]。

相比传统的化疗药物，新型抗肿瘤药物致细胞毒性的不良反应大大降低，但仍然可能因其作用机制而导致罕见的毒副作用发生。

例如，靶向药物可能导致内脏大出血、心力衰竭、肺栓塞等致命的不良反应的发生，ICIs可能造成免疫系统紊乱而引起的自身免疫过激的表现，等等。

《新型抗肿瘤药物的临床应用指导原则（2021年版）》指出，“抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高，也容易产生罕见的毒副作用，因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。

”随着审评审批制度的改革，一大批新型抗肿瘤药通过附条件批准程序等“快速审批通道”拿到批准文件。

通过上市后药物警戒体系的建立，能使药物安全性信息不断的补充完善，风险管理持续的动态跟进，真正做到把患者的风险获益最优化。

1国外对于新型抗肿瘤药物的风险管理思路1.1欧盟的药物警戒体系EMA对于新型抗肿瘤药物的风险管理主要通过风险管理计划（risk management plan，RMP）。

RMP由三部分内容构成，分别是安全性说明对产品风险进行分析，上市后药物警戒计划，风险最小化措施。

药物警戒计划制定的目的是进一步发现潜在的风险，并对关联性不明的风险进行分析。

区别于药物警戒计划，风险最小化措施针对的是已识别的、或潜在的重要风险与用药的关联性较强的产品风险，并将该风险控制在最小程度的计划和手段。

安全性说明的撰写基于药物警戒计划和风险最小化措施的内容。

作为药品审批以及评价内容的一部分，企业在进行药品上市申请时都必须递交RMP。

EMA通过对RMP的审批，预先将药品上市前可能存在的风险降到最低，并且对药品上市后的风险进行管控，体现了欧盟对药品全生命周期的风险管理理念（6）。

药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk AssessementCommittee，PRAC）会对提交的RMP进行评估。

产品获得批准后的第5年须对RMP进行上市后第一次评估，并且在第8～9年进行再次评估4.7，以确保对上市后品种风险进行动态管控。

1.2美国的药物警戒体系与欧盟不同，美国食品药品监督管理局（Food andDrug Administration，FDA）更关注针对已确认风险的应对方案。

药品上市申请时，申请者必须针对重要的已确认风险提供相匹配的风险评价和减轻策略（riskevaluation and mitigation strategies，REMS）。

同时，FDA 要求申请者在产品上市前的临床研究中建立安全性数据库，尽可能的收集安全性数据，以充分暴露产品的风险。

对于少数具有特殊风险的产品，FDA会建议申请人制定对应的药物警戒计划（4）。

是否需要申请者或持有人提交REMS，往往与药品暴露风险的多少及严重程度划等号。

当然，不是所有新药申请都需要提交REMS，除却申请者主动提交REMS的情况外，经评估无法通过常规手段进行风险控制的新药才需要提交REMS。

所有根据新药申请或生物制剂许可证申请批准的药品的REMS，会在REMS获批后18个月、第3年和第7年被评估[8]。

根据评估结果，如果产品的风险已经被充分认知并且不再对患者的安全构成威胁，企业可能不再需要执行REMS。

反之，如果某些产品在上市申请前未被要求REMS的，在批准上市后暴露出预期之外的严重风险的话，可能会被要求提交REMS。

2我国新型抗肿瘤药的药物警戒体系情况2.1药品上市持有人的药物警戒体系从2011年7月1日《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号，以下简称81号令）正式施行开始，我国的药品生产和经营企业已逐步建立并运行药品不良反应报告和监测制度。

2017-2018年随着我国加入人用药品注册技术国际协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）及其管委會，并承诺在中国转化实施ICH的指导原则，一系列与药物警戒相关的法规层出不穷，对我国制药企业提出了更高的要求[9]。

2018年7月发布的《药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》中明确了“持有人是药品安全的责任主体”。

2019年新修订的《中华人民共和国药品管理法》中提出国家建立药物警戒制度，并对药品上市许可持有人（简称“持有人”）实施药物警戒提出了要求。

2021年12月1日，我国的《药物警戒质量管理规范》（Good Pharmacovigilance Practice，GVP）正式施行，要求持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。

持有人根据法规要求，从机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估、风险控制等五大块内容进行逐一梳理，升级原有的体系制度和工作机制。

新型抗肿瘤药相对于传统抗癌药，靶点明确、作用机制清晰，临床试验申办者可以通过体外研究初步判断药品的有效性，通过附条件批准程序、优先审评审批程序等“快速通道”拿到批准文件，不再需要像常规药品那样，累积上千样本的临床研究数据去验证有效性。

然而，药品安全性的问题必须通过足够大的样本量才能暴露[10]，因此，上市后风险管理体系的行之有效是新型抗肿瘤药安全性保证的关键。

GVP要求对于创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品种，持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测，在上市早期通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等药物警戒活动，强化医疗机构、药品生产企业、药品经营企业和患者对疑似药品不良反应信息的报告意识。

不难发现，上市后安全性研究、药品说明书、药物警戒计划都是持有人建立上市后药物警戒体系，并且对药品进行全生命周期风险管理的重要手段。

2.1.1药品上市后安全性研究（post-authorisation safety study，PASS）PASS是为保障临床用药安全而进行的对药品上市后安全隐患识别与评估过程，是药物警戒中重要的一环。