现代有机合成化学第2章..

Example：
H2C CHCOCH3 + CH2(COOC2H5)2 C2H5ONa C2H5OH, <25oC CH(COOC2H5)2 CH2CH2COCH3 71%
H2C CHCOOCH3 + CH3 PhCH2N(CH3)3OH O2N C CH2CH2COOCH3 (CH3)2CHNO2 二噁烷 /H2O, 70~100oC CH3 (80~86%)
反应历程：
δ - O
CH3 C CH2 O COC2H5
O
O
+
OH
-
H3C C CH2COC2H5 OH
O CH3 C O
O
δ+
O H3 C C OH
+
CH2 COC2H5
OH -
O
O
+
+
CH3 COC2H5
CH3CH2OH
O 2 CH3 C
β- 酮酸酯在发生酸式分解的同时，不可避免地要发生酮式分 解，以致羧酸的收率不如利用丙二酸酯的好。所以若以β-酮酸酯 为原料时，主要应用它的酮式分解反应。
2. 活泼亚甲基化合物的性质
①活泼亚甲基化合物由于吸电子基的诱导效应，使得α-碳上的 氢具有一定的酸性 ，可以解离而生成碳负离子，通常称为烯醇负 离子。
常见的能使α-氢活化的基团，其活化作用的大小顺序大致如下： -NO2>-COR>-SO2R>-COOR=CN>-SOR>-Ph 当一个碳上连有两个这样的基团时，这个碳上的氢就更加活 泼，也就表现出有更大的酸性。
若将醛或酮先转化成烯胺的金属盐，然后再烃基化，可以提高 碳烃基化产物的收率。
以烯胺镁盐进行烃基化，即使用简单的卤烷作烃基化剂，也 能得到较好的收率。
2.1.3 用有机铜试剂的取代反应形成碳碳单键
有机铜化合物是在研究应用有机镁化合物时发现的。一价卤化 铜能有效的催化格氏试剂和α,β-烯酮的反应，1,4-加成产物。至到 1966年，House等人通过实验证实有机酮化合物的存在。 有机铜大致可分为烃基铜RCu和二烃基铜锂R2CuLi两大类。
2.1.2 由烯胺的烃基化反应形成碳碳单键
1.烯胺的制备 酮、醛与仲胺在酸催化下缩合得到相应的烯胺(enamine)
这是一个可逆反应，并且逆反应极易进行。因此制备烯胺时， 必须有脱水剂（例如无水碳酸钾、对甲苯磺酸）存在，或者用共沸 蒸馏法将反应生成的水不断带出。
烯胺的结构与烯醇负离子相类似，也是一个两可亲核试剂。烯 胺的这种结构，可用共振结构式表示如下:
脱羧
(-CO2)
COOH 形成环状酮 （异常反应） COOH COOH COOH
O
+
H2O
+
CO2
O
+
H2O
+
CO2
例如：
CH2(CO2Et)2
(1)EtONa, EtOH (2)n-C5H11Br
n-C5H11CH(CO2Et)2
(1)EtONa, EtOH (2)CH3I
n-C5H11
COOEt C COOEt CH3
通常是碳上优先烃基化，碳原子的亲核性大于氧原子。
2. 影响活泼亚甲基化合物烃基化的因素
A. 碱的影响 叔丁醇钾特别适用于酸性适中活泼亚甲基的烃基化。对于那些 酸性较弱的活性亚甲基化合物，则需用更强的碱，如氨基钠的液氨 溶液等作催化剂。
不对称的二酮在过量的碱存在下，可生成两种不同的 双负离子，当与烷基化试剂反应时，往往以一种烃基化产 物为主，即烃基首先进入取代基较少的α-碳。
由于活泼亚甲基化合物的酸性甚至比醇的酸性还强，因此它 们与醇钠的无水醇溶液作用即可形成一定浓度的烯醇负离子。
O CH3CCH3 NaOC2H5 C2H5OH O CH2-C-CH3 O CH2=C-CH3
②由于烯醇负离子的α- 碳上和氧上都带有部分负电荷，所以 作为亲核试剂，它也是两可的，既可以用碳进攻 R-X ，也可以用氧 进攻R-X。
β-酮酸酯的烃基化产物经水解再受热脱羧，可转化成 酮。
常把β-酮酸酯的烃化物在稀酸中水解，或先在稀碱中水解， 然后酸化，最后脱羧得产物酮的过程称为酮式分解。
若将β-酮酸酯的烃化物在较浓的碱液中水解，OH－会进攻羰 基并促使羰基与α-C之间键断裂，再经酸化后得羧酸 ，所以常把 β-酮酸酯的这种分解称为酸式分解。
酸式分解并不是绝对不用，特别是在α- 位有二个取代基时， 酸式分解也能有较好的收率。
(2)丙二酸酯的烃基化
丙二酸酯的烃基化常在乙醇钠的乙醇溶液中进行；因其酸性不 太强，氧上取代的竞争反应不严重，故除可用卤代烷作烃基化剂外， 也可用磺酸酯作烃基化剂。’
丙二酸酯的烃基化产物经水解再受热脱羧，可转化成羧酸。
丙二酸酯和β-酮酸酯既可发生一烃基化，也可发生二烃基化 反应。但丙二酸酯的烃基化产物只能分解成酸而不能得到酮。
HOOCCOOH HOOCCH2COOH
COOH COOH 形成环状酸酐 （易发生） （正常反应） COOH
HCOOH + CO2 CH3COOH + CO2
O O O O O COOH O + H2O + H2 O
在通常的反应条件下，共轭加成的平衡常数大于1， 2-加成的平衡常数，所以α, β-不饱和羰基化合物与弱的或 中等强度的亲核试剂相作用，或者与活泼亚甲基化合物所 形成的碳负离子相作用，主要生成共轭加成产物，有时跟 反应条件有关。
1,2-加成是动力学控制产物，而1,4-加成是热力学控 制产物。
α,β-不饱和羰基化合物与强亲核试剂金属氢化物或有 机金属化合物相作用，主要生成羰基加成产物（1,2-加成）
斯托克（Stork）反应。
烯胺烃基化主要是用活泼的卤代物 (如碘甲烷、苄基卤、烯丙 基卤、α-卤代酸、α-卤代醚等)为烃基化剂。 以伯卤烷、仲卤烷为烃基化剂，烯胺的烃基化主要发生在亲核 的氮上；叔卤烷则更加不宜使用，因为烯胺的碱性将使叔卤烷发生 消除反应。
Exercises
Advantages
(1) 不需要加碱，避免了醛酮的自身缩合反应； (2) 一烃基化产物的收率较高； (3) 反应的区域选择性较高，主要是烃基进入取代基较 少的碳上。
①易发生重排反应，不适合制备长的直链烷基苯。
CH2CH2CH3
CH3CH2CH2Cl AlCl 3
30%
CH(CH3)2
+
70%
由于正氯丙烷与三氯化铝作用生成异丙基正离子
要得到不重排产物，应使用较弱的催化剂FeCl3，或在较低
的温度下进行反应，但此时反应较慢。
②不易控制在一元取代阶段，常常得到一元、二元、多元取代产
B. 烃基化剂的影响
常用的烃化剂是卤代物。伯卤烷、仲卤烷、烯丙基卤、 苄卤等反应结果较好。叔卤烷则主要发生消除反应。
若采用非碱性的氟化硼或过氯酸银作催化剂，则叔卤 代烷亦可顺利进行烷基化反应。 选用伯卤烷为烃基化剂，可以得到较多的碳烃基化产 物。
不同卤素的RX相比，反应活性如下：
RI>RBr>RCl
(1) 二烃基铜锂的制备和用途
反应的通式
二烷基铜化锂与伯卤代烷能顺利反应，仲卤代烷次之， 叔卤代烷几乎不能反应。
制备叔烷基与伯烷基相联的产物，必须用叔烷基的铜 化锂试剂与伯卤代烷反应。
若利用混合型铜锂试剂如(RO)RCuLi，(RS)RCuLi，不 仅可提高R一基团的利用率，而且反应完成后，杂基团已 转变成ROH，RSH，故极易分离。
二烃基铜化锂与具旋光活性的卤代烷反应优先获得构 型逆转产物。
铜离子对卤代烷进行亲核取代，生成“三烷基铜”中 间体，并使构型逆转，继而中间体分解，保持构型地生成 取代产物。
2.2
通过芳香取代反应形成碳碳单键
2.2.1 费里德一克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应
Friedel-Crafts烷基化反应的特点：
可用CO和HCl在 使CO溶于反应体 系，在苯环上引进 甲酰基。 配位络合剂CuCl中，
维尔斯迈尔-哈克反应
2.3
通过碳碳重键的加成形成碳碳单键
Biblioteka Baidu
2.3.1 α, β-不饱和羰基化合物的共轭加成 α, β-不饱和羰基化合物由于羰基的极性和共轭链电荷 分布疏密的交替性，羰基碳和β-碳带部分正电荷。当亲核 试剂与它作用既可加到羰基碳上（1, 2-加成 ），又可加到 β-碳上（1, 4加成，又称为共轭加成 )。
β-取代亚铵盐
a-取代醛酮
烯基季铵盐
原来的醛或酮
制备烯胺时，可以用脂肪仲胺 (如二甲胺)，但更常用环状仲 胺(如四氢吡咯、吗琳等)。 两个α-C上取代基数目不同的不对称酮与仲胺作用时，主要生 成取代较少的烯胺。当a-碳上连有较大基团时，空间位阻妨碍了N 与π轨道的共平面。
当酮通过形成烯胺进行二烃基化时，第二个烃基进入取代基较 少的位臵。
物的混合物。要得到纯的一元取代产物，应使用过量的苯。 Friedel-Crafts烷基化反应对芳香化合物的要求： 苯环上有强吸电子基团如硝基、磺酸基、羧基、酰基,氨基时，不 发生Friedel-Crafts反应； 卤代烃(烷基化试剂)的活性次序： RCl > RBr > RI；
CH2 CHCH2 X > 3°RX > 2°RX > 1°RX ； C6H5CH2 X
2.1.1 活泼亚甲基化合物的烃基化
1. 活泼亚甲基化合物的定义
当一个饱和碳原子上连有硝基、羰基、氰基、酯基、苯基等 吸电子基团时，这个碳原子上的氢被致活了，因此这类化合物叫做 活泼亚甲基化合物。
给电子基团：电负性比氢小的 吸电子基团：电负性比氢大的 有机化合物中一些常见原子及取代基的电负性大小次序 : -N+R3>-NO2>-COOH>-COOR>-CO>-F > -Cl > Br > -I > -OCH3 > -NHCOCH3 > -C6H5 > -CH=CH2> H >-CH3 > -C2H5 > -CH(CH3) 2 > -C(CH3) 3
(1)NaOH,H2O (2)HCl
n-C5H11
H C COOH CH3
（3）β-二酮的烃基化
β-二酮与β-酮酸酯、丙二酸酯类似，也能发生烃基化而生成相 应的烃基化产物。
21
(4)其它活泼亚甲基化合物的烃基化
含有其它致活基团（如CN、Ph、SO、SO2等）的活泼亚甲基化 合物的烃基化反应与1，3-二羰基化合物的相似。
C.溶剂的影响
在非质子极性溶剂中，氧上烃基化比例增加； 在质子溶剂或 非极性溶剂中，碳上烃基化比例增加。 溶剂 HMPA（六甲基磷酰胺） THF（四氢呋喃） t-BuOH（叔丁醇） 碳烃基化产物 15％ 94％ 94％ 氧烃基化产物 83％ 0％ 0％
D.金属离子的影响
与烯醇负离子配对的金属离子的种类，对烃基化位臵也有影响。 以 Li ＋ 、 Na＋ 、 K＋ 相比， Li ＋ 与烯醇负离子结合最牢， K ＋ 最不牢， Na＋居中。这就是说烯醇锂盐最有利于碳上烃基化。
对于位阻较大时，乙基进攻β碳原子。
2.3.2 迈克尔(Michael)加成反应
Michael反应是美国化学家Arthur Michael于1887年 发现的。是迄今为止最为广泛应用的碳-碳键形成方法之 一。 α, β-不饱和羰基化合物与碳负离子给予体(碱作用下 的活泼亚甲基化合物、烯胺等)发生加成反应，反应的结 果是碳负离子加到β碳上，而α碳原子上则加上一个H。 反 应 通 式
3. 1,3-二羰基化合物的烃基化 最常用的1,3-二羰基化合物有：
A. β-酮酸酯：如β-丁酮酸乙酯，即乙酰乙酸乙酯 B. 丙二酸酯：如丙二酸二乙酯（C2H5OOCCH2COOC2H5） C. β-二酮：即RCOCH2COR。
（1）β-酮酸酯的烃基化 通常都是在乙醇中用C2H5ONa或C2H5OK将它们转化成 烯醇盐，然后与卤代烷发生烃基化反应，即在α-C上引入 烃基。
第二章 碳碳单键的形成
2.1 通过亲核取代反应形成碳碳单键
亲核取代 反应是形成碳-碳单键最常用的方法之一
R X +
－ · ·Nu
R Nu +
烃基化试剂
－ · X ·
一 般
底物： R-X、R-OTs、 R-O-SO3H 亲核试剂：
能提供碳负离子的化合物： 如：-CN、RC≡C-等
以下从几类化合物的烃基化角度，讨论一些应用较多 的形成碳一碳单键的亲核取代反应。
乙烯式卤代烃和卤代苯不能用作烷基化试剂。
2.2.2 在芳环上形成碳碳单键的其他反应
（1）氯甲基化 苯及其衍生物在无水ZnCl2催化下与甲醛 (或多聚甲醛)和浓盐 酸 (或干HCl)作用，芳环上的氢可被CH2Cl取代，又叫布兰克反应。
（2）甲酰化
咖特曼一科赫反应 在费-克反应催化剂或强酸存下由苯、烷基苯、联苯、烷基联 苯等芳烃，与一氧化碳和氯化氢作用所发生的环上氢被甲酰基取代 而生成芳醛的反应。