干扰素γ及其受体与信号通路研究进展
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信． 电， 技 术
干 扰 素调 节 因子 Ｉ Ｒ Ｆ １的大 量表 达 ，进 而 激 发 细 胞 凋
亡； 相反 ， 低 水平 的 Ｉ Ｆ ＮＧ Ｒ ２只能缓 慢 地诱 导 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １的
２ ０ １ ５ 年（ 第４ ４ 卷） 第 ７期
Ｊ ＡＫ １ 磷 酸化 而被 激活诱 导 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１ 靠 近羧 基端 的酪氨 酸磷 酸化 使 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ 与Ｉ Ｆ Ｎ ＧＲ １ 结 合并 被 Ｊ Ａ Ｋ ２磷 酸化 ， 磷酸 化 的 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １组 装 成 二 聚 体 进 入 细 胞 核 与 Ｇ Ａ Ｓ （ ｇ ａ ｍ ｍａ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅ ）序 列 Ｔ ｒ Ｎ Ｃ Ｎ Ｎ Ｎ Ａ Ａ结 合 启 动下 游 目标基 因的转 录 ，从 而 激 活细 胞 的免 疫应 答 【 ７ ＿ 。
研究表明配体与受体复合物相互作用 的种属特异性 主
要 取决 于受 体 的胞 外 区 。 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１和 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２缺少 内在 的酪 氨 酸激 酶 活 性 ，
Ｊ Ａ Ｋ ｓ 是一类非受体酪氨酸激酶家族 ，包括 Ｊ Ａ Ｋ １ 、
Ｊ ＡＫ ２ 、 Ｊ Ａ Ｋ ３和 Ｔ Ｙ Ｋ ２四个 成员 ，分子 量 在 １ ３ ０ Ｋ Ｄ ａ 左
Ｍ ｙ Ｄ ８ ８所联系的 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ途径等［ １ ６ １ 。
３ Ｊ Ａ Ｋ — Ｓ Ｔ Ａ Ｔ信 号 通 路 的主 要 组成 因 子
３ ． １ Ｊ ＡＫ ｓ （ Ｊ ａ ｎ ｕ ｓ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ）
作用具有种属特异性 ，许多人一 鼠Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ嵌合受体 的
受 体结合 ㈣，而 ４ ４ １ — ４ ４ ４处的氨基酸残基则决定 了
Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１ 与 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １的结 合 特 异 性 ㈣； Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１ 第 ２ ７ ０ —
结合结构域 ； 一个位于羧基端的转录激活结构域旧。
４ Ｊ Ａ Ｋ — Ｓ Ｔ Ａ Ｔ信 号 通 路 的调 控
括 七 个成员 ： Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｉ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ２ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ４ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ５ Ａ、
称为 ｂ ｏ ｘ ｌ 基序和 ｂ ｏ ｘ ２ 基序 ，在信号转导过程 中 Ｉ Ｆ Ｎ —
Ｇ Ｒ ２不 发 生 酪 氨酸 磷 酸化 【 ３ １ ； Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ 结合基序 Ｙ ＤＫ Ｐ Ｈ 位于 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ １的 ４ ４ ０ — ４ ４ ４位 氨 基 酸 残 基处 ， Ｙ ４ ４ ０处 的
Ｊ Ａ Ｋ ２参与 Ｉ Ｆ Ｎ ￣ ／ 信 号通 路 ，而 Ｊ Ａ Ｋ１和 Ｔ Ｙ Ｋ ２则 参 与 Ｉ 型Ｉ Ｆ Ｎ的信 号 通路［ ８ １ 。
３ ． ２ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ｓ （ Ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｒ ａ ｎ —
磷酸化翻 ； 而Ｊ Ａ Ｋ ２的结合基序则位于 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２ 胞 内区
的２ ６ ３ Ｐ Ｐ Ｓ Ｉ Ｐ ２ ６ ７和 ２ ７ ０ Ｉ Ｅ Ｅ Ｙ Ｌ ２ ７ ４氨基 酸 残基 处 ， 也
ｓ ｃ ｒ ｉ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ）
Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ｓ 是 一 类 信 号 转 导 和转 录激 活 因 子 家 族 包
的细 胞 中 ， Ｊ Ａ Ｋ １结合 基 序 Ｌ Ｐ Ｋ Ｓ位 于 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１的 ２ ６ ６ — ２ ６ ９位 氨基 酸残 基处 ，也 称 为 ｂ ｏ ｘ １ 基 序 ，组 成 型地 与 Ｊ ＡＫ １ 激 酶 结合 ，在 信 号转 导过 程 中能 够被 Ｊ Ａ Ｋ１ 激 酶
假激酶结构域 ， 假激酶结构域没有催化潘 眭。Ｊ Ａ Ｋ １ 和
Ｊ Ａ Ｋ — Ｓ Ｔ Ａ Ｔ信号通路在调控免疫反应 中具有重要
作用 ， 该信 号 通路 的失 调 与 多种 免 疫 系源自文库 紊乱 有 关 ， 其 信号 的 强弱 、动 力 学关 系 及特 异 性在 多 个水 平 受 到 不
除Ｊ Ａ Ｋ— Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １途 径 外 ， Ｉ Ｆ Ｎ ３ ， 还 能 激 活 ＭＡ Ｐ激 酶 途 径 ， Ｐ Ｉ ３ 一 Ｋ途 径 ， Ｒ ａ ｆ — ＭＥ Ｋ— ＭＡ Ｐ Ｋ 途 径 以及 经 由
活化 ， Ｉ Ｒ Ｆ １的表 达量 也低 ， 进 而诱 导 细胞 的增殖 ㈣。 因 此， 细 胞 表面 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２表达 量 的 多少 决 定 了 Ｉ Ｆ Ｎ ￣ ／ 是诱 导 细胞 凋亡 还是诱 导 细胞增 殖ｎ ０ １ ， 这种 机制 可 能有 助 于 Ｔ ｈ ｌ 细胞和 Ｔ ｈ ２细胞之 间表 型的相 互转 换 ， 有利于 Ｔ ｈ ｌ 细 胞和 Ｔ ｈ ２细胞 之 间细胞 数量 的平 衡 。
Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ５ Ｂ和 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ６ ， 均 含有一个 Ｓ Ｈ２ 结 构域 （ Ｓ Ｒ Ｃ ｈ ｏ ｍ ｏ ｌ — ｏ ｇ ｙ ２ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ） ，参 与 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ｓ 的活化和二 聚化 ；一个 Ｄ Ｎ Ａ
酪氨酸在信号转导过程中发生磷酸化 ，使 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ 能与
右， Ｊ Ａ Ｋ １ 、 Ｊ Ａ Ｋ ２ 、 Ｔ Ｙ Ｋ ２ 广 泛表达 ， Ｊ Ａ Ｋ ３仅在 免疫细胞
中表达 ｉ ｔ ７ ］ ， Ｊ Ａ Ｋ ｓ 都包 含 一个 保守 的激 酶 结构 域 和 一个
Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ信号的传递依赖于 Ｊ Ａ Ｋ １ 和Ｊ Ａ Ｋ ２ 激酶［ ２ １ 。在人
Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ １ 的胞内区域含有与激酶 Ｊ Ａ Ｋ １ 和信号转导
与转 录调节 因子 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ 结合 的结 构域 ，而 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２的 胞 内区域 则含有 与激 酶 Ｊ Ａ Ｋ ２结 合 的 区域 ， 用 以参 与 信 号转 导【 “ 】 。Ｉ Ｆ Ｎ ￣ ／ ： Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１和 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１ ： Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２的 相 互
干 扰 素调 节 因子 Ｉ Ｒ Ｆ １的大 量表 达 ，进 而 激 发 细 胞 凋
亡； 相反 ， 低 水平 的 Ｉ Ｆ ＮＧ Ｒ ２只能缓 慢 地诱 导 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １的
２ ０ １ ５ 年（ 第４ ４ 卷） 第 ７期
Ｊ ＡＫ １ 磷 酸化 而被 激活诱 导 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１ 靠 近羧 基端 的酪氨 酸磷 酸化 使 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ 与Ｉ Ｆ Ｎ ＧＲ １ 结 合并 被 Ｊ Ａ Ｋ ２磷 酸化 ， 磷酸 化 的 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １组 装 成 二 聚 体 进 入 细 胞 核 与 Ｇ Ａ Ｓ （ ｇ ａ ｍ ｍａ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅ ）序 列 Ｔ ｒ Ｎ Ｃ Ｎ Ｎ Ｎ Ａ Ａ结 合 启 动下 游 目标基 因的转 录 ，从 而 激 活细 胞 的免 疫应 答 【 ７ ＿ 。
研究表明配体与受体复合物相互作用 的种属特异性 主
要 取决 于受 体 的胞 外 区 。 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１和 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２缺少 内在 的酪 氨 酸激 酶 活 性 ，
Ｊ Ａ Ｋ ｓ 是一类非受体酪氨酸激酶家族 ，包括 Ｊ Ａ Ｋ １ 、
Ｊ ＡＫ ２ 、 Ｊ Ａ Ｋ ３和 Ｔ Ｙ Ｋ ２四个 成员 ，分子 量 在 １ ３ ０ Ｋ Ｄ ａ 左
Ｍ ｙ Ｄ ８ ８所联系的 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ途径等［ １ ６ １ 。
３ Ｊ Ａ Ｋ — Ｓ Ｔ Ａ Ｔ信 号 通 路 的主 要 组成 因 子
３ ． １ Ｊ ＡＫ ｓ （ Ｊ ａ ｎ ｕ ｓ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ）
作用具有种属特异性 ，许多人一 鼠Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ嵌合受体 的
受 体结合 ㈣，而 ４ ４ １ — ４ ４ ４处的氨基酸残基则决定 了
Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１ 与 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １的结 合 特 异 性 ㈣； Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１ 第 ２ ７ ０ —
结合结构域 ； 一个位于羧基端的转录激活结构域旧。
４ Ｊ Ａ Ｋ — Ｓ Ｔ Ａ Ｔ信 号 通 路 的调 控
括 七 个成员 ： Ｓ Ｔ Ａ Ｔ Ｉ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ２ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ４ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ５ Ａ、
称为 ｂ ｏ ｘ ｌ 基序和 ｂ ｏ ｘ ２ 基序 ，在信号转导过程 中 Ｉ Ｆ Ｎ —
Ｇ Ｒ ２不 发 生 酪 氨酸 磷 酸化 【 ３ １ ； Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ 结合基序 Ｙ ＤＫ Ｐ Ｈ 位于 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ １的 ４ ４ ０ — ４ ４ ４位 氨 基 酸 残 基处 ， Ｙ ４ ４ ０处 的
Ｊ Ａ Ｋ ２参与 Ｉ Ｆ Ｎ ￣ ／ 信 号通 路 ，而 Ｊ Ａ Ｋ１和 Ｔ Ｙ Ｋ ２则 参 与 Ｉ 型Ｉ Ｆ Ｎ的信 号 通路［ ８ １ 。
３ ． ２ Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ｓ （ Ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｒ ａ ｎ —
磷酸化翻 ； 而Ｊ Ａ Ｋ ２的结合基序则位于 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２ 胞 内区
的２ ６ ３ Ｐ Ｐ Ｓ Ｉ Ｐ ２ ６ ７和 ２ ７ ０ Ｉ Ｅ Ｅ Ｙ Ｌ ２ ７ ４氨基 酸 残基 处 ， 也
ｓ ｃ ｒ ｉ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ）
Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ｓ 是 一 类 信 号 转 导 和转 录激 活 因 子 家 族 包
的细 胞 中 ， Ｊ Ａ Ｋ １结合 基 序 Ｌ Ｐ Ｋ Ｓ位 于 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１的 ２ ６ ６ — ２ ６ ９位 氨基 酸残 基处 ，也 称 为 ｂ ｏ ｘ １ 基 序 ，组 成 型地 与 Ｊ ＡＫ １ 激 酶 结合 ，在 信 号转 导过 程 中能 够被 Ｊ Ａ Ｋ１ 激 酶
假激酶结构域 ， 假激酶结构域没有催化潘 眭。Ｊ Ａ Ｋ １ 和
Ｊ Ａ Ｋ — Ｓ Ｔ Ａ Ｔ信号通路在调控免疫反应 中具有重要
作用 ， 该信 号 通路 的失 调 与 多种 免 疫 系源自文库 紊乱 有 关 ， 其 信号 的 强弱 、动 力 学关 系 及特 异 性在 多 个水 平 受 到 不
除Ｊ Ａ Ｋ— Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １途 径 外 ， Ｉ Ｆ Ｎ ３ ， 还 能 激 活 ＭＡ Ｐ激 酶 途 径 ， Ｐ Ｉ ３ 一 Ｋ途 径 ， Ｒ ａ ｆ — ＭＥ Ｋ— ＭＡ Ｐ Ｋ 途 径 以及 经 由
活化 ， Ｉ Ｒ Ｆ １的表 达量 也低 ， 进 而诱 导 细胞 的增殖 ㈣。 因 此， 细 胞 表面 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２表达 量 的 多少 决 定 了 Ｉ Ｆ Ｎ ￣ ／ 是诱 导 细胞 凋亡 还是诱 导 细胞增 殖ｎ ０ １ ， 这种 机制 可 能有 助 于 Ｔ ｈ ｌ 细胞和 Ｔ ｈ ２细胞之 间表 型的相 互转 换 ， 有利于 Ｔ ｈ ｌ 细 胞和 Ｔ ｈ ２细胞 之 间细胞 数量 的平 衡 。
Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ５ Ｂ和 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ６ ， 均 含有一个 Ｓ Ｈ２ 结 构域 （ Ｓ Ｒ Ｃ ｈ ｏ ｍ ｏ ｌ — ｏ ｇ ｙ ２ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ） ，参 与 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ｓ 的活化和二 聚化 ；一个 Ｄ Ｎ Ａ
酪氨酸在信号转导过程中发生磷酸化 ，使 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ 能与
右， Ｊ Ａ Ｋ １ 、 Ｊ Ａ Ｋ ２ 、 Ｔ Ｙ Ｋ ２ 广 泛表达 ， Ｊ Ａ Ｋ ３仅在 免疫细胞
中表达 ｉ ｔ ７ ］ ， Ｊ Ａ Ｋ ｓ 都包 含 一个 保守 的激 酶 结构 域 和 一个
Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ信号的传递依赖于 Ｊ Ａ Ｋ １ 和Ｊ Ａ Ｋ ２ 激酶［ ２ １ 。在人
Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ １ 的胞内区域含有与激酶 Ｊ Ａ Ｋ １ 和信号转导
与转 录调节 因子 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ 结合 的结 构域 ，而 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２的 胞 内区域 则含有 与激 酶 Ｊ Ａ Ｋ ２结 合 的 区域 ， 用 以参 与 信 号转 导【 “ 】 。Ｉ Ｆ Ｎ ￣ ／ ： Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１和 Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ１ ： Ｉ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ ２的 相 互