干扰素γ及其受体与信号通路研究进展
干扰素

干扰素抗病毒研究进展摘要: 干扰素(IFN)是一种广谱感病毒剂,并不直接杀伤或抑制病毒,而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白,从而抑制乙肝病毒的复制;同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力,从而起到免疫调节作用,并增强抗病毒能力干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白),是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。
它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长,以及分化、调节免疫功能等多种生物活性IFN具有毒副作用小,高剂量仅有一般生物制剂的常见反应,抗原性弱,可反复应用等优点。
随着IFN基因工程产品在临床上的推广应用,将大大提高病毒性疾病的治疗效果,具有广阔的应用。
关键词:干扰素;抗病毒活性;抗肿瘤免疫;生物学特性;1 干扰素的分类和生物学活性IFN蛋白家族基于它们的基因序列、染色体定位和受体特异性[2]分为3型,即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素,Ⅰ型包括IFN-α、β、ω、ε、κ [3]、δ、τ、δ[4]等,但IFN-δ、τ、δ只在猪、牛、反刍动物和鼠体内检测到,在哺乳动物中IFN-α/β是多基因家族,IFN-α包括25个以上的亚型[5]。
Ⅱ型干扰素由单基因家族IFN-γ构成,又称为免疫干扰素。
Ⅲ型干扰素是一种新发现的细胞因子,与Ⅰ型干扰素关系密切,称为IFN-λ[6-7],研究认为Ⅲ型干扰素有特殊的生理学功能[8]。
干扰素本身并非直接抗病毒物质,其抗病毒作用体现在多方面。
IFN对于病毒复制的任何阶段都具有靶向作用,包括穿入、转录、RNA稳定性、翻译起始、成熟、装配和释放过程。
2 干扰素的研究意义近年来,国际反病毒和抗癌研究领域,在自然免疫调节和抗病毒物质,作为一种天然抗病毒蛋白质干扰素人类开发更多的关注。
干扰素将成为一个21世纪的反病毒,防癌,其中最广泛使用的药物之一。
α-干扰素治疗慢性乙型肝炎是目前抗病毒药物的第一选择是,对肝炎的药物治疗总有效率约为20%-30%。
IFN-γ研究进展与临床应用

IFN-γ研究进展与临床应用作者:李靖,董文学,杨美盼,等来源:《卫生职业教育》 2019年第23期李靖1,董文学2,杨美盼1,马利锋1,康龙丽1(1.西藏民族大学医学部高原相关疾病分子遗传机制与干预研究重点实验室,陕西咸阳712082;2.西藏民族大学医学部基础医学院,陕西咸阳 712082)摘要:干扰素是细胞被病毒感染时产生的一类细胞因子,调控感染后固有免疫和获得性免疫反应。
干扰素γ作为干扰素家族的一员,已被广泛应用于自身免疫疾病的治疗中。
本文概述IFN-γ的定义、结构、理化特性、来源、生物学活性、临床应用等,讨论IFN-γ的应用前景。
关键词:干扰素;IFN-γ;分子结构;作用机制;临床应用中图分类号:R593.2文献标识码:A文章编号:1671-1246(2019)23-0157-03干扰素(Interferon)由英国病毒学家Alick Isaacs和瑞士研究者Jean Lindenmann在研究病毒的干扰现象时发现,他们在鸡胚绒毛膜尿囊膜的培养液中加入流感病毒,发现产生了一类抗病毒物质,并命名为干扰素[1]。
干扰素是细胞被病毒感染时产生的一类细胞因子,调控感染后固有免疫和获得性免疫反应[2]。
国际干扰素命名委员会按干扰素的抗原特异性将其分为3型:IFN-α、IFN-β和IFN-γ,各型又因氨基酸序列的不同分为若干个亚型,IFN-γ可能有4个亚型[3]。
IFN-α和IFN-β属于Ⅰ型干扰素,为病毒或人工合成的聚核苷酸诱导白细胞产生,IFN-γ为特异性抗原(细菌、LPS)、PHA和卡介苗(BCG)等刺激T细胞产生。
因此,干扰素γ(IFN-γ)作为干扰素家族的一员,也是一类多功能、活性高的细胞因子。
1 IFN-γ概述1.1 IFN-γ的分子结构ISG(干扰素基因)为编码IFN-γ的基因,位于人类12号染色体(12q24.1),长6 kb,基因中包含3个内含子和4个外显子。
IFN-γ由146个氨基酸组成,其活性形式为二聚体结构,由两个完全相同的多肽链组合而成,多个内部螺旋(螺旋E、螺旋F)将两部分紧密地连在一起,保持其生物学活性,并确保Ⅱ型干扰素与Ⅰ型干扰素有最低程度的同源性。
干扰素研究进展

蛋 白质 为干 扰 素 (ne eo , ) 。现定 义为 : 扰素 诱 导 itr rnI ] f NF 干 剂 作用 于 活细胞 后 , 由细胞 产 生 的一 种蛋 白质 , 当它 再作 用 于其 他 细胞 时 .使 其 他 细胞 立 即获 得抗 病 毒 和抗 肿瘤 等 多
方 面 的 免 疫 力 l。近 半 个 世 纪 以 来 , 扰 素 的 研 究 一 直 是 病 3 ] 干
毒 学 、 胞 学 、 子 生 物学 、 细 分 临床 医 学 、 免疫 学 、 瘤 学 等 相 肿 关领 域 的热 点 .特别 是 近几 年来 ,随着 干 扰素 在 一些 疾 病 ( 肝 、 肝 ) 肿 瘤 的 治疗 方 面取 得 了较 好 的效 果 [6, 乙 丙 及 4]人 -
K e rd :ntreo dee to r s a h p gese y wo s i e r n; tc in;e e r r r s s f e o
干 扰素 是一 组 具有 多 种功 能 的免 疫 活性 蛋 白质 ,主要 是 糖 蛋 白 , 抗 病毒 、 有 抗肿 瘤 和 免疫 调 节等 作 用 …。早在 2 0
Ab t a tI tr r n wi n i v r s n n i t mo n t e n t n . o o ie s s a eb t t ame t u c me . t a e o s r c : e f o t a t iu da t u r do h r u c i s f r me d s a e v etr r t n to s i h sb c me n e h - a — a f o . s h e e o aI s ac os o . h e e r h p o r s f n ef r n w 8r v e d i h s a e . e r h h t t T eI s a c r g e s I t r o a e iwe t i p p r e l p _ c e n
γ干扰素的抗病机制及临床应用

γ干扰素的抗病机制及临床应用γ干扰素(gamma interferon,以下简称γ干扰素)是一种重要的免疫调节因子,对机体的抗病能力具有关键作用。
本文将探讨γ干扰素的抗病机制及其在临床中的应用。
一、γ干扰素的抗病机制1. 免疫调节作用γ干扰素可促进免疫系统的活化,增强巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞的杀伤活性。
它能增强巨噬细胞吞噬效果,提高抗体依赖性细胞毒性(ADCC)反应,抑制病毒复制,并增强细胞介导的免疫反应。
2. 抑制炎症反应γ干扰素能抑制多种炎症因子的产生,包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等。
它通过抑制炎症反应的发生和进一步发展,减轻组织损伤和疾病的严重程度。
3. 促进细胞凋亡γ干扰素可以通过多个途径促使肿瘤细胞发生凋亡。
它能够激活凋亡相关的信号通路,抑制肿瘤细胞的增殖和生存,从而达到抑制肿瘤发展的效果。
4. 抗病毒作用γ干扰素在抵抗病毒感染方面具有重要作用。
它能够抑制病毒的复制和传播,增强抗病毒免疫反应,提高机体的抗病毒能力。
临床应用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎等病毒感染性疾病时,显示出明显的疗效。
二、γ干扰素的临床应用1. 肿瘤治疗γ干扰素能够通过多种机制抑制肿瘤的生长和转移。
它可激活免疫细胞,增强免疫杀伤效应,对多种实体肿瘤显示出一定的抑制作用。
此外,γ干扰素还能通过抑制血管生成和改变肿瘤细胞的凋亡信号通路来影响肿瘤的生长和进展。
2. 感染性疾病治疗γ干扰素在感染性疾病的治疗中具有广泛的应用前景。
它可以增强机体的抗病毒能力,抑制病毒的复制和传播,加速疾病的康复。
临床上常用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎等病毒感染性疾病,也可用于治疗结核病、艾滋病等疾病的辅助治疗。
3. 免疫性疾病治疗γ干扰素可以调节机体的免疫反应,对于某些免疫性疾病具有治疗效果。
例如,对于类风湿关节炎、克罗恩病等自体免疫性疾病,γ干扰素可通过调节免疫系统功能,减轻病情,改善患者的生活质量。
干扰素的研究进展

干扰素的研究进展摘要:干扰素是细胞和机体受到病毒感染, 或者受核酸、细菌内毒素和促细胞分裂素等作用后, 由受体细胞分泌的一种广谱抗病毒糖蛋白。
它具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等活性的细胞,能通过多种机制影响肿瘤细胞功能,促进免疫细胞的活性。
近半个世纪以来, IFN 一直是病毒学、细胞学、分子生物学、临床医学、免疫学和肿瘤学等相关领域的研究热点。
干扰素基因序列研究结果表明, 该序列早在5亿-10亿年前就存在于生命细胞的基因序列中, 是生物体内一种古老的保护因子。
关键词:干扰素;基本性质;作用机制干扰素是在用灭活的病毒处理鸡胚以后发现的, 即灭活的病毒可以诱导干扰素的产生。
能够诱生干扰素的物质很多, 一般称他们为干扰素诱生剂,主要包括:(1)活病毒、灭活的病毒及其产物, 如双链RNA;(2)其他病原微生物及其产物, 如细菌和细菌脂多糖;(3)有丝分裂原等;(4)特异性免疫诱导剂。
第一类物质诱生干扰素最有效,后两种主要诱生II型干扰素,即IFN-γ。
IFN-α和IFN-ω主要由白细胞产生,IFN-B主要由成纤维细胞产生,尽管在适宜的诱导情况下,大部分的人类细胞都能够产生这几种干扰素。
而IFN-γ主要由活化的T 细胞产生。
α、β、ω和γ等几种干扰素主要由诱生剂诱导产生。
IFN-κ在静息状态下表皮角化细胞和先天性免疫系统的细胞(如单核细胞和树突状细胞)中有表达, IFN-γ、IFN-β、病毒与双链RNA 诱导会使IFN-κ表达显著增强[1]。
IFN-κ表达的这些特点是和角化细胞的防御功能相适应的。
IFN-τ不能被病毒等诱生剂诱生, 仅仅在怀孕早期的一个特定时间由滋养层细胞表达, 它们的主要功能是为怀孕的完成做准备[2,3]。
Lin it in主要在骨髓、肾脏表达, 也不需要诱导, 主要活性是抑制淋巴系细胞的生成, 对骨髓系细胞和红细胞前体则没有抑制作用[4]。
IFN-K在正常的血液、脑、胰腺等不同的组织中都有低水平的表达, 也可以被病毒或者干扰素等诱导表达[5,6],。
干扰素研究进展

干扰素研究进展刘占通;舒畅;刘金娥;崔保安【摘要】干扰素具有广谱抗病毒、抗肿瘤的活性以及强大的免疫调节作用,现已成为病毒学、细胞学、分子生物学、临床医学、免疫学、肿瘤学等相关领域的研究热点.本文就干扰素基因结构、作用机理及其基因工程等方面研究进展作一综述.【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2006(040)010【总页数】4页(P35-38)【关键词】干扰素;作用机理;基因工程【作者】刘占通;舒畅;刘金娥;崔保安【作者单位】河南农业大学河南省动物性食品安全重点实验室,河南郑州,450002;河南省兽药监察所,河南郑州,450008;河南农业大学河南省动物性食品安全重点实验室,河南郑州,450002;河南农业大学河南省动物性食品安全重点实验室,河南郑州,450002;河南农业大学河南省动物性食品安全重点实验室,河南郑州,450002【正文语种】中文【中图分类】R978.7干扰素(Interferon,IFN)是由英国科学家 I-saacs于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时首先发现的[1]。
它是人和动物细胞受到病毒感染,或者受核酸、细菌内毒素、促细胞分裂素等作用后,由受体细胞分泌的一种具有高度生物学活性的糖蛋白。
干扰素被发现时,人们以为其抗病毒活性为其唯一特性,随着研究的不断深入,人们逐渐发现IFN除了具有抗病毒活性外,还具有免疫调节、抗肿瘤等生物学功能。
近几年来,随着干扰素在一些病毒性疾病、肿瘤性疾病的治疗方面取得良好疗效,科研工作者越来越重视干扰素的基因结构、作用机理、基因工程等方面的研究。
干扰素在生物体中普遍存在,而且同一生物体中存在着多种类型的干扰素。
目前,一般将干扰素分为I型和II型两类,I型干扰素主要包括IFN-α和IFN-β,II型只包括IFN-γ。
IFN-α主要由白细胞产生,IFN-β主要由成纤维细胞产生,它们具有相似的生物学活性,结合相同的细胞受体。
IFN-γ主要由T细胞和NK细胞产生,其理化性质及生物学活性与I型干扰素明显不同,如I型干扰素能够耐受pH 2.0的酸处理,而II型干扰素在pH 2.0的酸性条件下很快失活[2]。
巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展

巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展一、本文概述巨噬细胞,作为免疫系统的关键组成部分,通过其M1和M2两种极化状态,在调节免疫反应和维持组织稳态中发挥着至关重要的作用。
近年来,对巨噬细胞M1M2极化信号通路的研究日益深入,这不仅有助于我们理解巨噬细胞在疾病发生发展中的作用,也为开发新型免疫治疗策略提供了理论依据。
本文旨在综述巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展,重点关注相关的信号分子、调控机制和信号通路间的交互作用,以期为后续研究提供全面的参考和启示。
二、M1极化的信号通路巨噬细胞M1极化,也称为经典活化,主要受到微生物产物如脂多糖(LPS)和干扰素γ(IFN-γ)的诱导。
这一过程涉及一系列复杂的信号转导级联反应,最终导致M1表型的形成。
在M1极化过程中,核因子κB(NF-κB)和信号转导与转录激活因子1(STAT1)是两个关键的转录因子。
LPS通过与Toll样受体4(TLR4)结合,激活NF-κB信号通路。
这一通路的激活导致NF-κB从细胞质转移到细胞核,进而启动一系列与M1极化相关的基因表达,包括炎症细胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)和趋化因子。
同时,干扰素γ(IFN-γ)通过与IFN-γ受体结合,激活STAT1信号通路。
激活的STAT1进入细胞核,与干扰素刺激基因(ISGs)的启动子结合,促进这些基因的表达,进一步推动M1极化过程。
除了NF-κB和STAT1信号通路外,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路也在M1极化过程中发挥重要作用。
MAPK家族包括细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38 MAPK等成员。
这些激酶在LPS和IFN-γ的刺激下被激活,进一步调控下游基因的表达,从而参与M1极化的调控。
M1极化的信号通路涉及多个关键转录因子和信号转导通路的交互作用。
这些通路共同调控M1极化过程中的基因表达,使巨噬细胞能够迅速应对感染等外来刺激,发挥免疫防御功能。
干扰素的研究进展

畜牧与饲料科学Http://www.xmysl.cn●干扰素的研究进展银晓,关平原(内蒙古农业大学动物科学与医学学院,内蒙古呼和浩特010018)干扰素是人和动物细胞受到适宜的刺激产生的一种微量的、具有高度生物学活性的糖蛋白。
自被发现以来,由于其广谱抗病毒活性、抗肿瘤作用以及强大的免疫调节活性而成为免疫学、病毒学、细胞学、分子生物学、临床医学、肿瘤学等相关领域的研究热点。
随着对其研究的不断深入,在其基因结构、作用机理、体外重组表达以及临床应用等方面取得了巨大突破。
1干扰素的分类及一般特性在20世纪60年代,人们根据IFN的来源以及其对酸耐受程度将干扰素分为Ⅰ型和Ⅱ型2类。
迄今为止,Ⅰ型干扰素已发现IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ6种类型,而Ⅱ型却只发现IFN-γ1种。
人们还发现IFN-α存在着多种结构序列不同的亚型,分别命名为α1、α2、α3等,目前已鉴定IFN-α的亚型至少有23种。
最近新发现的IFN-λ被认为是一族新的干扰素,国际最新分类标准里将它命名为Ⅲ型干扰素,它分为3种亚型,分别为IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3。
干扰素的分子量为20~100kD,不能通过普通透析膜,但可通过滤器,比病毒颗粒小。
干扰素一般在56℃、30min不被灭活,-20℃可长期保存。
Ⅰ型干扰素耐酸,在pH值为2.0~10.0中很稳定。
Ⅱ型干扰素有严格的种属特异性,不耐酸,不耐热,在pH值为2.0时极易破坏,在56℃、30min即被破坏。
干扰素一般由150~160个氨基酸组成,含17种氨基酸。
干扰素的一般特性是:①干扰素属于分泌性蛋白;②干扰素是诱生蛋白;③干扰素具有广谱性。
2干扰素的分子结构IFN-α各亚型均含有165~166个氨基酸残基,结构相似,无糖基,分子量约为19kD左右,不同种属之间的同源性为70%左右。
IFN-α分子含有4个半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之间形成2个分子内二硫键。
_干扰素信号通路及功能相关基因_季旻珺

有 GTP 结合序列 。研究发现 , IGTP、IRG247 和 LRG2 47 等抗病原体感染的作用时效不同 ,且针对不同的 疾病谱 。LRG247 和 IGTP[7] 均能有效限制弓形虫的 早期感染 ,而 IRG247 在弓形虫感染的晚期才发挥部 分抗性 。IGTP 是重要的抗原虫感染因子 ,但不能有 效清除李斯特菌 。LRG247 基因缺陷小鼠完全失去 了对李斯特菌感染的抗力 ,而 IRG247 基因缺陷小鼠 则没有表现出任何的功能缺失[8] 。季 等[9]在研
IFN2γ功能的有效发挥有赖于细胞膜上受体的 完整性 。研究表明 IFN2γ受体 ( IFN2γR) 由α和β两 种亚基组成 。IFN2γR 的α、β亚基分别定位于人第 6 和 21 对染色体上 ,以及小鼠第 10 和 16 对染色体 上 。α亚基即配体结合亚基 ,是二价的高亲和力受 体 ,与同型二聚体的 IFN2γ 结合形成稳定的 1∶2 中 间复合体 ,其胞外区与 IFN2γ的 N 末端结合 ,而胞液 区与 C 末端结合 。随后 ,这一中间复合体作为结合 模板 ,结合 2 分子β亚基 ,生成有活性的 1∶2∶2 信号 复合体 ,从而介导信号向细胞内传递 。 2. IFN2γ的 JAK2STAT 信号转导通路
激酶 异 二 聚 化 相 互 激 活 使 IFN2γRα 亚 基 的 Tyr440磷酸化 , 它可选择性地与 STAT1α( P91) 结合 。 STAT1 的第 569~700 位氨基酸序列类似于 Src 同源 结构 (SH2) ,其中 Arg602突变将会丧失其与 IFN2γ 受 体的结合 。STAT1 与磷酸化的 IFN2γR 结合后 ,导致 STAT1 中 Try701和 Ser727磷酸化 ,形成同源二聚体 (又 称 IFNγ活化因子 , GAF) , 进而激活 STAT1 潜在的 DNA 结合活性 。STAT1 的活化需要 2 类胞内信号事
干扰素信号通路的调节及其在肿瘤治疗中的应用

干扰素信号通路的调节及其在肿瘤治疗中的应用干扰素(Interferon,IFN)是一类由多种细胞产生的细胞因子,能够激活多种免疫或非免疫反应,参与体内的免疫调节、调控细胞增殖和分化等生理过程。
干扰素信号通路是干扰素与细胞膜上的受体连接后所触发的一系列生物化学反应,这个过程包括启动介导干扰素响应的转录因子,进而影响基因表达,并最终影响生物学效应。
该信号通路在体内的天然免疫和被动免疫中都扮演着重要的角色。
许多疾病都与干扰素信号通路的缺陷或异常有关,包括感染、肿瘤和自身免疫性疾病等。
干扰素信号通路的研究已经引起了科学家的广泛关注,并在肿瘤治疗领域中得以应用。
一、干扰素信号通路的调节在干扰素信号通路中,受体蛋白(例如IFNAR1/2)激活的JAK(Janus激酶)/STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)信号通路是最为研究和关注的部分。
JAK1和TYK2会和受体共同结合,磷酸化并激活受体,进而激活下游的信号通路,包括STAT1、STAT2和IRF9,从而诱导干扰素特异性的转录增强。
除了JAK/STAT通路外,还有一些其他信号通路也涉及到干扰素信号通路的调控。
例如转录因子IRF1可以通过促进上述信号通路的激活来增强干扰素信号转录的效应。
同时,IRF1也可以通过与细胞周期调节蛋白CDK4/cyclin D1结合,从而抑制细胞增殖。
此外,有研究发现,IRF9还能够和不同的转录因子相互作用,从而激活或抑制一些细胞的免疫反应。
这些研究为深入探究干扰素信号通路提供了新的思路。
二、干扰素信号通路在肿瘤治疗中的应用干扰素是一类已知的免疫治疗剂,可在一些肿瘤治疗方面发挥作用。
例如Hepatitis C与乙型肝炎的治疗。
它的主要治疗原理是通过激活干扰素信号通路,诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞,从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
干扰素对血液系统肿瘤、黑色素瘤和腹膜和腹腔细胞的原癌细胞也有一定的杀伤作用。
干扰素的研究进展 .doc

干扰素的研究进展作者:李秋霞张国祖李荣誉来源:《农家科技》2011年第04期自Issaca等于1957年发现干扰素(Interferon,IFNl以来,已经证明不论高等动物还是低等动物都有干扰素类似物质产生。
干扰素具有抵抗病毒感染、抑制肿瘤细胞生长与调节机体免疫功能的作用,因此成为当今免疫学、遗传学、病毒学、肿瘤学和分子生物学研究最为活跃的领域之一。
近年来,随着研究的深人进展,IFN在一些畜禽病毒性疾病及肿瘤性疾病的治疗方面取得了显著的疗效,科研工作者越来越重视干扰素的基因结构、作用机理、基因工程等方面的研究。
一、干扰素诱导剂和作用特点1.干扰素诱导剂。
干扰素属于诱生蛋白,在诱导剂的作用下干扰索基因去抑制而获得表达。
干扰素的细胞来源冈动物种类、细胞类型、诱导剂的性质和诱导条件而异。
常见的诱导剂有以下8种:①各种病毒:最常用的是仙台病毒和新城疫病毒(NDV)。
②人工合成的聚核昔酸f PolyI:C1:系聚肌昔酸(P0lvi-nosinicacid)和聚胞峻吮fPolycytidvli—cacid)共聚物的简称。
PolyI:C诱生性很强。
③胞内寄生菌:包括细菌、立克次体、支原体、衣原体等,以及原虫感染(如疟原虫)。
④细菌产物:如细菌脂多糖(LPs)、葡萄球菌肠毒素A、真菌多糖。
⑤多聚物:如多梭基聚合物(毗喃、聚丙烯酸)、聚硫酸盐、聚磷酸盐等。
⑥低分子物质:如环已亚胺、卡那霉索、梯洛龙(Tilor-one)及其衍生物,二节吠喃、碱性染料等。
⑦致裂原(丝裂原):如植物血凝索(PHA),刀豆球蛋白AfCon-A)等。
⑧特异性免疫诱导。
2.作用特点。
①干扰素属诱生蛋白,正常细胞不自发产生,受诱生剂(病毒、细菌和某些化学合成物质)激发后,干扰素基因去抑制而表达。
②干扰素是目前所指的发挥作用最快的第一病毒防御系统,可在几分钟内使机体处于抗病毒状态,并且机体在1-3周内对病毒的重复感染有抵抗作用。
③干扰素不是直接与靶分子发挥作用,而首先要与靶细胞表面的特异性受体相结合,通过信号传递,引发一系列特定的生化反应,刺激细胞内多种效应蛋白质分子合成,从而发挥干扰素的功能。
干扰素刺激基因及临床意义研究进展

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2018.03.028干扰素刺激基因及临床意义研究进展①刘 洋 刘永亮 葛胜祥 (厦门大学分子疫苗学与分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术中心,公共卫生学院,厦门361102) 中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2018)03⁃0454⁃06①本文受国家自然科学基金面上项目(81672111)资助㊂作者简介:刘 洋,男,在读硕士,主要从事干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效预测研究方面研究,E⁃mail:llycpu@㊂通讯作者及指导教师:葛胜祥,男,博士,教授,博士生导师,主要从事病毒分子生物学㊁病原微生物学及体外诊断技术方面研究,E⁃mail:sxge@㊂[摘 要] 干扰素(Interferon,IFN)作用于靶细胞表面受体后,通过一系列信号传导激活干扰素刺激基因(Interferonstimulated genes,ISGs)的表达㊂干扰素刺激基因及其表达产物具有抗病毒㊁免疫调控等多种生物学功能,是干扰素发挥功能的重要效应分子,同时具有潜在的临床意义㊂众多国内外研究发现ISGs 对Ⅰ型干扰素临床抗病毒效果具有预测意义,同时可能成为某些自身免疫疾病临床诊断的新靶标以及作为一些肿瘤治疗药物新靶点等潜在应用价值㊂本文将从干扰素刺激基因的诱导产生㊁抗病毒等生物学功能以及潜在临床意义方面展开综述㊂[关键词] 干扰素刺激基因;抗病毒效应;免疫调控Research progress towards interferon stimulated genes and its clinical signifi⁃canceLIU Yang ,LIU Yong⁃Liang ,GE Sheng⁃Xiang .State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics ,National Institute of Diagnostics and Vaccine Development of Infectious Diseases ,School of Public Health ,Xiamen University ,Xiamen 361102,China[Abstract ] Interferon (IFN)acts on the surface of the target cell receptors and activate the expression of interferon stimulatedgenes(interferon stimulated genes,ISGs)through a series of signal transduction.ISGs have antiviral and immunomodulation and other biological functions,indicating ISGs are important molecules for interferon to function and have some potential clinical significance.A large number of research results showed that ISGs may predict the antiviral effect of IFN⁃α;specific expression of ISGs in patients withautoimmune diseases in vivo may be used as a new biomarker for clinical diagnosis of the diseases;ISGs may act as a new target for cancer treatment and have other potential applications.This review mainly focuses on the induction,the biological functions like antiviral effects and the potential clinical significance of ISGs.[Key words ] Interferon stimulated genes;Antiviral effect;Immunomodulation 1957年,干扰素(Interferon,IFN)作为一种可抑制流感病毒复制的物质首次被发现[1],其介导的反应是机体抗病毒感染的第一道天然免疫防线㊂干扰素具有抗病毒㊁抗菌㊁抗寄生虫及免疫调节等多重功能,目前临床上干扰素主要用于治疗病毒性肝炎及恶性肿瘤和多发性硬化症等自身免疫病[2]㊂IFN 被诱导产生后,通过与靶细胞受体结合,经一系列信号传导激活干扰素刺激基因(Interferon stimulated genes,ISGs)的表达,ISGs 及其表达产物一方面直接或间接发挥抗病毒等功能,同时也可作为效应因子反过来调节干扰素信号通路(正向或负向调控)发挥免疫调节功能㊂1 干扰素刺激基因(ISGs )的诱导产生1.1 干扰素受体及其信号通路 根据受体类型干扰素家族可分为Ⅰ型干扰素(TypeⅠInterferon,IFN⁃Ⅰ)㊁Ⅱ型干扰素(Type ⅡInterferon,IFN⁃Ⅱ)和Ⅲ型干扰素(Type ⅢInterferon,IFN⁃Ⅲ)㊂IFN⁃Ⅰ主要包括IFN⁃α㊁⁃β㊁⁃ω㊁⁃ε㊁⁃κ㊁其受体为IFNAR⁃1和IFNAR⁃2两个亚基㊂IFN⁃Ⅱ包括IFN⁃γ,受体为IFNGR1/2两个亚基㊂IFN⁃Ⅲ于2003年首次发现报道,包括IFNL1㊁IFNL2和IFNL3(也称IL⁃29㊁IL⁃28A 和IL⁃28B),随后又发现了新成员IFNL4,IFN⁃Ⅲ受体包括IFNLR1和IL⁃10R2[3]㊂干扰素主要通过激活JAK⁃STAT 信号通路进而刺激ISGs 的转录生成,JAK⁃STAT 信号通路由一种酪氨酸激酶(Janus kinase,JAK)和信号转导及转录激活因子(Signal transducer and activator of transcription,STAT)组成[4]㊂1.2 干扰素信号通路激活ISGs 研究表明,IFN⁃Ⅰ和IFN⁃Ⅲ分别与其受体IFNAR1㊁IFNAR2和IL⁃10R2㊁IFNLR1结合后,其各自受体上的酪氨酸激酶2(Tyrosine kinase 2,TyK⁃2)与Janus 激酶⁃1(Janus kinase 1,JAK1)相互靠近结合发生磷酸化而被激活,随后进一步活化信号转导及转录激活因子(Signal transducer and activator of transcription )STAT1㊁STAT2,被磷酸化的STAT1和STAT2与干扰素调节因子9(IFN⁃regulatory factor 9,IRF⁃9)结合形成异源三聚体 干扰素调节因子3(IFN stimulated gene factor 3,ISGF3),ISGF3入核与干扰素刺激基因调节元件(Interferon stimulated gene regulatory element,ISRE)结合,激活ISGs 转录㊂IFN⁃Ⅱ受体IFNGR⁃1㊁IFNGR⁃2的胞内域分别与Jak1和Jak2激酶结合,激活Jak1㊁Jak2,并磷酸化STAT1㊁STAT2,随后活化形成同源二聚体GAF(IFN⁃γ⁃activated factor),并入核与GAS (IFN⁃γ⁃activated sequence)结合,诱导ISGs 转录(图1)[5,6]㊂1.3 病毒感染诱导ISGs 转录 除了经典的ISGs 诱导产生机制,即干扰素通过激活下游Jak⁃STAT 信号通路继而诱导ISGs 转录外,还有一些ISGs 可在无干扰素存在的情况下,直接由病毒感染而诱导生成,这可能是机体为了在干扰素诱导的免疫应答受到限制时依然可以对抗感染的一种策略[7]㊂2 干扰素刺激基因(ISGs )生物学功能ISGs 具有多重生物学功能,一方面IFN 诱导产生的ISGs 及其表达产物具有广泛的抗病毒效应,同时ISGs 可以正向增强或者负向调控IFN 介导的病原体识别及固有免疫应答㊂图1 干扰素信号通路激活ISGs Fig.1 Induction of ISGs via interferon (IFN )⁃signa⁃ling cascade2.1 干扰素刺激基因(ISGs)的抗病毒功能 病毒侵染细胞必须经历入胞㊁转录㊁复制以及出胞,从而感染新的细胞㊂ISGs 在病毒生命周期的每个阶段均可发挥其抗病毒功能㊂2.1.1 抑制病毒入胞 抗黏液病毒1蛋白(The murine myxovirus resistance 1,Mx1)是最早发现的抑制病毒入胞的效应分子,其表达严格依赖IFN⁃Ⅰ和IFN⁃Ⅲ㊂Mx 有一个大的N 端GTPase 结构域㊁一个CID 结构域和C 端LZ 结构域,病毒入侵机体后激发干扰素应答,而MX1基因由干扰素刺激应答元件(IFN⁃stimulated response element ,ISRE)诱导表达,随后其CID 和LZ 结构域可识别并结合病毒类似核衣壳的结构,捕获病毒关键元件并使其降解,从而在早期阻止病毒的复制[8]㊂Mx2近期也被发现可以抑制HIV⁃Ⅰ的核输入过程[9]㊂胆固醇⁃25⁃羟化酶(Cholesterol⁃25⁃hydroxylase,CH25H)也可在病毒感染的早期发挥抗病毒作用,当病毒入侵时,IFN⁃Ⅰ和IFN⁃Ⅱ通过其介导的Jak⁃STAT 通路正向调控CH25H 在宿主细胞中的表达㊂CH25H 可以将胆固醇转化为羟基胆甾醇(25HC),而25HC 可通过阻断病毒和宿主细胞间的膜融合过程影响病毒入胞[10]㊂干扰素诱导的跨膜(IFN⁃inducible transmembrane,IFITM)蛋白家族在病毒感染后,由IFN 诱导的Jak⁃STAT 信号通路刺激而表达上调,随后IFITM 蛋白家族通过抑制病毒与宿主细胞膜的融合,抑制病毒内吞入胞,从而抑制病毒复制过程,具有广谱的抗病毒作用[11]㊂TRIM 蛋白家族,即三结构域(The tripartite motif ,TRIM)蛋白家族,同样属于病毒感染初期抑制物㊂对人类及小鼠TRIM 家族表达模式分析,发现该家族中多数基因如TRIM5㊁TRIM19㊁TRIM22和TRIM25等受IFN 诱导表达上调,且小鼠的一些TRIM 家族基因表达依赖于IFN⁃Ⅰ诱导㊂当病毒入侵后,被激活的干扰素应答通路将诱导及上调TRIM 蛋白的表达㊂其中TRIM5α入胞后可直接结合在病毒衣壳蛋白,抑制病毒RNA 脱壳[12]㊂TRIM 家族另一成员TRIM22则可以抑制HIV⁃Ⅰ的Gag 蛋白转运至宿主细胞质膜,减少病毒颗粒生成[13]㊂2.1.2 抑制病毒转录㊁复制 病毒依赖宿主核糖体进行蛋白合成,众多ISGs 通过抑制病毒入胞后的转录和翻译发挥抗病毒效应㊂人体2′⁃5′寡聚腺苷酸合成酶(2′⁃5′oligoadenylates synthesis,OAS )家族有4个成员OAS1㊁OAS2㊁OAS3㊁OAS⁃L㊂当病毒入胞开始复制时,无活性的2′⁃5′OAS 单体被病毒dsRNA 激活,随后以ATP为底物,催化合成大量以2′⁃5′磷酸二酯键相连接的寡聚腺苷酸片段,即2⁃5A,2⁃5A使无活性的RNase L单体分子活化为二聚体形式,激活后的RNase L通过剪切病毒3′端的⁃Up⁃Xp⁃序列,使病毒dsRNA降解,抑制病毒复制起到抗病毒的作用[14,15]㊂PKR(Protein kinase R)是一种双链RNA依赖性蛋白激酶,由IFN⁃Ⅰ和IFN⁃Ⅲ诱导高表达,被病毒dsRNA等激活后,使其发生自我磷酸化,而活化的PKR进一步促进IFN的产生㊂随后PKR通过磷酸化真核细胞翻译起始因子2α(EIF2α),阻止GDP 的交换循环,抑制病毒翻译[16]㊂除了抑制转录翻译,ISGs还可通过其介导的蛋白翻译后修饰发挥抗病毒功能㊂其中干扰素刺激基因15(Interferon⁃stimulated gene15,ISG15)在被干扰素诱导的E1㊁E2㊁E3泛素连接酶(interferon-inducible E1,E2,and E3ubiquitinligases)活化后,可以共价结合病毒和宿主蛋白等靶蛋白进行类泛素化修饰,从而影响病毒的复制与感染[17]㊂2.1.3 抑制病毒出胞 蝰蛇毒素(Viperin),也叫S⁃腺苷甲硫氨酸基区域蛋白2(Radical S⁃adenosyl methionine domain2,RSAD2),可被Jak⁃STAT通路诱导和IRF1/3直接激活表达,其对多种包膜病毒具有抑制作用,例如可通过抑制类异戊二烯生物合成中的法呢基焦磷酸合酶(Farnesyl diphosphate synthase,FPPS)来抑制HIV⁃1和甲型流感病毒等在宿主细胞膜上的出芽,从而对抗病毒感染[18,19]㊂骨髓基质细胞抗原2(Tetherin)是IFN⁃Ⅰ诱导产生的Ⅱ型跨膜蛋白,其具有特殊的拓扑结构,在病毒出芽过程中通过细胞质膜上的两个穿膜区捕获病毒粒子来抑制病毒的有效释放,对众多包膜病毒具有抑制作用[20]㊂2.2 干扰素刺激基因(ISGs)介导的免疫调控 干扰素刺激基因除具有广泛抗病毒作用外,还可以正向调控IFN诱导的固有免疫应答信号,增强机体细胞的病原体识别检测能力,同时一些ISGs(如SOCS㊁USP18)还可负向调控IFN信号通路㊂2.2.1 正向调控IFN免疫应答 机体内众多模式识别受体(Pattern⁃recognition receptor,PRR)㊁干扰素调控因子(IFN⁃regulatory factor,IRF)和其他信号传导蛋白如PKR㊁维甲酸诱导基因1(Retinoic acid⁃inducible gene1,RIG⁃Ⅰ)等的基线含量处于较低水平,干扰素可以刺激这些ISGs的高表达,增强机体的病原识别和检测能力,同时这些ISGs可以重新加强IFN的免疫应答信号㊂常见的具有正调控功能的ISGs包括STAT1/2㊁维甲酸诱导基因Ⅰ样受体家族(RIG⁃Ⅰ⁃like receptors,RLRs)㊁循环GMP⁃AMP合成酶(cyclic GMP⁃AMP synthase,cGAS)㊁OAS/ RNaseL㊁PKR㊁Viperin㊁IRF3,7,9㊁IRF1等[6]㊂2.2.2 负向调控IFN免疫应答 一些ISGs通过抑制干扰素介导的Jak⁃STAT信号通路负向调控干扰素免疫应答㊂细胞因子信号抑制物(Suppressor of cytokine signaling,SOCS)可被IFN正向调节表达,但SOCS 的过度表达又可以抑制IFN受体Jak的磷酸化及STAT的活化㊂进一步研究发现,SOCS⁃1通过抑制与IFNAR1连接的Tyk⁃2而抑制干扰素信号通路[21]㊂泛素特异性蛋白酶18(USP18/UBP43)是泛素特异性蛋白酶家族成员之一,USP18能特异性的从ISGlation的蛋白结合物中移除干扰素刺激基因15 (ISG15),并进一步水解ISG15[22]㊂USP18通过与IFNAR2亚基结合,抑制JAK1与IFNAR2结合,进而抑制IFN⁃Ⅰ诱导的Jak⁃STAT信号通路[23]㊂3 干扰素刺激基因的临床意义干扰素具有抗病毒㊁抗菌㊁抗寄生虫及免疫调节等多重功能,目前临床上主要用于治疗病毒性肝炎及恶性肿瘤和多发性硬化症等㊂研究发现ISGs的表达㊁活性等与IFN的临床治疗有显著关联,具有重要临床意义和潜在临床应用价值㊂3.1 ISGs的表达在病毒性肝炎治疗中的临床意义 IFN⁃α是目前治疗乙型㊁丙型肝炎的首选药物之一,已有研究发现ISGs可作为IFN刺激后产生的效应因子直接发挥抗病毒作用,如MxA㊁OAS㊁PKR等[16,24,25]㊂此外临床上慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者的IFN⁃α治疗持续应答率分别为30%和50%左右,研究表明某些ISGs的表达对于预测干扰素治疗效果也具有重要意义,Kim等[26]和Shindo等[27]研究了丙型肝炎患者在使用干扰素治疗前后的OAS活性变化,结果都表明在治疗有效组用药后OAS活性有显著升高㊂相反,Xiao等[28]利用芯片技术对13例慢性乙型肝炎患者IFN⁃α治疗前的肝组织进行了基因谱的差异研究,发现应答组和无应答组肝细胞有3592个基因有明显差异表达,其中无应答组中,干扰素刺激基因USP18㊁CEB1㊁ISG20等在治疗前高表达,Chen等[29]应用RT⁃PCR技术检测干扰素治疗丙型肝炎应答组和无应答组肝组织中基因水平的差异表达,同样发现USP18等ISGs在无应答组中显著上调㊂最新研究发现,在体外稳定转染HBV的细胞模型中,抑制USP18表达会增强IFN⁃α的抗HBV能力[30];相反,过表达ISG15会刺激HBV的DNA产生,这可能比较合理的解释了HBV持续感染和IFN⁃α治疗不应答的现象,同时也为IFN⁃α治疗HBV提供了一个可能的疗效预测指标和HBV抗病毒治疗的一个潜在靶点[31]㊂以上研究一方面阐明了ISGs在临床治疗病毒性肝炎时所发挥的抗病毒功能,同时也提示ISGs表达水平及活性可能用于IFN抗病毒治疗效果的预测㊂3.2 ISGs的表达在自身免疫疾病诊疗中的意义 自身免疫疾病主要由机体免疫系统紊乱引起,病因复杂,病程迁延不愈,严重危害患者健康,准确的诊疗对疾病控制和治愈格外重要㊂IFN⁃Ⅰ在免疫失调导致的自身免疫疾病的发生发展进程中扮演重要角色,众多针对干扰素信号通路的自身免疫疾病治疗药物的开发正处于临床实验阶段[32]㊂而基于IFN 对ISGs的诱导刺激作用以及ISGs对IFN免疫应答的调控功能,众多研究发现ISGs的表达与自身免疫疾病也具有密切关联性㊂系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)的实验室诊断和病情判断主要依赖于抗核抗体㊁抗双链DNA(dsDNA)㊁抗Sm㊁抗磷脂抗体等自身抗体,但这些自身抗体存在敏感性或特异性差的缺陷,大大限制其临床应用价值㊂研究发现,SLE患者体内OAS家族尤其是OAS2的表达水平明显高于健康人群和非SLE的自身免疫病患者[33];同样ISG15也被发现在SLE患者体内特异性高表达,并且与患者治疗前病情活动度相关,ROC曲线分析显示ISG15可能作为有效诊断SLE的一种新靶标[34]㊂同样在皮肌炎(Dermatomyositis,DM)㊁多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)研究中,相对于正常组和对照组,ISG15㊁USP18在患者体内特异性表达[35,36]㊂此外在类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)患者滑膜组织中发现ISG20特异性表达[37]㊂临床上IFN⁃β用于多重性硬化症的治疗,但伴有较多临床副反应,且只有部分患者治疗后有应答,而有研究发现包括RSAD2㊁IFIT1在内的28种ISGs 基线表达水平与IFN⁃β的应答水平呈现负相关[38]㊂以上研究均表明ISGs可能作为临床上自身免疫疾病发病诊断及疗效预测的新靶标㊂3.3 ISGs的表达与肿瘤的关系 研究表明,免疫系统的失能对恶性肿瘤的生长和转移具有重要影响,不断生长的肿瘤获得逃避免疫识别和免疫杀伤的能力[39],IFN能通过直接作用于肿瘤细胞本身,或间接影响抗肿瘤免疫反应来发挥抗肿瘤活性[40],而ISGs对于IFN的重要免疫调控作用提示其与肿瘤的发生发展进程也具有重要关联㊂研究发现敲除USP18可以抑制急性早幼粒细胞白血病(APL)发生发展进程中重要转录因子 PML/RARα的表达,从而抑制肿瘤细胞生长[41];体外实验发现抑制USP18表达可以减少细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表达,从而促进肺癌细胞凋亡[42];此外USP18缺陷的乳腺上皮细胞可以产生抗肿瘤环境[43]㊂在多种肿瘤的发生发展进程中,表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)具有促进作用,敲除USP18可以使EGFR表达调控因子MiR⁃7的水平上调,而导致EGFR的表达受到抑制,继而抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡[44]㊂另有研究表明一些干扰素刺激基因如OAS家族等,在对抗肿瘤发生发展进程中有重要作用,其表达水平与肿瘤细胞的生长㊁凋亡具有重要关联[45],如最新研究发现OAS家族成员OAS1的表达与前列腺癌㊁乳腺癌的发展进程呈负相关[46]㊂以上研究提示,ISGs在肿瘤的发生发展进程中具有重要作用,为我们发现临床上肿瘤诊疗的新靶点提供了思路㊂4 展望从干扰素刺激基因(ISGs)最初发现到现在其种类已经有数百种,无论是在抗病毒还是免疫调节方面都显示出其重要的生物学功能和潜在的临床意义,因而有必要对其进行更深一步的探究㊂同时新的研究手段的应用如基因编辑㊁下一代测序(Next generation sequencing,NGS)等将会有助于我们对ISGs的功能和作用机制有更精准的认识,同时在临床上相关疾病的个性化诊治上也将发挥更加广泛的应用;此外,除了目前在基因组学㊁转录组学水平进行研究外,还可以综合蛋白质组学乃至代谢组学水平的研究,应用系统生物学的方法,对干扰素刺激基因作用机制和生物学功能进行更系统全面的描述㊂参考文献:[1] Isaacs A,Lindenmann J.Pillars article:virus interference.I.Theinterferon.Proc R Soc Lond B Biol Sci.1957.147:258⁃267[J].JImmunol,2015,195(5):1911⁃1920.[2] Sjöstrand,Maria.The role of interferon⁃regulated genes in theimmune system.[J/OL].Solna:Karolinska Institutet,2017.https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/45465.[3] Hoffmann HH,Schneider WM,Rice CM.Interferons and viruses:an evolutionary arms race of molecular interactions[J].Trends 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干扰素及其研究进展

维普资讯
第 2 O卷 第 2期
20 0 2年 6 月
徐州 师范大学学 报 ( 自然 科 学 版 )
J fXu h u No ma i( t rlS in e ) .o z o r lUn. Na u a ce c s
V o .2 No. 1 O, 2
主要 参 与抗 病 毒 、 肿 瘤作 用 , 有 多种 亚 型 , 中 I N— 抗 具 其 F a已 发 现 1 5种 亚 型 ; I N一 而 F 对 酸 性 敏 感 , 称 为 Ⅱ型 干扰 素 或 免疫 干 扰 素 , 要参 与诱 导 主 要组 织 相 容 性 抗 原 ( 主 MHC 的表 达 和 免疫 调 节 效 应 , 抗 ) 其 病毒 作 用 比 I型 干扰 素 弱 .
J n ,0 2 u . 2 0
干 扰 素 及 其 研 究 进 展
屈 艾 ,汪 承 润
( 州 师 范 大 学 生 物 系 , 苏 徐 州 2 1 1 ) 徐 江 2 1 6
摘 要 :主 要 介 绍 了 干 扰 素 的 发 现 和 分 类 , 及 近 年 来 干 扰 素 在 医 学 中 的 应 用 和 基 因 工 程 中 的 研 究 、 发 进 展 情 况 。 以 开 最 后 简 要 介 绍 和讨 论 了 干 扰 素 的 使 用 安 全 性 问 题 . 关 键 词 : 扰 素 ;临 床 医学 ; 全 性 干 安
cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展

cGAS-STING 信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展娄方宁1,郑明月2,陈凯先1,2*,张素林2**(1中国药科大学药学院, 南京211198;2中国科学院上海药物研究所, 原创新药研究全国重点实验室,药物发现与设计中心, 上海 201203)摘 要 环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS )-干扰素基因刺激蛋白(STING )信号通路感知细胞质中的异常双链DNA 后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN- Ⅰ )和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。
但是,cGAS-STING 信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。
本文阐述了cGAS-STING 信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制,重点回顾了STING 激动剂、cGAS 抑制剂以及STING 抑制剂的研发进展,为cGAS-STING 调节剂的研发提供更多理论参考。
关键词 cGAS-STING 信号通路;STING 激动剂;cGAS 抑制剂;STING 抑制剂;免疫治疗中图分类号 R914.2 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0015−11doi :10.11665/j.issn.1000−5048.2023112402引用本文 娄方宁,郑明月,陈凯先,等. cGAS-STING 信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展[J]. 中国药科大学学报,2024,55(1):15 −25.Cite this article as: LOU Fangning, ZHENG Mingyue, CHEN Kaixian, et al . Research progress of cGAS-STING signaling pathway modulators in immunotherapy[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 15 − 25.Research progress of cGAS-STING signaling pathway modulators in immunotherapyLOU Fangning 1, ZHENG Mingyue 2, CHEN Kaixian 1,2*, ZHANG Sulin 2**1School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198; 2Drug Discovery and Design Center, State KeyLaboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, ChinaAbstract Upon monitoring cytoplasmic aberrant double-stranded DNA, cGAS-STING signaling pathway induces the expression of type I interferons and pro-inflammatory cytokines, which activates the host immune response and enhances anti-tumor immune response and resistance to pathogen infection. However, sustained activation of the cGAS-STING signaling pathway drives diseases such as autoimmune diseases, aging-associated inflammation, and neurodegenerative pathologies. Herein, we describe the mechanism by which cGAS-STING signaling pathway participates in regulating the development of various immune-related diseases, with a particular review of the research and development progress of STING agonists, cGAS inhibitors, and STING inhibitors, aiming to provide some theoretical reference for the future development of cGAS-STING modulators.Key words cGAS-STING signaling pathway; STING agonist; cGAS inhibitor; STING inhibitor; immunotherapyThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. T2225002, No.82273855); the National Key Research and Development Program of China (No. 2022YFC3400504); CAS Youth Innovation Promotion Association (No.2023296); and the Natural Science Foundation of Shanghai (No. 22ZR1474300)收稿日期 2023-11-24 通信作者 *Tel :************ E-mail :**************.cn**Tel :************ E-mail :***************.cn基金项目 国家自然科学基金项目(No. T2225002;82273855);国家重点研发计划项目(No. 2022YFC3400504);中国科学院青年创新促进会资助项目(No. 2023296);上海市自然科学基金项目(No. 22ZR1474300)学报 2024, 55(1): 15 − 2515先天免疫系统依靠模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs ),如细胞膜上的Toll 样受体(Toll-like receptors, TLRs ),以及细胞内的DNA 感受器等[1],监测细胞外危险信号和细胞内的一些自我或非我成分,从而快速激活宿主免疫系统,产生针对入侵病原体、凋亡或受损组织细胞的免疫反应[2]。
干扰素的研究进展及应用前景

干扰素的研究进展及应用前景高等生物化学中期答辩作者:ZJJ学院:化学化工学院专业:药物化学学号:干扰素的研究进展及应用前景作者:摘要:干扰素是人体受到病毒或双股RNA刺激物的刺激产生免疫应答,由细胞合成及分泌的一族蛋白质类,具有调节机体免疫功能、抗病毒、抗肿瘤等多种作用,是机体防御系统的重要组成部分。
它通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译,从而阻止或限制病毒感染,是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。
本文就干扰素的分类、分子结构、作用机理、生物学活性、体外重组技术以及临床应用等方面的研究进展进行了综述,并对其应用前景做出预测展望。
关键词:干扰素研究进展应用前景Research progress and application prospect of interferonAuthor:( Tianjin University of Technology, Tianjin 300072,China) Interferon (IFN) is human body gets virus or double stranded the exciting generation immunity of RNA exciter is respondent, by the cell synthesis reaches excretive gens protein kind ,has the function of regulating the immune function, antiviral and antitumor, is an important part of the body's defense system. It can prevent or limit viral infection by interfering with viral gene transcription or translation of the viral proteins,so it is the main antiviral and antitumor biological products.The research of interferon classification, molecular structure,mechanism of action, biological activity, vitriol recombination techniques and related research development of clinical application are reviewed in the paper, and forecasts the prospect to its application prospect. Key words: Interferon Research progress Application Prospects前言干扰素是由干扰素诱生剂诱导生物细胞后所产生的一类高活性多功能的糖蛋白,由Isaacs和Lindenmann等于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时发现的。
干扰素γ生物学功能及其应用的研究进展

干扰素γ生物学功能及其应用的研究进展【摘要】干扰素γ(Interferon gamma,IFNγ)是体内重要的细胞因子,能够通过调控免疫相关基因的转录和谐机体的免疫反映。
本文对IFNγ的生物学功能(要紧包括诱导机体的抗病毒状态、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、免疫调剂)及其应用的研究进展作一综述。
【关键词】干扰素γ;生物学功能;医治应用Progress in Research on Biological Function and Application of Interferon γTIAN Yuan△,DING Zhuang,YUE Yu-huan(△College of Animal Science and Veterinary Medicine,Jilin Univer-sity,Changchun 130062,China)【Abstract】Interferon γ(IFNγ)is an critical cytokine which coordinates immune response through transcriptional regulation ofimmunologically relevant genes.This article reviews the progress in research on biological functions,including induction of antiviralstate,inhibition of cell proliferation,induction of apoptosis and immunomodulation,as well as application of IFNγ.【Key words】Interferon γ(IFNγ);Biological function;Therapeutic effect干扰素(Interferon,IFN)是最先被发觉的细胞因子,依照同源性及受体特异性的不同,迄今为止,发觉3 类干扰素:Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。
干扰素调节因子的研究进展

干扰素调节因子的研究进展沈金花;吕印;刘庆华【摘要】指出了干扰素调节因子(IRFs)是一类在干扰素(IFN)信号通路中起重要调控作用的多功能转录因子,目前已经发现10个IRFs成员,它们在IFN的诱导、病毒防御、免疫调节、细胞分化、细胞生长与凋亡和许多疾病的调节中具有重要作用.对IRFs的结构、IRFs在免疫系统、细胞分化、细胞凋亡和相关疾病如肿瘤、系统性红斑狼疮中的功能作了综述.【期刊名称】《中南民族大学学报(自然科学版)》【年(卷),期】2014(033)002【总页数】4页(P41-44)【关键词】干扰素调节因子;功能;疾病【作者】沈金花;吕印;刘庆华【作者单位】中南民族大学生命科学学院医学生物研究所,武汉430074;中南民族大学生命科学学院医学生物研究所,武汉430074;中南民族大学生命科学学院医学生物研究所,武汉430074【正文语种】中文【中图分类】R392IRFs是指一类能对IFN基因表达起调控作用的转录因子,它们能结合到IFN基因顺式作用元件和干扰素刺激应答基因(ISC)序列中干扰素刺激性反应元件(ISRE)上,诱导和调节IFN及其信号通路基因的表达.目前已发现10个IRFs成员,IRF1~IRF9和病毒IRF(V-IRF).IRFs作为IFN信号通路中起关键调控作用的转录因子,在IFN的诱导、病毒防御、免疫调节、细胞分化、细胞生长与凋亡和诸多疾病的调节中均具有重要作用.本文将从IRFs的结构、功能和免疫活性等方面作一综述.1 IRFs的结构、功能和激活所有IRFs成员的DNA结合区(DBD)都位于氨基端的前115个氨基酸内[1].含有一个由5个色氢酸残基组成的基序,每个色氨酸被10~18个氨基酸隔开,这个基序介导IRF结合到ISRE的核心序列GAAA上.除IRF6外,其他的IRF还包含一个羧基端IRF相关结构域(IAD),促进不同成员间形成异二聚体.IRFs作为IFN信号通路中起关键调控作用的转录因子,在免疫调节、细胞分化、肿瘤调节、病毒防御、应激反应、细胞凋亡和细胞周期调节中具有重要作用.IRFs的激活主要是依赖于C末端和相关结构域的磷酸化及其形成多聚体而实现的.IRFs对IFNs的诱导是通过对IFN基因的顺式作用元件的调节实现的,其信号通路中涉及许多细胞因子,如CBP/p300、TBK1和IKKe等.2 IRFs与免疫IRFs作为转录因子在IFN的转录调控、病原体的免疫反应、造血干细胞的发育、淋巴细胞分化及先天性免疫和适应性免疫、细胞周期和增殖调控等方面均发挥着重要作用.2.1 IRFs在免疫应答中的作用PRRs成员的Toll样受体家族(TLR)与IFN相互作用,能识别病原体感染和启动先天免疫防御反应.TLR与PAMP结合,诱导炎症反应清除病原体的感染.LPS、dsRNA和PAMP可被特定的TLR识别,由IRF3、IRF7等介导,诱导IFN的表达,从而激活IFN下游靶基因表达,同时诱导T细胞分化,激活机体特异抗病原体的适应性免疫途径. PRRs识别特异的PAMP后通过其特有的接头蛋白以及MyD88信号,引起IRF3、IRF7和NF-κB的激活,诱导IFN、IL、TNF的转录,激活非特异的抗病毒途径和特异的获得性免疫.在髓样树突细胞(mDC)中,IRF3、IRF5和IRF7通过下游MAVS信号共同调节Ι型干扰素应答.各类IRF在免疫应答中的作用见表1[2].表1 IRFs在免疫应答中的作用Fig.1 The role of IRFs in the immune responseIRFs免疫应答中的作用被调节的靶基因编码蛋白IRF1刺激IFN诱导基因的表达,与MyD88 结合,增强TLR依赖性的诱导GBP、iNOS、Caspase-1、Cox-2、CIITA、TAP1、和LMP2[3]IRF2拮抗IRF1,IRF9,减弱Ι型IFN应答,一些情况下又可以协同IRF1激活基因转录IL-12p40 和 Cox-2[2]IRF3诱导Ι型IFN、趋化因子、TLR和胞质DNA刺激IFN-α4、IFN-β 和 CXCL10[3]IRF4与MyD88 结合,负调控TLR依赖性的促炎细胞因子 IL-12p40、IL-6、和TNF-α[2]IRF5与MyD88 结合,正调控TLR依赖性的促炎细胞因子IL-12p40、IL-6、和TNF-αIRF6尚无报道IRF7与MyD88 结合,通过TLR途径诱导Ι型IFNΙ型IFNsIRF8与TRAF6 结合,DCs中TLR9信号途径所必需,刺激IFN-γ和PAMP诱导的基因,使DC产生Ι型IFNIL-12p40、iNOS、FcγRI、PML 和I IFNs等[4]IRF9 与STAT1 和 STAT2结合,诱导Ι型IFN产生OAS、PKR、IRF7等[5]2.2 IRFs与免疫细胞分化IRF在调节免疫细胞,如T、B细胞、NK细胞和巨噬细胞的分化发育和功能调节等方面起着重要的作用[2].不同的IRF通过不同的信号通路对不同的免疫细胞分化产生不同影响[2].通过对IRF8-/-、IRF4-/-和 IRF8-/-/IRF4-/-小鼠的研究发现,CD4+ DCs、CD8α+ DCs 和pDC的分化主要由IRF4、IRF8调控,同时也受IRF1和IRF2的调控.IRF8还能通过调节骨髓细胞分化凋亡的关键基因的表达调节骨髓细胞生长、分化和凋亡,如IRF8 直接诱导 Prdm1 、Etv3 、Blimp-1 和 METS的表达.NK细胞由IRF1,IRF2共同调节,IRF1诱导IL-15促进NK细胞分化,IRF2可能是通过细胞内在方式和促进细胞凋亡来促进NK细胞分化[2].B细胞分化也主要由IRF4和IRF8调节,IRF8能通过IECS直接与EBF的启动子结合,激活EBF的表达,EBF能激活与B细胞分化有关的基因,如 Pax5, Cd79a, Vpreb1.IRF4是B细胞成熟分化成浆细胞必需的转录因子,IRF4通过与Fas凋亡抑制分子(FAIM)IRF4结合位点结合,调节B细胞凋亡,IRF4结合位点突变,失去Fas基因对B细胞凋亡控制,导致B细胞增殖和恶变[6].2.3 IRFs与Th细胞分化IRFs通过IL、TGF、STAT等一系列细胞因子调节T细胞分化,这些因子也会影响IRFs的表达,形成一个复杂的网络调控系统[1].IRFl与IRF2能强烈启动Thl应答,IRFl促使编码IL-12的p35亚基、编码IL-12和IL-23的p40亚基及Caspase1基因上调,导致IFN-β产生增多,从而促进Th1细胞的分化.另外,IRFl刺激NOS的表达,IRF2通过IAD2介导的与IRF8的相互作用来增加IL-12和IL23的p40亚基表达,促进Th1的分化.IRF2也参与NOS的转录后修饰来增加NO的产量.反过来,IFN-β通过STATl的活性来诱导T 细胞中IRFl的表达,形成一个正反馈调节.IRF5和IRF8通过调节IL-l2促进向Th1细胞分化[1].IRF4主要参与Th2细胞分化.IRF4通过直接或间接机制结合在IL-4启动子的一个元件上,并与活化T细胞核因子(NFAT)和STAT6相互作用,触发IL-4的转录,从而促进CD4+ T细胞向Th2细胞分化.IRF4还能控制GATA3等Th2细胞分化的主要调节因子表达[7].IRFl通过结合IL-4启动子的3个不同位点从而抑制其转录,抑制CD4+T向Th2细胞分化,IRFl、IRF2使之向Th1方向偏移,IRF4使之向Th2方向偏移.它们共同作用,调节CD4+T细胞的Th1/Th2分化平衡.IRF4还可以调节Th9和Th17细胞的分化,IRF5对Th17细胞的分化也有促进作用,但是IRF8却有抑制CD4+ T向Th17分化的作用[8].IRF4对Treg也有调节作用,可能是通过控制Foxp3的表达而实现[7].2.4 IRFs与细胞生长、细胞凋亡和肿瘤研究发现,除IRF2、IRF4和V-IRF对肿瘤发生有促进作用外,其余的IRFs对肿瘤发生均有抑制作用[9].IRF1可与p53协同作用于p21启动子,抑制DNA损伤诱导的细胞增殖,表明IRF1通过参与p53通路而行使对细胞周期和凋亡的调控作用,IRF1的表达能诱导小鼠乳腺癌细胞凋亡和抑制肿瘤生长,IRF1的缺失可以明显增加肿瘤易感性[10].IRF3能增强病毒诱导的凋亡,而且这种调节作用不依赖于p53和IFN,当细胞DNA损伤时,DNA-PK可使IRF3磷酸化,磷酸化的IRF3从胞浆移位到胞核,激活凋亡相关基因的转录[11]. IRF5通过参与p53凋亡通路而促使肿瘤细胞凋亡.非磷酸化的IRF6能与Maspin协同调节细胞周期,对肿瘤的发生、进展产生抑制.P53能和IRF6结合,增强靶基因的表达[12],也能与Notch结合,调节对肿瘤的抑制[13].IRF7可被I型干扰素和TNF-α诱导,IRF7诱导的I型干扰素基因表观遗传沉默破坏了抑癌的I型干扰素途径. IRF8是I型干扰素基因的激活剂,可通过免疫调节发挥抗肿瘤活性,IRF8通过诱导 Cdkn2b 抑制细胞周期,促进细胞凋亡,通过抑癌基因Bcl2l 和 Bcl2 抑制癌症的发生,如抑制黑素瘤的发生[14].IRF2与IRFl的识别位点相同,一方面,IRF2会与IRFl竞争而抑制IRFl的转录,所以IRF2在肿瘤调节过程中具有与IRFl相反的作用,另一方面,IRF2能与Blimpl共同结合于IFN-β基因VRE的PRDI结构域,IRF2能抑制Blimpl的作用而引起细胞癌变.在HTLV-1感染的T细胞中,癌蛋白Tax能诱导IRF4 mRNA高表达,持续表达的IRF4抑制了G2-M 检验点基因cyclinBl和DNA修复基因Rad51,XRRPA、PCNA的表达,从而引起癌变.有研究报道IRF2和IRF4在抑制肿瘤中具有双重作用,IRF2可以通过调节p53的表达及泛素化抑制肿瘤[15, 16],IRF4则通过 p27KIP1途径抑制肿瘤细胞的增殖[17].V-IRF主要是通过抑制其他IRFs,如IRF3、IRF5、IRF7的活性,以及对p53和IFN的负调控来促进肿瘤的发生[18].2.5 IRFs与系统性红斑狼疮干扰素调节因子家族通过对淋巴细胞分化的调节,诱导IFN的产生及对IFN相关基因表达的调控,在系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制中起作用[4].不同干扰素调节因子通过相同或不同的作用机制对SLE产生正性或负性调节.影响SLE的IRFs主要有IRF5、IRF7、IRF8.IRF5和IRF7可诱导IFN-α基因转录,而SLE病人血清中IFN-α大量增加,IRF5、IRF7变异或过表达会诱发SLE的产生.目前,“gene + antibody = high IFN-α”前反馈调节学说认为:SLE相关自身抗体通过TRP信号途径,使MyD88衔接蛋白与IRF5/IRF7相互作用,IRF5/IRF7磷酸化激活,导致IFN-α大量产生,最终诱发SLE的产生[19-21].在TRP应答中,缺乏IRF8的DC细胞不能产生炎症因子. 研究显示,SLE患者Th1的应答下降.IRF1-/-小鼠由于外周血中IL12p3缺乏,Th1细胞分化缺陷,具有Th2应答倾向,可推测IRFl功能缺陷是SLE患者Th1应答下降,Th2细胞优势活化的主要原因.由于IRF2具有下调Th2和上调Th1的功能,对SLE也具有抑制作用.IRF3对SLE具有双重作用,一方面,IRF3在病毒感染早期间接激活IRF7而产生IFN,IFN大量增加可能诱发SLE或加重SLE患者的病情,另一方面,IRF3可通过活化IL-12p35而使Th1的功能上调而抑制SLE,除病毒感染早期外,IRF3也是SLE的保护因子.SLE中,IRF4的高表达诱导IL-4的高表达,导致Th1应答低下,Th2应答增强,使B细胞的功能亢进而产生大量的自身抗体和免疫复合物.2.6 IRFs在其他疾病中的研究进展IRFs在许多疾病中发挥作用.IRF7通过TLR9和MyD88途径与FXR启动子结合,控制FXR的表达,具有抑制肠炎的作用[22].在气道平滑肌细胞中,IRF1的表达增加哮喘的发作[23];IRF3通过Th2途径应答气道过敏反应.通过对IRF3基因敲除小鼠和心脏IRF3过表达小鼠的研究发现,IRF3在心肌肥大模型小鼠中通过钝化ERK1/2 对心脏起防护作用,故IRF3可能作为预防和治疗心肌肥大的新靶点.3 总结与展望IRFs主要在免疫系统中通过对IFN的诱导、病毒防御、免疫调节、细胞分化、细胞生长与凋亡等调节许多疾病的发生,如IRF4是调节淋巴细胞分化的核心,可将IRF4作为一个靶位治疗或缓解某些炎症疾病[24].某些IRFs如IRFl、IRF2、IRF4、IRF8在Th细胞分化中起关键的调节作用,可将特定IRF作为一个理想的靶位干预Th分化,如用模拟IRFl、IRF2、IRF8的制剂或IRFl、IRF2、IRF8的激动剂可上调Th1细胞分化,拮抗IRF4的制剂如IRF4受体、抗IRF4抗体或增加IRF4结合蛋白等以减少Th2的应答和自身抗体的产生而治疗SLE、IRFl、IRF5、IRF7、IRF9等在病毒感染后诱导Ι型IFN的产生过程中起重要的作用,IFN-α的产生将诱发或者加重SLE患者的病情.IRF对肿瘤的调节主要是通过调节细胞周期、凋亡或抑癌基因p53而实现的,也有的是调节抗肿瘤免疫(如IRF8),或调节干扰素信号通路(如IRF9).深入了解IRFs的生物学功能不仅对宿主免疫调节研究具有重要意义,而且可为癌症和许多疾病的治疗提供分子基础.参考文献【相关文献】[1] Zhang R, Chen K, Peng L, et al. 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干扰素-γ的生物学特性与相关应用

干扰素 -γ的生物学特性与相关应用摘要作为一种具有免疫调节作用的干扰素,干扰素-γ最初被发现具有抗病毒效果,但在随后几年的研究中,研究者陆续发现干扰素-γ的功能不仅仅局限于抗病毒,干扰素-γ在肿瘤免疫调节、抑制细菌等方面具有卓越功效,干扰素-γ可通过干扰素-γ信号通路及其下游靶基因抑制癌细胞,不同种类的干扰素可以激活不同的信号级联,并且它们可以相互作用以增强或降低反应,通过这种机制,干扰素-γ可以促进数百个不同的基因的转录,从而抑制SARS-CoV的复制。
关键词:干扰素-γ,免疫调节反应,癌症,新型冠状病毒肺炎介绍干扰素-γ是唯一的Ⅱ型干扰素,并且已被证明在各类免疫调节反应中发挥至关重要的作用,其作用包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒等,是一种多效性的细胞因子[1, 2]。
干扰素-γ的主要是由主要由自然杀伤(NK)细胞产生,在特异性抗原的情况下,细胞毒性T细胞也能产生干扰素-γ[3]。
干扰素-γ在抑制肿瘤、炎症方面均有不同的作用。
在这篇综述中,我们研究了近几年关于干扰素γ在抑制肿瘤与抑制新型冠状病毒肺炎的功能的报道,有助于我们全面了解干扰素γ在抗肿瘤免疫反应与其他反应中的作用,这有助于更好地研究相对应的治疗药物与免疫治疗方法。
干扰素-γ的常规抗肿瘤效果干扰素-γ的受体分为干扰素-γR1与干扰素-γR2两个亚基部分,干扰素-γR1主要负责配体结合,在干扰素γ的信号转导过程中十分重要,干扰素-γR2长度与干扰素-γR1相比较短,功能方面更加倾向于传导信号,在配体结合中作用较小,干扰素-γR1与干扰素-γR2作为受体广泛分布于各种细胞类型。
当与干扰素γ受体连接时,干扰素-γ信号通路的下游靶基因将会发挥广泛的生物学功能,比如调节炎症、病毒感染、细菌侵袭相关免疫反应、以及细胞周期与细胞凋亡的调节,干扰素-γ下游的靶基因包括JANUS激酶,包括JAK1和JAK2、STAT1以及干扰素调节因子(IRF1)、凋亡蛋白(Caspase)等,干扰素-γ可以通过Jak- Stat1 - Caspase信号诱导肿瘤细胞凋亡,JANUS激酶激活后,进一步激活STAT1,STAT1促进凋亡蛋白caspase 3和caspase 7转录合成,进而启动癌细胞凋亡过程。
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假激酶结构域 , 假激酶结构域没有催化潘 眭。J A K 1 和
M y D 8 8所联系的 N F — K B途径等[ 1 6 1 。
3 J A K — S T A T信 号 通 路 的主 要 组成 因 子
3 . 1 Je)
作用具有种属特异性 ,许多人一 鼠I F N G R嵌合受体 的
除J A K— S T A T 1途 径 外 , I F N 3 , 还 能 激 活 MA P激 酶 途 径 , P I 3 一 K途 径 , R a f — ME K— MA P K 途 径 以及 经 由
活化 , I R F 1的表 达量 也低 , 进 而诱 导 细胞 的增殖 ㈣。 因 此, 细 胞 表面 I F N G R 2表达 量 的 多少 决 定 了 I F N  ̄ / 是诱 导 细胞 凋亡 还是诱 导 细胞增 殖n 0 1 , 这种 机制 可 能有 助 于 T h l 细胞和 T h 2细胞之 间表 型的相 互转 换 , 有利于 T h l 细 胞和 T h 2细胞 之 间细胞 数量 的平 衡 。
括 七 个成员 : S T A T I 、 S T A T 2 、 S T A T 3 、 S T A T 4 、 S T A T 5 A、
称为 b o x l 基序和 b o x 2 基序 ,在信号转导过程 中 I F N —
G R 2不 发 生 酪 氨酸 磷 酸化 【 3 1 ; S T A T 1 结合基序 Y DK P H 位于 I F N G R 1的 4 4 0 — 4 4 4位 氨 基 酸 残 基处 , Y 4 4 0处 的
J A K — S T A T信号通路在调控免疫反应 中具有重要
作用 , 该信 号 通路 的失 调 与 多种 免 疫 系统 紊乱 有 关 , 其 信号 的 强弱 、动 力 学关 系 及特 异 性在 多 个水 平 受 到 不
信. 电, 技 术
干 扰 素调 节 因子 I R F 1的大 量表 达 ,进 而 激 发 细 胞 凋
亡; 相反 , 低 水平 的 I F NG R 2只能缓 慢 地诱 导 S T A T 1的
2 0 1 5 年( 第4 4 卷) 第 7期
J AK 1 磷 酸化 而被 激活诱 导 I F N G R1 靠 近羧 基端 的酪氨 酸磷 酸化 使 S T A T 1 与I F N GR 1 结 合并 被 J A K 2磷 酸化 , 磷酸 化 的 S T A T 1组 装 成 二 聚 体 进 入 细 胞 核 与 G A S ( g a m ma a c t i v a t e d s e q u e n c e )序 列 T r N C N N N A A结 合 启 动下 游 目标基 因的转 录 ,从 而 激 活细 胞 的免 疫应 答 【 7 _ 。
I F N G R 1 的胞内区域含有与激酶 J A K 1 和信号转导
与转 录调节 因子 S T A T 1 结合 的结 构域 ,而 I F N G R 2的 胞 内区域 则含有 与激 酶 J A K 2结 合 的 区域 , 用 以参 与 信 号转 导【 “ 】 。I F N  ̄ / : I F N G R1和 I F N G R1 : I F N G R 2的 相 互
研究表明配体与受体复合物相互作用 的种属特异性 主
要 取决 于受 体 的胞 外 区 。 I F N G R1和 I F N G R 2缺少 内在 的酪 氨 酸激 酶 活 性 ,
J A K s 是一类非受体酪氨酸激酶家族 ,包括 J A K 1 、
J AK 2 、 J A K 3和 T Y K 2四个 成员 ,分子 量 在 1 3 0 K D a 左
S T A T 5 B和 S T A T 6 , 均 含有一个 S H2 结 构域 ( S R C h o m o l — o g y 2 d o m a i n ) ,参 与 S T A T s 的活化和二 聚化 ;一个 D N A
酪氨酸在信号转导过程中发生磷酸化 ,使 S T A T 1 能与
右, J A K 1 、 J A K 2 、 T Y K 2 广 泛表达 , J A K 3仅在 免疫细胞
中表达 i t 7 ] , J A K s 都包 含 一个 保守 的激 酶 结构 域 和 一个
I F N G R信号的传递依赖于 J A K 1 和J A K 2 激酶[ 2 1 。在人
J A K 2参与 I F N  ̄ / 信 号通 路 ,而 J A K1和 T Y K 2则 参 与 I 型I F N的信 号 通路[ 8 1 。
3 . 2 S T A T s ( S i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n —
受 体结合 ㈣,而 4 4 1 — 4 4 4处的氨基酸残基则决定 了
I F N G R1 与 S T A T 1的结 合 特 异 性 ㈣; I F N G R1 第 2 7 0 —
结合结构域 ; 一个位于羧基端的转录激活结构域旧。
4 J A K — S T A T信 号 通 路 的调 控
磷酸化翻 ; 而J A K 2的结合基序则位于 I F N G R 2 胞 内区
的2 6 3 P P S I P 2 6 7和 2 7 0 I E E Y L 2 7 4氨基 酸 残基 处 , 也
s c r i p t i o n)
S T A T s 是 一 类 信 号 转 导 和转 录激 活 因 子 家 族 包