稳定性考察与留样观察
留样观察及稳定性试验(GMP)方案
留样观察
留样观察要填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
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留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。 3、稳定性试验的内容：
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
检测结果。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
留样观察及稳定性试验
胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩 解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内 容物有无沉淀。
注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物 质。
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药物稳定性重点考察项目
栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。 软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质
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稳定性试验
1、加速试验：
在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30℃±2℃、 相对湿度 60%±5% 的情况下，再进行加速试验，时间仍
为 6 个月。
对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存 （4-8℃），此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、 相对湿度60%±10%的条件下进行，时间也为 6 个月。
确、精密、灵活的药物分析方法和有关
物质（含降解产物及其他变化所生成的
产物）的检查方法，并对方法进行验证，
以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视有关物质的检
查。
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稳定性试验
原料药的稳定性试验：
1、影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激 烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降 解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存 条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。 供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同 情况，分别摊成≤5mm厚的薄层备用。
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
检测结果。
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稳定性试验
药品留样与稳定性考察的区别
留样、稳定性考察、持续稳定性考察的区别
首先，三种不同概念的理解是不同的。
1、留样的目的主要是为了追溯用的，或者对于某批次的物料、产品进行调查时候使用的，重点在于追溯和调查；
2、稳定性考察主要是为了考察产品有效期用的，在一定的环境如温湿度等影响下的一种变化趋势，稳定性考察的数据目的在于提供科学证据，以适用于药品的生产、储存、运输等过程；
3、持续稳定性考察是为了在药品的有效期内监控产品的质量，以确定药品在规定的储存条件下符合质量标准的要求；
根据以上的概念描述，我们不难发现，留样主要是针对每批市售的产品，稳定性考察针对的是上市投产前三批以及重要变更、工艺变化、重新加工等，而持续稳定性考察针对的是市售的包装产品。
目的不同，概念不同，考察点不同，所以考察的时间也不同，留样要至少保存至药品有效期后一年，稳定性考察按照药典规定进行加速考察6个月以及长期稳定性考察，前12个月，每3个月取样，之后与第18个月、24个月、36个月分别取样，并将结果与零时进行比较。
而持续稳定性考察的时间必须要包涵药品的有效期。
不要忘记，留样最好每批产品都要留，稳定性考察进行三批最好，持续稳定性考察每年至少考察一个批次。
药品留样观察和稳定性试验
2020年7月19日星期日
留样观察
1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结， 并报有关领导。
•
留样观察
2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并 有足够的样品存放设施，有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装， 留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相 一致。留样样品保存到药品有效期后一 年，不规定效期的药品保存三年。
•
留样观察
4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
•
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
•
稳定性试验
1、影响因素试验：
（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器 中，60℃ 温度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在 40℃条件下同法进行试验。若 60℃ 无明显变 化，不再进行40℃试验。
GMP留样观察及稳定性试验GJPCHR
稳定性试验
2、长期试验：
对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃ 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测， 12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。
有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。
GMP留样观察及稳定性试验 GJPCHR
GMP留样观察及稳定性试验 GJPCHR
稳定性试验
药物制剂的稳定性试验：
药物制剂的稳定性研究，首先应查阅原料 药稳定性试验的有关资料，了解温度、湿度、 光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与 工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要 的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。 在此基础上进行加速试验和长期试验。
GMP留样观察及稳定性试验 GJPCHR
稳定性试验
2、长期试验：
长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。
供试品要求 3 批，市售包装，温度在25℃±2℃、相 对湿度 60%±10% 的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、 24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。
GMP留样观察及稳定性试验 GJPCHR
药物稳定性重点考察项目
吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、 每揿（吸）主药含量、有效部位 药物沉积量。
颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化 性。
GMP留样观察及稳定性试验 GJPCHR
稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。
留样观察及稳定性试验(GMP)课件
根据结果调整生产和质量控制策略
生产工艺优化 根据试验结果，对生产工艺进行优化和改进，以提高产品 的稳定性和一致性。
质量控制策略调整 根据试验结果，调整质量控制策略，包括原材料的筛选、 生产过程的监控、成品的检验等方面的规定和操作程序。
培训和意识提升 对生产和质量控制人员进行培训和意识提升，使其了解并 掌握留样观察及稳定性试验的重要性和方法，提高其对产 品质量和有效期的重视程度。
留样过程中可能出现的问题
01
02
03
04
留样不足
样品数量不足以进行后续的观 察和检测。
留样时间不准确
样品留样的时间点未能准确记 录，影响后续分析。
样品处理不当
存储条件不当
留样过程中样品受到污染或变 质。
留样品的存储环境不符合规定， 影响稳定性。
稳定性试验中的常见问题
试验设计不合理
试验操作不规范
试验周期
根据药品的特性和试验目的，确定 合理的试验周期，包括加速老化、 长期储存等条件下的试验周期。
留样观察及稳定性试验的记录要求
记录内容
详细记录留样观察及稳定性试验 的过程、条件、结果和分析，包 括样品名称、批号、留样数量、 留样时间、试验条件、检测项目、
检测方法等。
记录保存
确保记录完整、准确、可追溯， 并按照监管部门的要求进行保存。
制定详细的留样计划
明确规定留样的数量、时间、 处理和存储方式。
优化试验设计
根据产品特性，合理设计试验 方案。
加强数据审核和分析
对试验数据进行多层次的审核， 确保结论的准确性。
成功案例介 绍
• 案例名称：某药品生产企业的留样观察及稳定性试验实施
读懂药品的留样和稳定性考察
读懂药品的留样和稳定性考察前言新版GMP 第 225 条明确了“留样”的概念：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
并特别指出，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
对于“稳定性考察”，新版 GMP 专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。
在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。
目前，不少企业生产与研发的实验室对药品留样、稳定性考察、持续稳定性考察的概念理解的不是很清楚，更无法保证药品研发、生产程序的规范运行。
今天我们来梳理下这三个概念。
留样考察目的：用于药品质量追溯或调查物料、产品考察对象：主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料考察时间、频次：留样应保存至药品有效期后一年；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料留样至少保存至产品放行后二年；每年需要进行目检观察考察环境：与产品标签上贮存条件一致考察批次：每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样考察项目：目检观察或对物料进行鉴别考察需量：全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）稳定性考察考察目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
考察对象：产品研发阶段需要进行影响因素试验（无包装）、加速试验（市售包装）、长期稳定性研究试验（市售包装）；产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验；需要对中间产品的稳定性进行考察，确定中间产品的贮存期限。
考察时间、频次：影响因素试验考察10 天，于第 5 天、10 天取样；加速试验考察 6 个月，于第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测；长期稳定性考察至少与药品有效期考察时间等长，前 12 个月，每 3 个月取样一次，之后与第 18 个月、24 个月、36 个月分别取样进行检测，将结果与 0 月比较以确定有效期。
5、留样观察和稳定性考察制度
1.目的：建立一个留样观察和稳定性考察制度，发现产品质量变化规律，以便发现问题及时核查并为公司质量决策提供科学依据。
2.范围：适用于产品的留样观察和稳定性考察。
适用于原料、辅料、内包装材料、标签、说明书、半成品、成品。
3.职责：3.1留样管理人员负责留样室留样管理3.2取样员负责留样样品的抽样3.3化验员负责留样样品的考察检验3.4 质控主管负责指定留样管理人员及监督其完成留样管理职责3.5授权的检验员负责稳定性试验计划的制定与实施3.6质控主管负责稳定性试验计划的审核与监督、指导实施3.7质保部经理负责稳定性试验计划的批准4. 留样观察:4.1 产品留样室4.1.1质保部检测中心设两个专用于产品留样观察的工作间；分别为常温留样室和阴凉留室，室内有可用于产品存放的样品柜、样品架以及温湿度控制（阴凉留样）、测试设施。
4.1.2质控主管指定一位理化检验员负责留样观察、管理工作，该检验员应具有一定的专业知识，了解样品的性质和贮存方法。
4.1.3留样室应符合所留样品质量标准的要求。
4.1.4留样管理员每天检查及记录一次各贮存区的温度、湿度，并填写《留样室温湿度记录》；该记录应能显示当天工作时间内所达的最低与最高温度（一般在早上八时和午后二时），发现异常情况应及时报告。
4.1.5对进厂原料、主要辅料、内包装材料、标签、说明书均需按批留样；中包装材料包材（除纸箱外）第一批留样，以后同一供应商来料不再留样；对公司生产的每批出库成品均需留样。
原辅料置密闭容器内密封（必要时应充氮）按其质量标准规定的条件保存，中药材或中药饮片应根据其各自性质经处理后，用塑料袋封装，用石蜡封口，注明品名、来源、留样日期、留样数量、检验人等，根据药用部位分类存放，注意防潮防虫。
4.1.6样品按品种、规格、生产时间、批号分别排列整齐；每个留样柜或留样架内的品种、批号应有明显标志，并易于识别，以便定期进行稳定性考察和用户投拆时查证。
4.1.7所有留样样品都是极为重要的实物档案，不得销售或随意取用，如需动用，须填写《留样使用申请》，说明用途，经质控主管审核后，由质保部经理批准。
留样观察及稳定性试验
留样观察及稳定性试验留样观察1、企业质量部门的中心检验室应设立留样观察室，建立物料、中间产品和成品的留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、观察项目、观察时间等，并指定专人进行留样观察，填写留样观察记录，建立留样台帐。
定期做好总结，并报有关领导。
留样观察留样观察应填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留样量及经手人等留样观察留样观察还要填写留样观察记录，并建立留样台帐。
留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置（柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个月）、结论及操作人。
留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。
留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并有足够的样品存放设施，有温湿度测试装置和记录。
留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相一致。
留样样品保存到药品有效期后一年，不规定效期的药品保存三年。
留样观察4、产品留样期间如出现异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报送质量管理部门负责人，由质量管理部门负责人呈报有关领导及部门采取必要的措施。
5、成品一般应按批号留样，留样数量为全检量的3 倍，成品留样宜采用货架包装，原料药的留样采用模拟小包装。
稳定性试验1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验2、质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品质量稳定性的考察，根据考察结果来评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期和有效期提供数据。
留样观察及稳定性试验
根据药品性质选顶的考察项目。
片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出
度。
胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩
检查内
解时限或溶出度、水分，软胶囊要
容物有无沉淀。
注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物
质。
精品课件
药物稳定性重点考察项目
栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。
软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质 （乳
4、稳定性试验的基本要求：
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
精品课件
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
精品课件
稳定性试验
1、加速试验：
乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相 对湿度60%±5%的条件进行试验，其他要求与上述 相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料 袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在 相对湿度20%±2%的条件下进行试验。
精品课件
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临 床验证所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和 包装材料及包装方式应与上市产品一致。
留样观察及稳定性试验(GMP)PPT课件
06
留样观察及稳定性试验的应用
在药品生产中的应用
01
药品生产过程中，留样观察及稳定性试验是确保药品质量和安全的重要环节。 通过这些试验，可以评估药品在不同环境条件下的稳定性和有效期，为药品的 生产、储存和使用提供科学依据。
02
在药品研发阶段，留样观察及稳定性试验可以帮助研究人员了解药品的化学和 物理性质，为后续的工艺优化和质量控制提供数据支持。
为药品的生产、包装、储 存和使用提供依据
确定药品的有效期和保存 条件
保障药品的安全性和有效 性
内容
影响因素试验
加速试验
模拟药品在实际使用过程中可能遇到的各 种环境因素，如温度、湿度、光照等，以 检测其对药品稳定性的影响。
在加速条件下（如高温、高湿）进行试验 ，以预测药品在较短时间内的稳定性。
长期留样观察
通过留样观察及稳定性试验，可以促 进药品生产水平的提高，加强药品生 产过程中的质量控制，提高企业的生 产效益和竞争力。
符合法规要求
根据药品生产质量管理规范（GMP） 的要求，药品生产企业需要对所生产 的药品进行留样观察及稳定性试验， 以确保药品质量和安全。
什么是GMP
GMP是药品生产质量管理规范的简称，是一套适用于制药、食品等行业的强制性 标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方 面进行严格控制，确保产品质量和安全。
留样观察还可以为企业的生产计划和库存管理提供参考，通过对留样产品的观察和分析，可以了解产 品的销售情况和市场需求，为企业制定更加科学合理的生产计划和库存管理策略提供依据。
03
留样观察的方法和步骤
选择样品
01
02
03
代表性样品
选择能够代表整体批次特 性的样品，确保留样观察 结果的准确性。
留样、稳定性考察等概念
主要针对每批市售产品和工艺中涉及的物料
1、产品研发阶段(影响因素实验、加速实验、市售包装实验)2批准产品首次生产三批、3、中间产品（确定中间产品贮存期限）、包装材料变更3、返工或回收时
考察时间检验频次
1、保存至药品有效期后一年2、用于制剂生产的原辅料至少保存至产品放行后二年3、每年观察一次
留样、稳定性考察、持续稳定考察比较
留样
稳定性考察
持续稳定考察
考察目的
用于药品质量追溯或调查物料、产品
考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过实验检验建立药品的有效期
在有效期内监视已上市的药品，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮存条件下符合质量标准要求。
1、影响因素考察：5天、10天取样一次2、加速实验考察1、2、3、6个月分别取样一次3、长期稳定性考察0、3、6、9、12、18、24、36个月。
药品有效期内，取样时间同长期稳定性考察
考察环境
与产品标签上贮存条件一致
同药典规定
贮存条件恒温25℃±2℃；相对湿度60%±10%
考察批次
每批产品、每批原辅料
1、影响因素实验：1批2、其他：3批
至少每年考察一批
备注
每批留样
留样、稳定性考察、持续稳定性考察区别
考察环境
与产品标签上贮存条件一致
影响因素试验（高温、高湿、强光照射）；加速试验（隔水式电热恒温培养箱）；长期稳定性考察试验接近药物的实际贮存条件进行，应考虑药物销售不同地区温湿度对产品的影响
贮存条件应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件
考察对象
主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料
产品研发阶段需要进行影响因素试验（无包装）、加速试验（市售包装）、长期稳定性研究试验（市售包装）；产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验；产品生产过程中如发生重大变更或生产工艺、包装材料发生变更时需要进行稳定性考察；重新加工、返工或回收工艺考察时应进行稳定性考察；
留样
稳定性考察
持续稳定性考察
考察目的
用于药品质量追溯或调查物料、产品
考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期
在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的要求。
考察批次
每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样
除考察；
至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产；
考察项目
目检观察或对物料进行鉴别
对质量标准中的重点项目进行考察，与质量标准的项目不完全一致
与稳定性考察项目相似
考察需量
全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）
按照取样频次、考察项目所需的检验量、产品批准上市前预先确定的产品有效期确定稳定性考察所需供试品量
药品认证质量管理工作中留样观察跟稳定性试验
稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。 此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。
企业资料
19
稳定性试验
3、长期试验：
对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃ 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测， 12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。 原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采 用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。
企业资料
20
稳定性试验
企业资料 5
留样观察
4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。 5、成品一般应按批号留样，留样数量为全 检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包 装，原料药的留样采用模拟小包装。
企业资料 6
稳定性试验
企业资料
14
稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
留样与稳定性考察辨析
品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
”该条款还规定了留样的基本原则及物料与成品的具体留样方法。
留样概念中特别指出产品稳定性考察的样品不属于留样，说明企业在实际工作中容易将两者混淆。
对稳定性考察问题，新版GMP 专辟“持续稳定性考察”一节，共9条，详细规定了各项要求。
在有关持续稳定性考察条款中，还出现了稳定性试验、长期稳定性试验等表述，如第233条要求，用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照要求进行确认和维护；第234条规定，贮存条件应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。
留样与稳定性考察、稳定性试验等概念有必要进行厘清，使其更具操作性。
1998版GMP条款及认证检查评定标准中，对留样、稳定性考察等，没有很具体的要求，只是原则的提出质量管理部门应制定取样和留样制度，原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，应保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。
由此可见，尽管留样与稳定性考察工作，企业一直都在进行，但提出详细要求是在新版GMP 实施以后。
也可以说，留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。
正因为如此，企业在实施过程中，难免会出现一些认识与理解上的偏差。
笔者不揣谫陋，就相关问题，作如下讨论，请批评指正。
一、留样的功能只限于质量追溯与调查GMP条款中明确界定，不能将稳定性考察的样品混同于留样，这是基于留样与稳定性考察的功能不同而言的。
留样的目的只限于物料与产品质量的追溯与调查。
留样通常只是在以下情况时发挥作用，一是产品在流通、使用等环节，被监管部门依法抽样检测，出现质量问题，与生产企业进行相关确认。
既确认真伪，同时对检验结果予以确认。
此时，留样可以成为企业是否需要申请复检的依据之一。
如果留样检测出现同样的质量缺陷，企业就应该转入相关的偏差调查与处理。
二是产品在流通、使用等环节，出现对病患者身体的疑似伤害甚至死亡，需要对生产企业及其涉及的产品进行追溯调查。
留样观察及稳定性试验GMP
中，60℃ 温度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在
40℃条件下同法进行试验。若 60℃ 无明显变 化，不再进行40℃试验。
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稳定性试验
察项目符合要求，则不再进行此项试验。
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稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照
装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行
检测，特别要注意供试品的外观变化。 此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨
次，按稳定性重点项目检测。
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稳定性试验
1、加速试验：
在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制
订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30℃±2℃、
相对湿度 60%±5% 的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。
对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存 （4-8℃），此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、 相对湿度60%±10%的条件下进行，时间也为 6 个月。
的为制订药物的有效期提供数据。
供试品要求 3 批，市售包装，温度在25℃±2℃、相
对湿度 60%±10% 的条件下放置12 个月，每 3 个月取 样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳
定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、 24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。
留样观察及稳定性试验ppt课件
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
精选课件
3
留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
精选课件
23
稳定性试验
1、加速试验：
乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相 对湿度60%±5%的条件进行试验，其他要求与上述 相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料 袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在 相对湿度20%±2%的条件下进行试验。
留样观察及稳定性试验
精选课件
1
留样观察
1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结， 并报有关领导。
精选课件
2
留样观察
留样观察应填写留样申请单和留样登记表。
（乳 膏还应检查有无分层现象）。
眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。 滴眼剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、澄
明度、有关物质。 如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。 丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。
精选课件
28
药物稳定性重点考察项目
糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关 物质、pH值。
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
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稳定性考察与留样观察
稳定性考察是定期要检验药品各个方面的数据。
留样观察是同一批产品中留下的样品，以备必要时重新进行检测。
加速试验是指在保证不改变产品失效机理的前提下,通过强化试验条件,使受试产品加速失效,以便在较短时间内获得必要信息,来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标.通过加速试验,可迅速查明产品的失效原因,快速评定产品的可靠性指标。
稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等,稳定性研究具有阶段性特点，不同阶段具有不同的目的。
一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。
（一）样品的批次和规模
影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行。
（二）包装及放置条件
加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。
稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照等条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。
稳定性研究中所用控温、控湿、光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测，如应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，照度±500lx等，并能对真实温度、湿度与照度进行监测。
（三）考察时间点
稳定性研究中需要设置多个时间点。
考察时间点的设置应基于对药品理化性质的认识、稳定性变化趋势而设置。
如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定特性和剂型特点。
对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。
（四）考察项目
一般情况下，考察项目可分为物理、化学和生物学等几个方面。
稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设
置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。
一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。
有效成份及其制剂应考察有关物质的变化。
有效部位及其制剂应关注其同类成份中各成份的变化。
复方制剂应注意考察项目的选择，注意试验中信息量的采集和分析。
为了确定药物的稳定性，对同批次不同取样时间点及不同批次样品所含成份的一致性进行比较研究，是有意义的
三、稳定性研究实验方法
（一）影响因素试验
影响因素试验一般包括高温、高湿、强光照射试验。
将原料置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。
对于固体制剂产品，采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。
如试验结果不明确，应加试2个批号的样品。
1.高温试验
供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于0、5、10天取样检测。
与0天比较，若供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。
如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。
2.高湿试验
供试品置恒湿设备中，于25℃、RH92.5％±5％条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。
检测项目应包括吸湿增重等。
若吸湿增重在5%以上，则应在25℃、RH75％±5％下同法进行试验；若吸湿增重在5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
恒湿条件可以通过恒温恒湿箱或在密闭容器中放置饱和盐溶液来实现。
根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）。
对水性的液体制剂，可不进行此项试验。
3.强光照射试验
供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度为4500lx±500lx条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。
试验中应注意控制温度，与室温保持一致,并注意观察供试品的外观变化。
此外，根据药物的性质必要时应设计其他试验，探讨pH值、氧及其他条件（如冷冻等）对药物稳定性的影响。
（二）加速试验
加速试验一般应在40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测。
若供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％条件下（可用Na2CrO4饱和溶液，30℃，RH64.8％）进行试验。
对采用不可透过性包装的液体制剂，如合剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。
对采用半通透性的容器包装的液体制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±5％的条件下进行。
对膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂等制剂可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的条件进行试验。
对温度敏感药物（需在4-8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％条件下同法进行。
需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。
（三）长期试验
长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验，建议在25℃±2℃、RH60％±10％条件下，分别于0、3、6、9、12、18个月取样检测，也可在常温条件下进行。
对温度特别敏感药物的长期试验可在6℃±2℃条件下进行试验，取样时间点同上。
（四）药品上市后的稳定性考察
药品注册申请单位应在药品获准生产上市后，采用实际生产规模的药品进行留样观察，以考察上市药品的稳定性。
根据考察结果，对包装、贮存条件进行进一步的确认或改进，并进一步确定有效期
留样观察一般是指产品一批留样,对药品的有些关键项目进行检验,。