中国库欣病诊治专家共识(最全版)

中国库欣病诊治专家共识(最全版)一、概述库欣综合征(Cushing syndrome, CS)又称皮质醇增多症，是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。

据国外文献报道，CS的年发病率为2~3/106，其患病率约40/106[1,2]。

从病因上分类，CS可以分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性和ACTH非依赖性，前者包括垂体分泌ACTH的腺瘤和异位分泌ACTH的肿瘤，占病因的70%~80%；后者是肾上腺肿瘤(腺瘤和腺癌)或增生自主地分泌过量皮质醇所致，占病因的20%~30%。

而垂体性CS，又称为库欣病(Cushing's disease, CD)，是CS中最常见的病因，占患者总数的70%左右。

虽然CS罕见，但其病情复杂。

除了会直接影响糖、脂肪、蛋白质、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个系统脏器功能，使机体免疫力下降。

如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。

库欣病多数为散发，90%是垂体微腺瘤，肿瘤多<5 mm，但有向周边垂体组织浸润的倾向，约10%为大腺瘤。

在CS的病因诊断中，库欣病及异位ACTH综合征由于临床表现接近，实验室检查指标有较多重叠和交叉，鉴别诊断尤其困难。

半个世纪以来，中国库欣病的诊断和治疗已经获得长足进步。

随着经鼻蝶窦入路垂体腺瘤探查手术普及和推广，其疗效已达到或接近国际先进水平，在辅助治疗的放射治疗和药物治疗也积累了丰富经验。

然而，库欣病治疗后的缓解率低于其他类型的功能性垂体腺瘤，而且易复发的特点使得该病治疗仍是一个世界性的难题，故本协作组制定该病的专家共识，以规范库欣病的诊疗。

二、CS的内分泌学诊断疑诊CS的筛查试验：(1)24 h尿游离皮质醇(UFC)：24 h UFC测定的是游离皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白(CBG)的浓度影响，超过正常上限判断为阳性，诊断CS的敏感性可达到91%~96%[3]，但至少测定2次。

饮水过多(≥5 L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GFR<60 ml/min时可出现UFC明显降低的假阴性结果[4]。

目前，采用最多的放射免疫分析(RIA)和化学发光法测定UFC，可受皮质醇代谢产物和合成的糖皮质激素交叉反应的影响；而基于分子结构的高效液相色谱串联质谱分析法(LC-MS/MS)则可避免上述问题，但会受某些药物(如卡马西平和非诺贝特)干扰测定而使结果假性升高；应用LC-MS/MS测定尿皮质醇浓度较RIA法测定低40%[5]。

(2)午夜血清/唾液皮质醇测定：人体皮质醇分泌呈现明显的昼夜节律，血皮质醇水平在午夜达最低值。

CS患者血清午夜血皮质醇低谷会消失。

如进行午夜血清皮质醇测定，应尽量保证采血时处于睡眠状态。

诊断CS的午夜血清皮质醇值≥50 nmol/L(1.8 μg/dl)，敏感性达100%，但特异性仅20%[6]。

清醒状态下血清皮质醇值≥207 nmol/L (7.5 μg/dl)，诊断的敏感性>96%，特异性87%[7]。

唾液中皮质醇呈游离状态，其浓度与血中游离皮质醇浓度平行。

各国文献报道，测定午夜唾液皮质醇用于诊断CS的敏感性为92%~100%，特异性为93%~100%[8,9]。

抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者的HPA轴活性增强，而地塞米松抑制试验(DST)较单次测定血、唾液或尿皮质醇更有意义。

(3) 1 mg过夜地塞米松抑制试验(ODST)：午夜11~12点口服地塞米松1 mg，次日晨8：00采集服药后血皮质醇标本。

服药后血清皮质醇值≥50 nmol/L (1.8 μg/dl)为不抑制，诊断CS的敏感性>95%、特异性约80%[10]；若提高切点至140 nmol/L (5 μg/dl)，其敏感性为91%，特异性可提高至>95%，但敏感性降低[7]。

需注意患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响DST的结果；部分药物如苯巴比妥、卡马西平和利福平等可通过诱导CYP3A4加速清除地塞米松而导致假阳性；而肝、肾功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以导致假阴性。

(4)经典小剂量DST(LDDST，2 mg/d ×48 h)：检查前留24 h UFC或者清晨血皮质醇作为对照，之后开始起口服地塞米松0.5 mg,每6 h1次，连续2 d，在服药的第2天再留24 h UFC 水平或服药2 d后测定清晨血皮质醇水平，若UFC未能下降到正常值下限以下或服药后血皮质醇≥50 nmol/L(1.8 μg/dl)，为经典小剂量DST不被抑制。

两者的敏感性和特异性相差不大，均可达到敏感性>95%[11]。

如2项以上检查异常，则高度怀疑CS，需要进行下一步定位检查。

三、CS的定位实验室检查包括血ACTH的测定和大剂量DST。

1．血ACTH测定：清晨8点采血，因ACTH的半衰期很短，取血后需要将血标本冰浴，并尽快低温离心测定。

通常认为，如血ACTH <2.2 pmol/L(10 pg/ml)，则考虑ACTH非依赖性CS，如ACTH>4.4 pmol/L(20 pg/ml)，则考虑为ACTH依赖性CS[12]。

2．经典大剂量DST(HDDST，8 mg/d×48 h)：检查前留24 h UFC或血皮质醇作为对照，之后口服地塞米松2.0 mg，q6 h，连续2 d，在服药的第2天再留24 h UFC或服药2 d后测定清晨血皮质醇，若UFC或者血皮质醇下降到对照值的50%以下为经典大剂量DST被抑制，支持库欣病的诊断。

该试验鉴别库欣病与异位ACTH综合征的敏感性为60%~80%，特异性80%~90%[13]。

四、影像学检查库欣病是垂体分泌ACTH的腺瘤所致，影像学检查主要的目的是发现并定位垂体腺瘤。

磁共振成像(MRI)是诊断垂体腺瘤的首选方法。

正电子发射断层/计算机断层(PET/CT)可能在微小病灶的检出和残存、复发病灶的判断方面具有独特的价值。

1．鞍区MRI检查：库欣病多为垂体微腺瘤，常需要进行鞍区动态增强MRI，以提高肿瘤检出率。

在动态增强中，微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体，因此在增强早期可形成较好的对比。

垂体微腺瘤的间接征象包括：垂体形态不对称、信号不均、垂体柄偏移、鞍底倾斜凹陷等。

当鞍区动态增强MRI检查阴性时，要考虑到肿瘤极其微小，未达到目前MRI的空间分辨率的可能。

因此，进一步可行双侧岩下窦静脉取血明确诊断。

同时，还应考虑异位ACTH综合征的可能，可能全身其他部位。

故还需要进一步行胸部CT、腹盆部CT 检查等。

2．双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)＋去氨加压素(DDAVP)兴奋试验：ACTH依赖性CS如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。

BIPSS是有创性血管内介入检查，建议在经验丰富的医疗中心进行。

经股静脉插管至双侧岩下窦后，可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。

岩下窦(inferior petrosal sinus, IPS)与外周(Peripheral, P)血浆ACTH比值在基线状态≥2和(或)DDAVP刺激后≥3则提示库欣病。

BIPSS应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行检查，避免在周期性库欣静止期进行。

技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。

在经验丰富的医疗中心，BIPSS诊断库欣病的敏感性为95%~99%，特异性为95%~100%[14,15]，术后严重并发症如深静脉血栓、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等少见。

CRH国内尚无生产，国外产品价格昂贵，采用BIPSS联合DDAVP刺激试验具有很好的可行性，是确诊库欣病的金指标，但对垂体微腺瘤的左右侧定位意义有限。

3．18F-FDG PET/CT检查：18F-FDG PET/CT检查时正常垂体位于本底较低的鞍区，正常垂体组织对18F-FDG的摄取较低，而垂体腺瘤对18F-FDG的摄取高于周围组织。

所以尽管PET/CT的空间分辨率有限(2~6 mm)，18F-FDG PET/CT仍可能发现CT、MRI难以检出的垂体微腺瘤。

因此，在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用18F-FDG PET/CT显像[16]。

4．生长抑素受体显像(SRS)：生长抑素受体(SSTR)是位于细胞膜表面的G蛋白耦联受体，有5种亚型，分别是SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。

人工合成的生长抑素类似物(SSAs)，如奥曲肽(octreotide)等，性质与SST类似，能与分布于全身的肿瘤和非肿瘤部位的SSTR特异性结合。

而异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR2，将放射性核素标记的奥曲肽引入体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR2特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。

以99mTc-TOC为示踪剂的单光子发射计算机断层(SPECT)显像对于寻找异位ACTH综合征的病灶具有一定的价值，但敏感性较低，仅为49%[17]。

需要与其他影像学检查进行病灶的定位。

五、治疗1．治疗目的：治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护垂体功能、提高生活质量。

2．手术治疗：(1)手术入路的选择：库欣病多为微腺瘤，根据肿瘤的大小、质地、生长方式等选择经蝶窦入路或经颅入路。

侵袭性垂体腺瘤常向鞍外、鞍旁生长，传统经蝶窦入路显露不够充分。

近年来神经内镜技术的进步，尤其是成角镜头的运用，对侵犯海绵窦及鞍旁结构的垂体腺瘤有较好的显露，提高了肿瘤的切除率。

(2)手术并发症：①垂体前叶功能减退：术后8.6%~53%的患者出现至少一类垂体前叶激素不足，大多数患者可在术后6~18个月内恢复；②尿崩症：9%~23.5%的患者为短暂性，而5%~5.9%为持续性[18,19]；③脑脊液漏：术中或术后都可观察到脑脊液漏，发生于1.3%~3.9%的患者[20,21,22]，可采取术中脂肪组织修补或术后腰椎置管引流脑脊液治疗。

如果上述治疗无效，则需要再次行修补手术治疗；④脑膜炎多见于合并脑脊液漏的患者，其发生率为0.8%~3.1%[20,21,22,23]；⑤血栓：由于库欣病患者肥胖且高皮质醇血症，容易出现高凝状态导致血栓形成。

0.4%~7.5%的患者发生深静脉血栓或肺栓塞[22,23,24,25]。

(3)术后疗效判断：库欣病经蝶窦入路手术早期术后缓解率为65%~98%，长期随访中肿瘤复发率为2%~35%[26]。

对于首次治疗未缓解的患者，再次手术能够使37%~61%的患者达到缓解[27]，但可能增加脑脊液漏及垂体功能低下的风险。