卡托普利ppt课件
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卡托普利的发现PPT精选课件
O
P CH3 O CH3 O
O CH3
O N COOH
福辛普利
26
Zn++
血管紧张素转换酶 +
更上一层楼
CH3
--S
H2 CC
C
N
H
O
COO-- 卡托普利
CH2 COO-- CH3
H
H2C
HC
N
C H
C
N
O
COO-- 依那普利拉
O-H2
(CH2) P C C N
O
O
COO--
福辛普利拉
27
启示
1、生物学等学科的发展，各学科的紧密结合，为药物 设计提供了学科基础和前体。
8
ACE ---（Angiotensin Converting Enzyme）
血管紧张素转换酶
是一种多肽酶，锌蛋白酶，该酶广泛存在 于血浆及除子宫以外的组织中，尤其以肺部的活 性最强。存在肺、肾、血液、血管壁中，大量存 在于血管内皮细胞的膜表面。
使Ang I在第8和第9位的氨基酸残基之间的肽键 水解，形成8肽的Ang II.
天冬--精--缬--酪-异亮--组--脯--苯丙
血管紧张素Ⅱ
焦谷 --色--脯--精--脯--谷--亮--脯--脯
替普罗肽
12
发展历史
虽然替普罗肽是一个多肽。临床上证明为有效 的抗高血压药。能有效降低继发性高血压患者 的血压，在治疗心脏衰竭方面也有良好的效果。 具有作用时间长，较安全的优点，但必需注射， 口服无效。应用受到限制。
药物分子结构中的-SH，产生皮疹、味觉异常及蛋白尿。
23
更上一层楼
利用双电荷产物的设计思想：去掉巯基，改用毒性更 低的基团，又要保持活性，产生更久的效用。
抗高血压药物的分类PPT课件
• ACE I及ARB 类药物的最大优势是在降压同时, 脏器保护的证据 最多。因此, 也是近年来选择较多的降压药物。
.
16
4、β受体阻滞剂
.
17
适应人群和使用注意事项
• β受体阻滞剂适应人群是冠心病心绞痛、心肌梗死、 心力衰竭(CHF) 、快速心律失常。基础心率快的 患者或使用钙拮抗剂致心率过快的患者,合用此类 药物较好。
• ARB类药物其适应人群是2型糖尿病肾病, 蛋白尿、糖尿病微量 蛋白尿、左心室肥厚、服用ACE I发生咳嗽者。绝对禁忌证同 ACE I类药物。
• 2007 ESH /ESC 高血压指南将ARB的强适应证增加至8种: 即心 力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、左室 肥厚、房颤、代谢综合征、ACEI导致咳嗽。
因此, ACEI和噻嗪类利尿药构成了一对理 想的、具有协同作用的组合。
.
12
“普利”系列
短效：卡托普利（巯甲丙脯酸） 中效：依那普利（依那林） 长效：苯那普利（洛汀新）、培哚普利
（雅施达）等
.
13
3、ARB
.
14
“沙坦”系列
最早应用的是氯沙坦，以后不断开发的有 缬沙坦、依贝沙坦等。
.
15
适应人群和使用注意事项
• 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。 • 二氢吡啶类如硝苯地平, 非洛地平, 氨氯地平
等, 其适应人群是老年高血压、合并周围血 管病、妊娠女性、单纯收缩期高血压、合并 心绞痛或颈动脉粥样硬化的患者。
.
27
• 此类药物降压效果好、禁忌证少、不良反应较少, 主 要是扩血管作用引起的, 如头痛、面部潮红、踝部水 肿、反射性心率加快等, 有些患者还可能出现面部的 水肿。因此, 正在服用钙拮抗剂的患者如果出现心悸、 面部或踝部的水肿, 一定要想到是否为药物的不良反 应。
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16
4、β受体阻滞剂
.
17
适应人群和使用注意事项
• β受体阻滞剂适应人群是冠心病心绞痛、心肌梗死、 心力衰竭(CHF) 、快速心律失常。基础心率快的 患者或使用钙拮抗剂致心率过快的患者,合用此类 药物较好。
• ARB类药物其适应人群是2型糖尿病肾病, 蛋白尿、糖尿病微量 蛋白尿、左心室肥厚、服用ACE I发生咳嗽者。绝对禁忌证同 ACE I类药物。
• 2007 ESH /ESC 高血压指南将ARB的强适应证增加至8种: 即心 力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、左室 肥厚、房颤、代谢综合征、ACEI导致咳嗽。
因此, ACEI和噻嗪类利尿药构成了一对理 想的、具有协同作用的组合。
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12
“普利”系列
短效：卡托普利（巯甲丙脯酸） 中效：依那普利（依那林） 长效：苯那普利（洛汀新）、培哚普利
（雅施达）等
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13
3、ARB
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14
“沙坦”系列
最早应用的是氯沙坦，以后不断开发的有 缬沙坦、依贝沙坦等。
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15
适应人群和使用注意事项
• 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。 • 二氢吡啶类如硝苯地平, 非洛地平, 氨氯地平
等, 其适应人群是老年高血压、合并周围血 管病、妊娠女性、单纯收缩期高血压、合并 心绞痛或颈动脉粥样硬化的患者。
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27
• 此类药物降压效果好、禁忌证少、不良反应较少, 主 要是扩血管作用引起的, 如头痛、面部潮红、踝部水 肿、反射性心率加快等, 有些患者还可能出现面部的 水肿。因此, 正在服用钙拮抗剂的患者如果出现心悸、 面部或踝部的水肿, 一定要想到是否为药物的不良反 应。
口服降压药用药PPT课件
2. 再记牢轻度高血压的起点数值140/90， 轻中重收缩压每档增加20，舒张压增加一 半10；
3. 所以，只要记牢120/80，140/90即可。
血压水平分类新进展
2003年5月21日，美国发布了«The seventh report of the joint national committee on prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of high blood pressure »（JNC7），对今后高血压防治提出新的指导意见。
美托洛尔片
倍他乐克片 25~50mg,b id
比索洛尔
博苏片
5~20mg,qd
卡维地洛片 金络片
5~20mg,bi d
β受体阻断剂 beta blockers
• 护理观察：服药以前应询问患者是否有 COPD、缓慢性心律失常、糖脂异常等 病史。此类药物慎用或禁用于上述疾病。 告诉病人此药在数天后才会起作用。用 药过程中应重点观察乏力、四肢发冷、 心律情况，慢性心衰病人应注意心衰的 症状和体征。有糖脂异常的患者，应加 强监测糖脂变化。
▪ 高血压危象：周围阻力突然↑，血压明显升 高，表现为头（头痛、头晕）、眼（视力模 糊）、心（心悸）、肺（气急）、胃（恶心、 呕吐）五大症状。血压以收缩压升高为主。 危象发作时交感神经兴奋，血中儿茶酚胺升 高。
高血压危重症２
• 高血压脑病：高血压病程中发生急性脑血 液循环障碍，引起脑水肿和颅内压增高的 表现。表现同高颅压。
血管紧张素II受体拮抗剂（ ARB）
Generic Name
厄贝沙坦片 氯沙坦片 缬xíe沙坦胶囊
Brand Name
每片剂 Dosage
量
3. 所以，只要记牢120/80，140/90即可。
血压水平分类新进展
2003年5月21日，美国发布了«The seventh report of the joint national committee on prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of high blood pressure »（JNC7），对今后高血压防治提出新的指导意见。
美托洛尔片
倍他乐克片 25~50mg,b id
比索洛尔
博苏片
5~20mg,qd
卡维地洛片 金络片
5~20mg,bi d
β受体阻断剂 beta blockers
• 护理观察：服药以前应询问患者是否有 COPD、缓慢性心律失常、糖脂异常等 病史。此类药物慎用或禁用于上述疾病。 告诉病人此药在数天后才会起作用。用 药过程中应重点观察乏力、四肢发冷、 心律情况，慢性心衰病人应注意心衰的 症状和体征。有糖脂异常的患者，应加 强监测糖脂变化。
▪ 高血压危象：周围阻力突然↑，血压明显升 高，表现为头（头痛、头晕）、眼（视力模 糊）、心（心悸）、肺（气急）、胃（恶心、 呕吐）五大症状。血压以收缩压升高为主。 危象发作时交感神经兴奋，血中儿茶酚胺升 高。
高血压危重症２
• 高血压脑病：高血压病程中发生急性脑血 液循环障碍，引起脑水肿和颅内压增高的 表现。表现同高颅压。
血管紧张素II受体拮抗剂（ ARB）
Generic Name
厄贝沙坦片 氯沙坦片 缬xíe沙坦胶囊
Brand Name
每片剂 Dosage
量
卡托普利
H3C O
基-1-氧代-丙基）-L-脯 氨酸
血管紧张素原 Angiotensinogen
肾素 Renin
血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
血管紧张素II Angiotensin II
肾上腺皮质释放
血管收缩 血压升高
阿拉普利 Alacepril
卡托普利在高血压临床治疗中扮演重要角色，是 2000年世界上销售额最高的10个药物之一。
二、合成工艺路线及其选择
H3C O HS CH2
3
C C N H
2 1
COOH
分析：2个手性碳，只有 构型为2S才抑制ACE活性
2.手性碳原子的引入
合成： 1.分子骨架的构建
路线: 一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离 的路线 二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线
2、反应条件及其影响因素
（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度。
在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细 小或吸附杂质，造成产品质量的下降。 （2）如何评价和确保产品的纯度？ 测定样品的比旋光度和熔点。 反复重结晶，精制
五、1-[3-乙酰巯基-2(S)-甲基丙酰基]-L-脯氨酸的 制备
一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物 分离的路线
路线1：
评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得 到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。 该法适用于新药开但此路线反应收率不理想，还未见实际 应用的报道。
路线3：
吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易 受到HS-的进攻。
基-1-氧代-丙基）-L-脯 氨酸
血管紧张素原 Angiotensinogen
肾素 Renin
血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
血管紧张素II Angiotensin II
肾上腺皮质释放
血管收缩 血压升高
阿拉普利 Alacepril
卡托普利在高血压临床治疗中扮演重要角色，是 2000年世界上销售额最高的10个药物之一。
二、合成工艺路线及其选择
H3C O HS CH2
3
C C N H
2 1
COOH
分析：2个手性碳，只有 构型为2S才抑制ACE活性
2.手性碳原子的引入
合成： 1.分子骨架的构建
路线: 一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离 的路线 二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线
2、反应条件及其影响因素
（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度。
在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细 小或吸附杂质，造成产品质量的下降。 （2）如何评价和确保产品的纯度？ 测定样品的比旋光度和熔点。 反复重结晶，精制
五、1-[3-乙酰巯基-2(S)-甲基丙酰基]-L-脯氨酸的 制备
一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物 分离的路线
路线1：
评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得 到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。 该法适用于新药开但此路线反应收率不理想，还未见实际 应用的报道。
路线3：
吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易 受到HS-的进攻。
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理
03
同时，卡托普利还能抑制缓激 肽的降解，缓激肽是一种具有 扩张血管、增加肾血流量作用 的生物活性物质。
卡托普利的应用领域
01 卡托普利主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭 。
02 它是一种口服有效的药物，起效快，作用持久。 03 卡托普利还可与其他抗高血压药物联合使用，以
提高治疗效果。
02
卡托普利的生产工艺流程
反应效率和选择性。
绿色合成路线的研究与开发
寻找环境友好的合成方法
通过改进合成路线和优化反应条件，降低卡托普利生产过程中的 环境污染。
开发高效催化剂
研究新型的催化剂体系，提高卡托普利合成过程中的转化率和选择 性。
循环利用和资源化利用
实现生产过程中的废弃物循环利用和资源化利用，降低生产成本和 环境负担。
4. 干燥与包装
将卡托普利进行干燥处理，并进行包装 。
产物纯化
01
02
通过重结晶、萃取等方法对产物进行纯化，去除杂质，提高产品质量 。
进行色谱分离、离子交换等操作，进一步纯化卡托普利。
质量控制
对卡托普利的化学结构、纯度、稳定 性等进行检测和控制。
进行质量检验，确保产品质量符合相 关标准和客户要求。
生产规模扩大
通过合理选择原料和优化原料配比，降低 原料成本。
优化反应过程中的温度、压力等参数，降 低能源消耗。
通过扩大生产规模，实现规模效应，降低 单位产品的成本。
环保与安全措施
01
02
03
废气处理
对生产过程中产生的废气 进行收集和处理，减少对 环境的污染。
废水处理
对生产过程中产生的废水 进行收集和处理，确保达 标排放。
化学制药工艺学课件-卡托普 利的生产工艺原理
RASS系统药理ppt课件
第二十二章 肾素－血管紧张素-醛固酮系统药理
一、 肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）
二、 肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药 1、 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） ① 共性（掌握）
② 常用的ACEI（熟悉）
2、 AT1-R阻断剂 ① 作用特点及应用（掌握） ② ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉）
精品课件
19
糖尿病肾病及其它肾病： 有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低
▲ 对糖尿病肾病有改善；
▲ 对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多 囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效, 能减轻蛋白尿；
▲ 对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤。
精品课件
20
感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络， 如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！
精品课件
5
一、化学结构与分类（了解）
⒈ ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+ 结合的基团有三类：
⑴ 巯基（－SH）结合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）结合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）结合：如福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物
量，较少引起蓄积中毒。 4、应用及不良反应同依那普利。
精品课件
12
血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。 代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。 ［特点及应用］
1、直接阻断AngII 与受体的结合。 （1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全 （2）拮抗AngII的促生长作用 （3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激
一、 肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）
二、 肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药 1、 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） ① 共性（掌握）
② 常用的ACEI（熟悉）
2、 AT1-R阻断剂 ① 作用特点及应用（掌握） ② ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉）
精品课件
19
糖尿病肾病及其它肾病： 有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低
▲ 对糖尿病肾病有改善；
▲ 对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多 囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效, 能减轻蛋白尿；
▲ 对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤。
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20
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精品课件
5
一、化学结构与分类（了解）
⒈ ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+ 结合的基团有三类：
⑴ 巯基（－SH）结合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）结合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）结合：如福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物
量，较少引起蓄积中毒。 4、应用及不良反应同依那普利。
精品课件
12
血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。 代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。 ［特点及应用］
1、直接阻断AngII 与受体的结合。 （1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全 （2）拮抗AngII的促生长作用 （3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激
抗高血压药ppt免费课件
注意事项
了解药物的药代动力学和药效学 特点，注意药物之间的相互作用 ，避免使用具有相同作用机制的 药物。
药物相互作用及其影响
药代动力学相互作用
实例
一种药物可能会影响另一种药物的吸 收、分布、代谢和排泄，从而改变其 血药浓度和疗效。
利尿剂与ACE抑制剂或ARBs合用可能 导致低血压；β受体拮抗剂与可乐定 合用可能导致心动过缓。
患者教育与实践经验分享
患者教育内容
向患者普及抗高血压药的使用方法、 注意事项以及日常生活中的自我管理 技巧，提高患者的自我保健意识和能 力。
实践经验分享
邀请患者分享他们在抗高血压治疗过 程中的实践经验，包括如何克服困难 、保持良好心态等，为其他患者提供 借鉴和鼓励。
成功治疗案例展示与剖析
案例选择
开发经皮给药的贴剂、喷 雾剂等制剂，方便患者使 用，提高患者的依从性。
个体化用药与精准医疗的探索
基因组学研究
研究高血压相关基因，根 据患者基因型制定个体化 治疗方案。
精准诊断
利用精准医疗技术，如生 物标志物检测、影像学检 查等，对高血压进行精准 诊断和评估。
个体化治疗
根据患者的具体情况，如 年龄、性别、病情等，制 定个体化的抗高血压治疗 方案。
钙通道拮抗剂长期使用可能会引起水 肿、头痛、潮红和心动过速等不良反 应。
03
抗高血压药的副作用与注意事项
常见副作用
低血压
尤其在老年人和体弱者中容易 出现，需注意监测血压。
肌肉疼痛
如背痛、关节痛等，可能与钙 拮抗剂有关。
干咳
卡托普利、依那普利等ACE抑 制剂常见副作用，停药后干咳 可消失。
电解质紊乱
孕妇 尽量不用抗高血压药，必要时可 选用甲基多巴、拉贝洛尔等相对 安全的药物。
了解药物的药代动力学和药效学 特点，注意药物之间的相互作用 ，避免使用具有相同作用机制的 药物。
药物相互作用及其影响
药代动力学相互作用
实例
一种药物可能会影响另一种药物的吸 收、分布、代谢和排泄，从而改变其 血药浓度和疗效。
利尿剂与ACE抑制剂或ARBs合用可能 导致低血压；β受体拮抗剂与可乐定 合用可能导致心动过缓。
患者教育与实践经验分享
患者教育内容
向患者普及抗高血压药的使用方法、 注意事项以及日常生活中的自我管理 技巧，提高患者的自我保健意识和能 力。
实践经验分享
邀请患者分享他们在抗高血压治疗过 程中的实践经验，包括如何克服困难 、保持良好心态等，为其他患者提供 借鉴和鼓励。
成功治疗案例展示与剖析
案例选择
开发经皮给药的贴剂、喷 雾剂等制剂，方便患者使 用，提高患者的依从性。
个体化用药与精准医疗的探索
基因组学研究
研究高血压相关基因，根 据患者基因型制定个体化 治疗方案。
精准诊断
利用精准医疗技术，如生 物标志物检测、影像学检 查等，对高血压进行精准 诊断和评估。
个体化治疗
根据患者的具体情况，如 年龄、性别、病情等，制 定个体化的抗高血压治疗 方案。
钙通道拮抗剂长期使用可能会引起水 肿、头痛、潮红和心动过速等不良反 应。
03
抗高血压药的副作用与注意事项
常见副作用
低血压
尤其在老年人和体弱者中容易 出现，需注意监测血压。
肌肉疼痛
如背痛、关节痛等，可能与钙 拮抗剂有关。
干咳
卡托普利、依那普利等ACE抑 制剂常见副作用，停药后干咳 可消失。
电解质紊乱
孕妇 尽量不用抗高血压药，必要时可 选用甲基多巴、拉贝洛尔等相对 安全的药物。
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理
工艺参数优化
温度控制
通过调整反应温度，提高反应速率和产物收 率，降低能耗。
浓度配比
优化原料浓度和配比，以实现更高效的反应 过程。
压力调节
在适当的压力条件下，可以促进反应向生成 目标产物的方向进行。
催化剂选择
选用高效、环保的催化剂，提高目标产物的 选择性。
新型反应条件的探索
01
02
03
04
新型溶剂
在实际生产中，需要通过实验确定最佳的原料配比，并严格控制投料比例，以保 证产品的质量和产量。
设备与工艺条件的影响
设备对卡托普利合成的影响主要体现 在传热、传质和混合等方面。设备的 性能和结构直接影响着工艺参数的控 制和产品质量。
选择适合的设备和工艺条件对于优化 合成工艺至关重要，需要综合考虑设 备的性能、工艺的可靠性和生产的效 率。
卡托普利的应用领域
01 卡托普利主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。 02 作为一种口服有效的药物，卡托普利被广泛应用
于临床治疗。
03 除了心血管疾病的治疗，卡托普利还在某些肾脏 疾病的治疗中发挥辅助作用。
02
卡托普利的生产工艺流 程
起始原料与试剂
起始原料
苯乙酸、乙醇胺、氯乙酸、三乙胺等。
试剂
谢谢观看
温度的控制对于保持反应平稳进行至关重要，需要选择适当的温度范围，并保持温度稳定，以获得最 佳的合成效果。
压力的影响
压力对化学反应的影响取决于反应物 和产物的蒸汽压以及气体的化学性质 。在卡托普利合成中，压力的变化可 能会影响反应平衡和反应速率。
高压有利于提高反应速率，但过高的 压力可能导致设备损坏和安全问题。 因此，需要选择适当的压力条件，并 确保压力控制稳定。
卡托普利的发现课件
卡托普利的发现课件xx年xx月xx日CATALOGUE目录•卡托普利的简介•卡托普利的研究历程•卡托普利的药理学特性•卡托普利与其他药物的比较•卡托普利的发展趋势和前景01卡托普利的简介1950年代卡托普利是在20世纪50年代被发现的，当时科学家们对血管紧张素的研究产生了浓厚的兴趣。
1960年代通过对血管紧张素的研究，科学家们发现了血管紧张素Ⅱ的抑制作用，并在此基础上开发出了卡托普利。
1970年代卡托普利正式问世，并在临床试验中显示出显著的降压效果和心、肾保护作用。
卡托普利是一种含有巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，化学结构由三部分组成：氨基乙酸部分、三肽部分和环状肽部分。
卡托普利的分子式为C19H32N6O5S，分子量为488.54。
卡托普利的作用机制卡托普利还可以通过抑制缓激肽的降解，增强缓激肽的作用，进一步舒张血管、降低血压。
卡托普利的作用机制是通过抑制血管紧张素转化酶，从而阻止血管紧张素Ⅱ的生成，进而舒张血管、降低血压。
卡托普利还可以通过抑制醛固酮的释放，减少钠水潴留，从而降低血压。
02卡托普利的研究历程阿根廷医生发现，长期使用含有巯基（SH）的药物，如青霉胺，对肾性高血压患者具有降压作用。
1960年美国科学家对青霉胺降压作用进行了深入研究，发现其降压机制与体内一种酶——血管紧张素转化酶（ACE）有关。
20世纪50年代早期的研究发现VS研究背景及意义高血压是一种常见病和多发病，严重影响人类健康。
当时常用的降压药如利尿剂和β受体拮抗剂存在副作用和禁忌症。
研究和开发新型降压药成为当务之急。
1卡托普利与高血压的治疗231970年代初：卡托普利作为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）被开发出来，成为治疗高血压的全新药物。
卡托普利具有降压作用温和、副作用少、对靶器官保护作用等优点。
卡托普利成为全球广泛应用的高血压治疗药物之一，为数以亿计的高血压患者带来了福音。
03卡托普利的药理学特性卡托普利的药理作用抑制血管紧张素转化酶卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂，可抑制该酶的活性，进而减少血管紧张素Ⅱ的生成，减轻血管收缩和血压升高。
卡托普利的发现课件
注意与其他药物的相互作用
卡托普利与其他药物之间可能存在相互作用，应注意避免。
01
02
03
禁忌症
对卡托普利过敏的患者禁用。同时，孕妇、哺乳期妇女和儿童应谨慎使用。
相互作用
卡托普利与保钾利尿药、钾补充剂或含钾的盐替代品等可能引起血钾升高，应避免合用。此外，卡托普利与非甾体抗炎药、锂制剂、抗凝药3
卡托普利的发现
目录
contents
简介卡托普利的发现卡托普利的性质和结构卡托普利的作用机制卡托普利的临床应用卡托普利的副作用和注意事项
01
简介
1
卡托普利的重要性
2
3
卡托普利是一种血管紧张素抑制剂，对高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死和糖尿病肾病等疾病具有显著的治疗作用。
血管紧张素抑制剂
卡托普利通过抑制血管紧张素转换酶（ACE），阻止血管紧张素Ⅱ的生成，从而降低血压和心血管事件风险。
心血管保护
卡托普利在临床广泛应用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死和糖尿病肾病等疾病的防治。
临床应用
血管紧张素是人体内调节血压和血容量的一种重要激素，由血管紧张素原水解得到。
血管紧张素
血管紧张素转换酶（ACE）是血管紧张素生成过程中的关键酶，卡托普利作为一种ACE抑制剂，能够抑制血管紧张素的生成。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
卡托普利可以单独使用或与其他降压药物联合使用，长期治疗高血压，有效降低心血管事件风险。
长期治疗高血压
卡托普利在高血压治疗中的应用
卡托普利可以改善心肌重构，降低心衰患者的住院率和死亡率。
心衰治疗
卡托普利可以减轻心肌梗死后的心肌损伤和左室重构，有助于改善心功能。
心肌梗死治疗
高血压的治疗方式有限
卡托普利与其他药物之间可能存在相互作用，应注意避免。
01
02
03
禁忌症
对卡托普利过敏的患者禁用。同时，孕妇、哺乳期妇女和儿童应谨慎使用。
相互作用
卡托普利与保钾利尿药、钾补充剂或含钾的盐替代品等可能引起血钾升高，应避免合用。此外，卡托普利与非甾体抗炎药、锂制剂、抗凝药3
卡托普利的发现
目录
contents
简介卡托普利的发现卡托普利的性质和结构卡托普利的作用机制卡托普利的临床应用卡托普利的副作用和注意事项
01
简介
1
卡托普利的重要性
2
3
卡托普利是一种血管紧张素抑制剂，对高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死和糖尿病肾病等疾病具有显著的治疗作用。
血管紧张素抑制剂
卡托普利通过抑制血管紧张素转换酶（ACE），阻止血管紧张素Ⅱ的生成，从而降低血压和心血管事件风险。
心血管保护
卡托普利在临床广泛应用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死和糖尿病肾病等疾病的防治。
临床应用
血管紧张素是人体内调节血压和血容量的一种重要激素，由血管紧张素原水解得到。
血管紧张素
血管紧张素转换酶（ACE）是血管紧张素生成过程中的关键酶，卡托普利作为一种ACE抑制剂，能够抑制血管紧张素的生成。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
卡托普利可以单独使用或与其他降压药物联合使用，长期治疗高血压，有效降低心血管事件风险。
长期治疗高血压
卡托普利在高血压治疗中的应用
卡托普利可以改善心肌重构，降低心衰患者的住院率和死亡率。
心衰治疗
卡托普利可以减轻心肌梗死后的心肌损伤和左室重构，有助于改善心功能。
心肌梗死治疗
高血压的治疗方式有限
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[作用特点]
ACEI作用示伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响。
扩张血管，降低血压，对肾素水平高者降压效果更好
血管紧张素 降各低型A高n血gI压I和，醛肾固性酮高水血平压，，水重钠度潴高留血↓压。合用利尿药。 原肾素 此降反压应 强可而能迅与速缓，激短肽期、长期P物均质有及效前。列腺素在肺内蓄积有关。
醛固酮 (Ang II）
血管 血 收缩 压
升
副作用小，不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响。
卡托普 AngI 转化 减发轻生心 率脏较前低后，负病荷人，耐改受善良心好功。能。
防副止作高 用血小压，患不者伴血有管反壁射增性厚心和率肥加大快增，生对。心输出量无明显影响。
高
利 酶 发此生反率 应较可低能，与病缓人激耐肽受、良P物好质。及前列腺素在肺内蓄积有关。
降改压善强 高而血迅压速合，并短糖期尿长病期患均者有减效少。蛋白尿，改善肾功能 此副反作应 用可小能，与不缓伴激有肽反、射性P物心质率及加前快列，腺对素心在输肺出内量蓄无积明有显关影。响。
Ang I 降扩压张强 血而管迅，速降，低短血期压长，期对均肾有素效水。平高者降压效果更好
卡减托轻普 心利脏前C后ap负to荷pr，il，改开善搏心通功能。 扩发张生血 率管较，低降，低病血人压耐，受对良肾好素。水平高者降压效果更好 各防型止高血压，患肾者性血高管血壁压增，厚重和度肥高大血增压生合。用利尿药。
扩张血管，降低血压，对肾素水平高者降压效果更好
缓激肽 减轻心脏前后负荷，改善心功能。
降解
血管扩 张 血压下 降
[不良反应]
1.发生率较低，病人耐受良好。 2.常见不良反应。 （1）咳嗽。此反应可能与缓激肽、P物质及前列腺素在肺内蓄积有
卡托普利抗高血压作用机制ppt课件
食物能影响其吸收，因此在餐前1h服用。 分布：在体内分布较广。 代谢：t1/2为2h. 排泄;主要从肾脏排泄，肾功能不全者应减少用量。
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9
临床应用
1.适用于各种类型及不同程度和年龄的高血压；
（功尤能其障高碍卡血及托压急普伴性心心利衰梗抗、患糖者高尿首血病选压、）左作心用室肥机厚制、左心
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10
ACE抑制药
特点 1. 降压时不伴有P↑和水钠潴留 2. 预防、逆转心肌、血管肥厚 3. 保护肾脏 4. 不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱 5. 久用无耐受性及停药的反跳现象。
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ACE抑制药
不良反应
1. 咳嗽：刺激性干咳。 2. 首剂现象：从小剂量开始用药。 3. 高血钾：肾功能不全者慎用。 4. 影响胎儿：妊娠初期禁用。 5. 其他：嗅觉异常，血管神经性水肿，蛋
ace抑制药卡托普利captopril血管紧张素原激肽原acei激肽释放酶血管紧张素ace血管紧张素无活性物pge血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张分泌醛固酮增殖舒张减轻水钠潴留卡托普利抗高血压作用机制体内过程吸收
卡托普利抗高血压作用机制
主讲： 制作：
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1
肾素-血管紧张素系统（RAS）
卡托普利抗高血压作用机制
－动静脉舒张→外周阻力↓→血压↓；
－阻断醛固酮释放引起的水钠贮留；
2.抑制缓激肽降解↓
血中缓激肽浓度↑:产生NO、PG2等 →血管扩张→血压↓
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6
ACE抑制药
卡托普利 captopril （甲巯丙脯酸）
【降压机制】 ❖ 减轻和抑制高血压患者心肌和血管壁的重构，
改善心肌和动脉顺应性，提高患者生活质量 和降低死亡率。
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临床应用
1.适用于各种类型及不同程度和年龄的高血压；
（功尤能其障高碍卡血及托压急普伴性心心利衰梗抗、患糖者高尿首血病选压、）左作心用室肥机厚制、左心
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ACE抑制药
特点 1. 降压时不伴有P↑和水钠潴留 2. 预防、逆转心肌、血管肥厚 3. 保护肾脏 4. 不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱 5. 久用无耐受性及停药的反跳现象。
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ACE抑制药
不良反应
1. 咳嗽：刺激性干咳。 2. 首剂现象：从小剂量开始用药。 3. 高血钾：肾功能不全者慎用。 4. 影响胎儿：妊娠初期禁用。 5. 其他：嗅觉异常，血管神经性水肿，蛋
ace抑制药卡托普利captopril血管紧张素原激肽原acei激肽释放酶血管紧张素ace血管紧张素无活性物pge血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张分泌醛固酮增殖舒张减轻水钠潴留卡托普利抗高血压作用机制体内过程吸收
卡托普利抗高血压作用机制
主讲： 制作：
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肾素-血管紧张素系统（RAS）
卡托普利抗高血压作用机制
－动静脉舒张→外周阻力↓→血压↓；
－阻断醛固酮释放引起的水钠贮留；
2.抑制缓激肽降解↓
血中缓激肽浓度↑:产生NO、PG2等 →血管扩张→血压↓
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ACE抑制药
卡托普利 captopril （甲巯丙脯酸）
【降压机制】 ❖ 减轻和抑制高血压患者心肌和血管壁的重构，
改善心肌和动脉顺应性，提高患者生活质量 和降低死亡率。
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图3
特点：
优点：该路线具备原料廉价易得、反应收率较高及 2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等优点。
缺点：首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来 制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的 (2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L脯 氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S 体，只能将它水解回收L-脯氨酸。
卡托普利是个典型的手性药物，它的化学结构中含有两 个手性碳原子，但只有(2S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙 基)-L-脯氨酸具有抑制血管紧张素转化酶的作用。根据化学 合成中所倡导的逆合成思考方法，目前卡托普利的合成方法 主要分为两种路线： • 一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离 的方法 • 另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法
主治适用于中：重度高血压，急性心肌梗死，充血性心力 衰竭和肺动脉高压。
异构体功效的差异
1、药物活性只取绝于优对映体、 2、性药物对映体间具有类似的药理活性 3、对映体药物间具有不同活性的药理作用 4、药物对映体间具有完全不同的药理活性 5、物活性取决于优对映体,其劣对映体存在着一定的毒副作用 由于手性药物的对映体分子在手性固定相上或手性流动 相中的手性识别是多种因素综合作用的结果,不同的体系可能 存在完全不同的手性识别机理。因此,进行手性药物对映体拆 分研究,设计合成新的手性选择剂,研究对映体分离条件,探讨 对映体分离机理,对于优化手性化合物分离条件,寻找具有广 泛分离能力的手性选择剂具有重要意义。
图1
特点：
优点：在反应过程中分别对胺基和羧基进行 基团保护，待相应反应结束后，再除去保护 基。这种引入保护基的方法，可以在很大程 度上减少副反应的发生，提高产物纯度，这 也是多肽合成常用的方法。
缺点：反应步骤多，总收率低，只适合于新 药研发的基础性研究
路线二（1980年 Ondetti）
将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、 硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸 ， 该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸 脱除保护基后，经DCC脱水环合得到双环化合 物的差向异构体，该化合物经水解、分离等 步骤可制备卡托普利。如图2
卡托普利
• （一）：卡托普利简介 • （二）：异构体功效的差异 • （三）：手性药物在手性上如何控制 • （四）：总共查出合成工艺路线
• （五）：选最佳合成路线并解析
• （六）：参考文献
卡托普利简介
卡托普利是美国Squibb公司研制开发的第一个口服有效 的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）是 人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药 物化学发展史上具有特殊地位！是2000年世界上销售额最 高的10个药物之一。 卡托普利又称甲巯丙脯酸，开博通，疏甲丙脯酸。本 品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，有类似蒜的特臭 ，无味。熔点104~110℃。比旋度-126°～-132°在甲醇、乙 醇、氯仿和丙酮中易溶，略溶于水。
图4
特点：
优点：此法经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基， 无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产 过程中硫化氢对环境的污染
缺点：仍有2R异构体的产生，L-脯氨酸单耗 大。
路线五（WO 9002732报道）
以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫 化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转 化成酰氯，再与L-脯氨酸反应形成酰胺键， 该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得到2S构 型产物，再经水解得到卡托普利。卡托普利手性上的控制： 1、高效液相色谱技术和薄层色谱技术（3-溴-2-甲基丙酰氯的制 备） 2、重结晶与萃取技术（1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸 二环己胺盐的制备 ）
合成工艺路线
1、先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离的方法 路线一（977年，Ondetti等公开了第一种合成卡托普利的方法）： 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下 加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb/C催化下氢解除去氨基保护基，所得化 合物与3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产 物。 经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构 体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。如图1。
路线四（1984年Nam）
将2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得 到3-氯-2-甲基丙酸。经二氯亚砜氯化得到3氯-2-甲基丙酰氯，酰氯与L-脯氨酸缩合得到 l-(3-氯-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氯酸混 旋物，与二环已基胺成盐，分离得到2s构型 的二环已基胺盐，再经脱盐、取代反应得到 卡托普利，如图4。
图2
特点：
优点：在反应过程中形成双环中间体，在水 解断裂碳-硫键，可同时得到段基和筑基：此 路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普 利及其类似物的方法之一，设计构思巧妙 缺点：但反应收率不理想，目前没有相关的 实际应用报道。
路线三（二十世纪80年代常州制药厂首先实现卡托普利的国产化）
用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加 成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外 消旋混合物，经二氯哑砜氯化得到3-乙酰基 硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L脯氨酸反应制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺 成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再 经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。如 图3
H CO 3 H S C H 2 C C N H C O O H
卡托普利
药理作用
• 1.降压，本品为血管紧张素转化酶抑制剂，使血管紧张素 Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，结果是血浆肾素活性增高， 醛固酮分泌减少，血管阻力降低。本品干扰缓激肽的降 解；也可直接作用于外周血管而降低阻力，心排血量不变 或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别 。 • 2.降低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低 周围血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量和时间延长 。