卡托普利ppt课件
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卡托普利
• （一）：卡托普利简介 • （二）：异构体功效的差异 • （三）：手性药物在手性上如何控制 • （四）：总共查出合成工艺路线
• （五）：选最佳合成路线并解析
• （六）：参考文献
卡托普利简介
卡托普利是美国Squibb公司研制开发的第一个口服有效 的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）是 人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药 物化学发展史上具有特殊地位！是2000年世界上销售额最 高的10个药物之一。 卡托普利又称甲巯丙脯酸，开博通，疏甲丙脯酸。本 品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，有类似蒜的特臭 ，无味。熔点104~110℃。比旋度-126°～-132°在甲醇、乙 醇、氯仿和丙酮中易溶，略溶于水。
图1
特点：
优点：在反应过程中分别对胺基和羧基进行 基团保护，待相应反应结束后，再除去保护 基。这种引入保护基的方法，可以在很大程 度上减少副反应的发生，提高产物纯度，这 也是多肽合成常用的方法。
缺点：反应步骤多，总收率低，只适合于新 药研发的基础性研究
路线二（1980年 Ondetti）
将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、 硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸 ， 该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸 脱除保护基后，经DCC脱水环合得到双环化合 物的差向异构体，该化合物经水解、分离等 步骤可制备卡托普利。如图2
Leabharlann Baidu
主治适用于中：重度高血压，急性心肌梗死，充血性心力 衰竭和肺动脉高压。
异构体功效的差异
1、药物活性只取绝于优对映体、 2、性药物对映体间具有类似的药理活性 3、对映体药物间具有不同活性的药理作用 4、药物对映体间具有完全不同的药理活性 5、物活性取决于优对映体,其劣对映体存在着一定的毒副作用 由于手性药物的对映体分子在手性固定相上或手性流动 相中的手性识别是多种因素综合作用的结果,不同的体系可能 存在完全不同的手性识别机理。因此,进行手性药物对映体拆 分研究,设计合成新的手性选择剂,研究对映体分离条件,探讨 对映体分离机理,对于优化手性化合物分离条件,寻找具有广 泛分离能力的手性选择剂具有重要意义。
H CO 3 H S C H 2 C C N H C O O H
卡托普利
药理作用
• 1.降压，本品为血管紧张素转化酶抑制剂，使血管紧张素 Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，结果是血浆肾素活性增高， 醛固酮分泌减少，血管阻力降低。本品干扰缓激肽的降 解；也可直接作用于外周血管而降低阻力，心排血量不变 或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别 。 • 2.降低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低 周围血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量和时间延长 。
图2
特点：
优点：在反应过程中形成双环中间体，在水 解断裂碳-硫键，可同时得到段基和筑基：此 路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普 利及其类似物的方法之一，设计构思巧妙 缺点：但反应收率不理想，目前没有相关的 实际应用报道。
路线三（二十世纪80年代常州制药厂首先实现卡托普利的国产化）
用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加 成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外 消旋混合物，经二氯哑砜氯化得到3-乙酰基 硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L脯氨酸反应制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺 成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再 经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。如 图3
手性药物在手性上如何控制
卡托普利手性上的控制： 1、高效液相色谱技术和薄层色谱技术（3-溴-2-甲基丙酰氯的制 备） 2、重结晶与萃取技术（1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸 二环己胺盐的制备 ）
合成工艺路线
1、先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离的方法 路线一（977年，Ondetti等公开了第一种合成卡托普利的方法）： 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下 加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb/C催化下氢解除去氨基保护基，所得化 合物与3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产 物。 经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构 体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。如图1。
图4
特点：
优点：此法经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基， 无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产 过程中硫化氢对环境的污染
缺点：仍有2R异构体的产生，L-脯氨酸单耗 大。
路线五（WO 9002732报道）
以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫 化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转 化成酰氯，再与L-脯氨酸反应形成酰胺键， 该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得到2S构 型产物，再经水解得到卡托普利。如图5.
路线四（1984年Nam）
将2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得 到3-氯-2-甲基丙酸。经二氯亚砜氯化得到3氯-2-甲基丙酰氯，酰氯与L-脯氨酸缩合得到 l-(3-氯-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氯酸混 旋物，与二环已基胺成盐，分离得到2s构型 的二环已基胺盐，再经脱盐、取代反应得到 卡托普利，如图4。
卡托普利是个典型的手性药物，它的化学结构中含有两 个手性碳原子，但只有(2S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙 基)-L-脯氨酸具有抑制血管紧张素转化酶的作用。根据化学 合成中所倡导的逆合成思考方法，目前卡托普利的合成方法 主要分为两种路线： • 一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离 的方法 • 另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法
图3
特点：
优点：该路线具备原料廉价易得、反应收率较高及 2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等优点。
缺点：首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来 制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的 (2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L脯 氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S 体，只能将它水解回收L-脯氨酸。
• （一）：卡托普利简介 • （二）：异构体功效的差异 • （三）：手性药物在手性上如何控制 • （四）：总共查出合成工艺路线
• （五）：选最佳合成路线并解析
• （六）：参考文献
卡托普利简介
卡托普利是美国Squibb公司研制开发的第一个口服有效 的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）是 人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药 物化学发展史上具有特殊地位！是2000年世界上销售额最 高的10个药物之一。 卡托普利又称甲巯丙脯酸，开博通，疏甲丙脯酸。本 品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，有类似蒜的特臭 ，无味。熔点104~110℃。比旋度-126°～-132°在甲醇、乙 醇、氯仿和丙酮中易溶，略溶于水。
图1
特点：
优点：在反应过程中分别对胺基和羧基进行 基团保护，待相应反应结束后，再除去保护 基。这种引入保护基的方法，可以在很大程 度上减少副反应的发生，提高产物纯度，这 也是多肽合成常用的方法。
缺点：反应步骤多，总收率低，只适合于新 药研发的基础性研究
路线二（1980年 Ondetti）
将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、 硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸 ， 该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸 脱除保护基后，经DCC脱水环合得到双环化合 物的差向异构体，该化合物经水解、分离等 步骤可制备卡托普利。如图2
Leabharlann Baidu
主治适用于中：重度高血压，急性心肌梗死，充血性心力 衰竭和肺动脉高压。
异构体功效的差异
1、药物活性只取绝于优对映体、 2、性药物对映体间具有类似的药理活性 3、对映体药物间具有不同活性的药理作用 4、药物对映体间具有完全不同的药理活性 5、物活性取决于优对映体,其劣对映体存在着一定的毒副作用 由于手性药物的对映体分子在手性固定相上或手性流动 相中的手性识别是多种因素综合作用的结果,不同的体系可能 存在完全不同的手性识别机理。因此,进行手性药物对映体拆 分研究,设计合成新的手性选择剂,研究对映体分离条件,探讨 对映体分离机理,对于优化手性化合物分离条件,寻找具有广 泛分离能力的手性选择剂具有重要意义。
H CO 3 H S C H 2 C C N H C O O H
卡托普利
药理作用
• 1.降压，本品为血管紧张素转化酶抑制剂，使血管紧张素 Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，结果是血浆肾素活性增高， 醛固酮分泌减少，血管阻力降低。本品干扰缓激肽的降 解；也可直接作用于外周血管而降低阻力，心排血量不变 或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别 。 • 2.降低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低 周围血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量和时间延长 。
图2
特点：
优点：在反应过程中形成双环中间体，在水 解断裂碳-硫键，可同时得到段基和筑基：此 路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普 利及其类似物的方法之一，设计构思巧妙 缺点：但反应收率不理想，目前没有相关的 实际应用报道。
路线三（二十世纪80年代常州制药厂首先实现卡托普利的国产化）
用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加 成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外 消旋混合物，经二氯哑砜氯化得到3-乙酰基 硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L脯氨酸反应制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺 成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再 经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。如 图3
手性药物在手性上如何控制
卡托普利手性上的控制： 1、高效液相色谱技术和薄层色谱技术（3-溴-2-甲基丙酰氯的制 备） 2、重结晶与萃取技术（1-[3-溴-2(S)-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸 二环己胺盐的制备 ）
合成工艺路线
1、先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离的方法 路线一（977年，Ondetti等公开了第一种合成卡托普利的方法）： 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下 加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb/C催化下氢解除去氨基保护基，所得化 合物与3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产 物。 经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构 体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。如图1。
图4
特点：
优点：此法经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基， 无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产 过程中硫化氢对环境的污染
缺点：仍有2R异构体的产生，L-脯氨酸单耗 大。
路线五（WO 9002732报道）
以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫 化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转 化成酰氯，再与L-脯氨酸反应形成酰胺键， 该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得到2S构 型产物，再经水解得到卡托普利。如图5.
路线四（1984年Nam）
将2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得 到3-氯-2-甲基丙酸。经二氯亚砜氯化得到3氯-2-甲基丙酰氯，酰氯与L-脯氨酸缩合得到 l-(3-氯-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氯酸混 旋物，与二环已基胺成盐，分离得到2s构型 的二环已基胺盐，再经脱盐、取代反应得到 卡托普利，如图4。
卡托普利是个典型的手性药物，它的化学结构中含有两 个手性碳原子，但只有(2S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙 基)-L-脯氨酸具有抑制血管紧张素转化酶的作用。根据化学 合成中所倡导的逆合成思考方法，目前卡托普利的合成方法 主要分为两种路线： • 一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离 的方法 • 另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法
图3
特点：
优点：该路线具备原料廉价易得、反应收率较高及 2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等优点。
缺点：首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来 制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的 (2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L脯 氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S 体，只能将它水解回收L-脯氨酸。