微生物药物的研究与开发综述

微生物药物的研究与开发综述
作者：吴佳新
来源：《现代农业科技》2014年第21期
摘要在临床上，微生物药物是一类应用非常广泛的药物，在抗感染、抗肿瘤、血糖调节、降血脂及器官移植等临床治疗中发挥着重要的作用。

该文对微生物药物的发展历程、特点、资源研究及开发等方面进行了论述。

关键词药物；微生物；放线菌；基因组学；研究；研发
中图分类号 Q939.93 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2014）21-0284-02
在临床药物学研发中，针对中药、化学药物及生物技术药物研究较多，而微生物药物方面的研究并不多。

随着微生物次级代谢产物研究的增多，有关微生物新药的开发也越来越多，而且微生物药物还具有条件温和、易工业化生产及污染小等优点，加强微生物类药物研究和开发具有现实意义。

1 微生物药物的发展历程
人类认识微生物的历史悠久，但研究微生物药物的历史并不长，尤其是对微生物次生代谢产物方面的药物研究历史更短，至今不过70年。

微生物药物中的青霉素是由英国的细菌学家在1929年发现的，20世纪40年代初学者Chain与Florey将青霉素应用到了临床治疗中。

随后，从微生物次生代谢产物中发现了庆大霉素、红霉素、螺旋霉素及林可霉素等药物。

随着医药学的发展，人们对疾病分子基础与药物作用机制越来越了解，还能在体外构建各类药物筛选的模型，极大地提升了微生物药物研制。

微生物所筛选的生理活性物质中，除了抗生素外，在抗肿瘤用药、免疫抑制剂及酶抑制剂等领域也具有很大的药物开发价值。

在近70年的微生物药物研究中，科学家从土壤、动物、植物、海洋中获取微生物，还有些微生物来自高寒、高温及高压等极端环境，而人类对微生物的了解仍然较少，还不到3%，在微生物代谢的产物当中，还存在着大量待开发的药物，需要人们进一步研究与开发。

2 微生物药物的特点
微生物药物是指微生物在生命活动过程中，产生的具有生理活性的次生代谢产物及其衍生物。

近些年，随着其微生物次生代谢产物生理活性的研究，微生物中靶位确切的多糖及蛋白分子等活性物质被发现[1-2]。

次级代谢产物难以用化学法进行合成，即使能合成也无法有效实现工业生产，若把小分子的物质进行化学修饰之后，可获得含有使用价值更高的微生物药物。

与化学药物相比，微生物药物具有以下特点：一是微生物的生长周期较短，易选育菌种，易控制，可经大规模发酵进行工业化生产；二是微生物的来源非常丰富，筛选时不用特别考虑先导
化合物，筛选几率也比较大；三是通过微生物药物合成改造，微生物药物生产能力得到很大提升，便于新微生物药物合成。

微生物多样性使得临床医药的应用前景更为广阔。

3 微生物药物资源的研究
3.1 海洋微生物药物
在整个地球，面积最大的是海洋，海洋具有高压、高盐、高温及无阳光等自然特点。

海洋中的微生物具有较特殊的遗传背景与代谢方式，可能产生功能及结构特殊的活性物质[3]。

研究表明，海洋微生物中，近27%可产生抗菌类的活性物质，其分离出的代谢产物大多数含有生物活性。

例如，Koyama等学者从海洋真菌中获得了新二萜药物。

当前，从海洋微生物代谢产物当中，发现了很多结构特殊、新颖的活性物质，这些活性物质在陆地微生物中未发现过，因此海洋微生物药物是非常具有开发潜能的天然药物。

3.2 稀有放线菌微生物药物
多数活性物质源于普通的放线菌，但从普通放线菌当中获取新的活性物质几率下降，研究范围逐步拓展至稀有放线菌中。

自20世纪50年代开始，有些稀有放线菌的代谢产物已应用到临床中，例如，庆大霉素、红霉素与安莎类等物质。

目前，人类认知的放线菌种类不到实际种类的10%，放线菌微生物药物的研发还具有很大发展空间。

3.3 极端环境下的微生物药物
在高温、高酸、高盐及严寒等极端环境下，长期生长的微生物，其生理机制及基因类型均较为独特，代谢产物也比较特殊。

现代所知的微生物药物资源种类占实际种类资源不到10%，而极端环境下的微生物更少，在极端环境中，更能发现未知的微生物药物资源。

如近些年云南大学对青海及新疆等地区中极端环境下的微生物进行了系统研究，并获得了很多未知微生物，有效推进了微生物药物的研究和开发。

4 基因组学研究下的微生物药物开发
随着人类和微生物基因组学的深入研究，近5 000种蛋白或功能基因被认成潜在药物的靶标，这给微生物药物筛选及发现打下了基础，其药物靶标和基因组学研究发展紧密相关。

根据统计可知，在2009年之前，整个世界有2 500余种病毒，其中，完成基因测序的真菌有100余种，细菌约600种。

随着微生物基因组学计划和蛋白基因组学研究的不断深入，建起了相应的蛋白质数据库，对一些重大疾病的蛋白质结构进行了系统测定，剖析了蛋白质三维结构，并发现了一些具有药物作用的靶标[1]。

从病原微生物看，功能性基因组的研究为致病基因及必需基因的确定奠定了基础，尤其是一般性病毒，整个基因组能编码约10个蛋白基因，而功能蛋白中4～6个是药物靶标。

从细菌方面看，细菌基因组要比病毒基因多，细菌基因组多在4
Mbp左右，编码蛋白基因约数千个，独特必需基因有数百个，为潜在药物的靶标奠定了基础，对于真菌来说，有些致病真菌基因组已完全测序出来，因此具有真菌生长的基因为人类非同源基因预测提供了可能性，如假丝酵母基因组的序列当中，就发现了200余个基因，但人的基因组当中有些没有同源性，运用其潜在靶标可寻找到药物的靶点[4-5]。

5 我国微生物药物研发思考与展望
随着我国生命科技不断发展，医学领域对微生物资源越来越重视，微生物药物研发不断增多，其药物靶点不断被发现，在现代化学实体当中，超过10%为微生物药物，并且属于新衍生物研发。

我国微生物资源非常丰富，但对微生物认识有限，尤其是海洋、植物及极端环境下的微生物研究较少，运用基因组学技术获取微生物衍生物中的药物，这已成为微生物新药获得的重要方式[6-8]。

与发达国家比较，我国在微生物药物方面的研究比较欠缺，政府部门也应给予重视与支持，加强我国微生物药物方面的研究与开发，为人类的生命安全做出贡献。

6 参考文献
[1] 朱宝泉，胡海峰.微生物药物研究中新技术和新方法的应用[J].中国天然药物，2004，11（4）：3-8.
[2] 武临专，洪斌.微生物药物合成生物学研究进展[J].药学学报，2013，6（2）：155-160.
[3] 王霞.海洋微生物药物研究进展[J].天津化工，2012，4（4）：4-6.
[4] 陶阿丽，苏诚，余大群，等.微生物制药研究进展与展望[J].广州化工，2012，40（16）：17-19.
[5] 刘飞，伍晓丽.生物技术在微生物药物研究中的应用[J].重庆中草药研究，2007（1）：38-40.
[6] 陆茂林，司竑飞.微生物新药创制的思路与方法[J].中国天然药物，2006（3）：17-20.
[7] 甄永苏.微生物药物和抗体药物——发现和研制新药的重要领域[J].药学学报，2003（7）：3-4.
[8] 司书毅，黄明玉，张月琴.微生物药物筛选研究进展[J].基础医学与临床，2001（4）：7-10.。