抗抑郁药物的研究进展【文献综述】
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文献综述
药学
抗抑郁药物的研究进展
[摘要]抑郁症是一种发病率高、严重危害身心健康的慢性症。抑郁症的治疗方法很多,以往主要给予心理治疗。近20年来,随着抑郁症病因学研究的进展,逐步确立了药物治疗的主导地位。抗抑郁的药物包括化学合成药、植物提取物及中成药。本文就抗抑郁药物的研究进展进行综述。
[关键词] 抑郁症;抗抑郁药;研究进展
The research progress of antidepressants
Abstract: Depression is a chronic disease which is high incidence and seriously affects the physically and mentally healthy life.There are many methods to treat depression, and the previous main method is psychological treatment.Over the past 20 years, with the research progress of depression etiology, pro- gressively establish the dominant position of drug treatment.Antidepressant drugs include chemical s- ynthetic drugs, plant extracts and proprietary Chinese medicine. This paper studies of antidepressants are reviewed in this paper.
Key words: depression;antidepressants; research progress
抑郁症是一种情感性精神障碍,通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝,对日常生活丧失兴趣,精神萎靡不振,食欲减退[1]。目前,中国大约有抑郁症患者3000万人,全球范围内有超过5 亿人正遭受着抑郁症的折磨[2]。抑郁症对人们身心健康、家庭和社会的严重危害,应引起人们的高度重视。抑郁症的治疗方法很多,以往主要给予心理治疗。近20年来,随着抑郁症发病机制研究的进展,逐步确立了药物治疗的主导地位。目前认为,抑郁症与遗传、心理、神经、内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素(NE)或(和)5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关,
近年来还发现与下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈失调[3],谷氨酸传导障碍[4],神经免疫异常[5]等因素有关,新发病机制的发现很大促进了新药的研发。
临床上治疗抑郁症的药物产品主要由以下五大类构成。即选择性的五羟色胺再摄取抑制(SSRIs)、三环类抗抑郁药(TCAs)、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂(NaSSAs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOT)、五羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNaRI)[6]。目前,许多人又把目光
转向植物提取物及中成药上。现就抑郁症的药物研究现状和进展做一概述。
1 常规抗抑郁药
1. 1 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和可逆性选择性单胺氧化酶抑制药(RIMA)
单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼是第一个用于治疗抑郁症的药物,其主要机理是通过抑制MAO活性,减少中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解,提高神经元突触间隙递质浓度,从而产生抗抑郁作用。此后相继有很多类似的化合物用于临床治疗,主要有苯乙肼、异丙肼等。经长期临床观察,这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重的不良反应,是心血管病人和老年患者的禁药,所以国内逐渐停用。
80年代一种新型可逆性选择性MAO2A亚型抑制剂吗氯贝胺的发现使MAOIs抗抑郁作用重新得到确认。它克服了经典MAOIs抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷,几乎没有抗胆碱能副作用,目前为止也没有对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告[7]。本药经肝脏CYP酶代谢,与许多药物如TCA、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相互作用,需谨慎和其他药物合用。
1. 2 三环类抗抑郁药(TCAs)自20世纪50年代末至今,TCAs抗抑郁作用经受了考验,即使与新型抗抑郁药相比,它的疗效也是值得肯定的。但由于TCAs对神经递质的选择性差,所以不良反应多,使得TCAs的使用受到了一些限制。经典的TCAs有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等,其作用是通过抑制5-HT和NE再摄取来实现的,尤其是抑制NE的再摄取。其中丙咪嗪有较强的振奋作用,可用于迟滞的抑郁症;阿米替林和多虑平具有镇静和抗焦虑作用,用于激越和焦虑状的抑郁症;氯丙咪嗪用于具有强迫症的抑郁症。
新三环类美利曲辛(四甲蒽丙胺)有抗抑郁作用,目前主要与抗精神病药三氟噻吨组合成复合片剂黛力新。一些学者从药理学及临床应用中发现两药合用具有协同作用,能提高疗效,同时可减轻大剂量用药带来的抗胆碱能作用和锥体外系副作用[8]。该药起效较快,不良反应少且轻微,不宜长期服用,因可致依赖性。
1. 3四环类抗抑郁药(HCAs)该类药多为NE再摄取抑制药,抗抑郁作用与三环类相当,但有起效快、耐受性好,抗胆碱作用弱、心脏毒性小、还有抗焦虑作用等特点,适用于老年人和心血管患者。目前,投入临床应用的有马普替林、米安色林,瑞波西丁。
瑞波西汀是第一个完全意义上的NE再摄取抑制剂,通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能,对肾上腺素α,组织胺H1,多巴胺D2,毒蕈碱胆碱受体的亲和力低。药理和生理实验表明,该药无镇静作用,不影响认知功能,可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。虽然有关该药的临床资料有限,但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的,不良反应发生率低[9]。常
见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。
1. 4 选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs) SSRIs是目前新药开发中最多的一类,对52HT再摄取有高选择性抑制作用,几乎不影响其他神经受体,作用位点相对“单一”,不良反应少,目前已成为全球广为应用的抗抑郁一线药物。SRIs的缺点是起效慢,用药后4~6周才产生明显效果。目前常用的药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明。
氟西汀为二环类化合物, 1988年在美国上市,是第一个SSRI。对强迫症也有效,国外已批准治疗强迫症。本品不良反应较少,主要有恶心,其他如头痛、口干、失眠、皮疹等均较轻,发生率也低,故适用患者长期抗复发治疗和老年抑郁症的治疗[10]。也有报道在治疗不典型抑郁症的疗效上,氟西汀不如文拉法新及吗氯贝胺。另外,氟西汀还可能通过中枢神经的作用,改善功能性消化不良患者的精神心理状态,缓解自主症状,间接地加速胃排空[11]。
舍曲林对5-HT再摄取作用最强,选择性高,与其他药相互作用少,可推荐作为老年抑郁症病人的首选用药[12]。该药还增加多巴胺(DA)释放,较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体重增加。它能改善患者的认知和注意力,用于脑卒中后抑郁症状。
氟伏沙明是唯一具有单环结构的选择性5-HT再摄取抑制剂,阻断5-HT回收最弱,通常需较高剂量才(100mg/d以上),是该类药物中引起性功能障碍最少的[13],也是抑郁性自杀的首选药物。该药无镇静或兴奋、抗胆碱及抗组胺作用,对单胺氧化酶无影响,血浆t1 /2=15 h,常规剂量100 mg/d,睡前服用。临床经验显示,它能有效治疗各种类型的抑郁症;也有报道认为,它是较好的抗强迫症药,并能有效治疗社交焦虑症、惊恐性障碍、躯体变形障碍。另外该药激动DA神经元突触前膜上5-HT2受体,抑制DA释放,改善妄想,故对妄想性抑郁也效。
帕罗西汀较强抑制5-HT再摄取而发挥药效,对胆碱能、组胺或肾上腺素受体的亲和力低,无认知功能或精神运动性障碍。该药特点是起效快、耐受性好,能迅速改善焦虑和失眠,对伴焦虑不宁的抑郁症患者疗效较好,对惊恐障碍和社交焦虑症疗效显著。对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损害的患者应限定在最低治疗量。王年生[14]等利用帕罗西汀合并小剂量曲唑酮对伴有勃起功能障碍(ED)抑郁症患者进行治疗,疗效好、起效快、安全性高。但也有报道[15]在SSRI药物中,帕罗西汀对性功能的影响最大,且性功能障碍的发生与剂量有关。帕罗汀不良反应为易出现视力模糊、口干、便秘、疲乏无力、体重增加和性功能障碍等。
西酞普兰对阻滞5-HT再摄取的选择性较强,对其它神经递质及其受体的影响较小,不影响认知和精神运动性行为。尤其适用于躯体疾病伴发抑郁且需多种药物合用者,如中风后抑郁。西酞普兰的血浆t1 /2 = 33 h,口服剂量范围为20 ~ 60mg/d。因其在SSRI中对肝脏细胞色素P450 酶的影响最