终末期肝病模型在小肝癌中的应用研究进展
终末期肝病病人预立医疗照护计划研究进展
终末期肝病病人预立医疗照护计划研究进展刘安林,罗 玲,张运芝,张 函,刘 真摘要 通过阐述终末期肝病的相关概念,对预立医疗照护计划在终末期肝病病人中开展的必要性及实施现状进行综述,提出了在终末期肝病病人中开展实施预立医疗照护计划遇到的困境及建议,推动预立医疗照护计划在我国终末期肝病病人中的应用㊂关键词 终末期肝病;预立医疗照护计划;预立医疗指示;综述;安宁疗护;决策K e y w o r d s e n d -s t a g e l i v e r d i s e a s e ;a d v a n c e c a r e p l a n i n g ;a d v a n c e d i r e c t i v e s ;r e v i e w ;h o s p i c e c a r e ;d e c i s i o n -m a k i n g d o i :10.12104/j.i s s n .1674-4748.2023.34.010 近几十年来,终末期肝病(e n d -s t a ge l i v e r d i s e a s e ,E S L D )的发病率一直呈上升趋势,在全球范围内造成重大的健康和经济负担,占全球疾病死亡总数的3.5%[1-2]㊂在我国,每年超过30万人死于乙型病毒性肝炎所致的各种终末期肝病及其相关并发症[3]㊂终末期肝病已成为全球公共卫生问题之一㊂终末期肝病病人除面临疼痛㊁发热等症状问题,还面临焦虑㊁抑郁等心理问题和睡眠障碍㊁性功能障碍等生理问题,生活质量严重下降[2]㊂肝移植是治疗终末期肝病的有效途径,但受供体紧缺㊁费用昂贵㊁决策困境等限制,导致其无法广泛应用[4]㊂预立医疗照护计划(a d v a n c ec a r e p l a n n i n g,A C P )作为安宁疗护的核心要素,能够改善终末期肝病病人生活质量,促进病人及家属作出决策[5]㊂目前,终末期肝病领域的A C P 已在欧美地区得到系统广泛地开展,对其实施者㊁实施工具㊁实施策略等进行了深入探索并取得大量临床证据㊂国内研究主要集中于晚期肿瘤㊁慢性疾病㊁器官衰竭等领域,多涉及对A C P 态度及影响因素的现况调查,A C P 的相关实施少有报道㊂现将终末期肝病病人A C P 的研究进展综述如下㊂1 相关概念1.1 终末期肝病终末期肝病泛指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段,其主要特征为肝细胞功能不能满足人体的生理需求[6]㊂2018年中华医学会感染病学分会及相关学会的专家将其定义为各种慢性肝病的终末期阶段,基金项目 2020年度重庆市自然科学基金面上项目,编号:c s t c 2020j c y j -m s x m X 0646㊂作者简介 刘安林,护师,硕士研究生在读,单位:400016,重庆医科大学附属第二医院;罗玲(通讯作者)㊁张运芝㊁张函㊁刘真单位:400016,重庆医科大学附属第二医院㊂引用信息 刘安林,罗玲,张运芝,等.终末期肝病病人预立医疗照护计划研究进展[J ].全科护理,2023,21(34):4795-4799.主要表现为肝功能严重受损和失代偿,包括慢加急性肝衰竭㊁慢性肝衰竭㊁肝硬化急性失代偿和肝细胞肝癌[7]㊂1.2 A C PA C P 指任何年龄或健康阶段的成年人意识清楚且具备决策能力时,在了解疾病现状㊁转归㊁预后及临终救护措施的前提下,结合个人价值观㊁信仰和生活经验,表明自己将来进入临终状态时的治疗护理意愿,并与家属和/或医务人员沟通交流其意愿的过程[8]㊂A C P 沟通形成用以阐述病人临终医疗照护意愿的文书称为预立医疗指示(a d v a n c ed i r e c t i v e s ,A D s )[9-10],包含了生前预嘱和医疗决策委托代理人2种形式㊂其中,生前预嘱是病人在意识清楚时前瞻性记录在重病阶段或生命终末期的愿望和治疗偏好选择;医疗决策委托代理人则是病人在意识清楚时遵循自身意愿指定1名合法代理人,在将来失去决策能力时代替病人行使医疗决策权[10]㊂2 在终末期肝病病人中开展A C P 的必要性终末期肝病是疾病最后的不可逆阶段,此阶段病人表现出疼痛㊁呼吸困难㊁肌肉痉挛等躯体症状,并易产生感染㊁出血㊁电解质紊乱等并发症,病人症状负担重,生活质量下降[2,11]㊂尽管肝移植作为终末期肝病的唯一有效治疗手段,但在等待移植期间,病人同样存在躯体症状,严重影响其生活质量[12]㊂研究表明,终末期肝病病人存在过度医疗㊁医疗决策困难等问题,过度医疗只会进一步加重病人的生理负担和经济负担[13]㊂病人应以提高生活质量为目标,避免徒劳的干预治疗㊂大量研究表明,A C P 有利于终末期肝病病人接受符合意愿的治疗和护理,缓解其心理压力,提高生活质量和就医满意度,同时减轻经济负担[5,10,14-15]㊂然而,目前阶段A C P 在终末期肝病病人中的应用呈现出高接受㊁低认知的态势[16]㊂因此,亟须在终末期肝病病人中开展A C P ,了解病人临终治疗护理意愿,以达到符合终末期肝病病人意愿的治疗护理效果㊂㊃5974㊃全科护理2023年12月第21卷第34期3终末期肝病病人A C P实施现状3.1实施者A C P作为一种可以帮助病人在清醒时预先设立医疗照护选择的过程,涉及医疗卫生㊁心理社会㊁道德伦理等多个层面,其参与者包含医务人员㊁心理咨询师㊁病人及其家属等利益相关者[17]㊂A C P的顺利实施是多学科团队共同协作的成果,护理人员扮演着病人及家属的情感支持者㊁医疗信息的提供者㊁家庭关系的协调者等多重角色,在A C P的实施中发挥着至关重要的作用[18]㊂研究指出,A C P的实施一般要求有多名医护人员㊁1名心理咨询师及1名具有医学专业技术认证的人员支持[19]㊂其中护理人员必须要有至少2年缓和医疗相关领域的工作经验,完成A C P在线课程,并在当地A C P专家的指导下才能进行相关干预[20]㊂3.2实施工具3.2.1视频辅助工具视频辅助工具通过生动的视觉图像,以直观的方式帮助病人理解A C P知识㊁疾病发展轨迹㊁治疗和护理方案等信息[21],有助于提高病人认知,促进病人做出符合意愿的治疗护理选择㊂U f e r e等[5]研究表明,应用A C P视频辅助工具能让终末期肝病病人在观看视频的过程中获得舒适感,加深对疾病和A C P的认识,减少疾病晚期过度治疗措施的使用,对终末期肝病病人来说实施性强㊁接受度高㊂心肺复苏视频是视频辅助工具最常见的形式之一,E p s t e i n等[22]将心肺复苏视频用以克服肝癌病人和医护人员之间A C P的沟通交流障碍,该工具改变了肝癌病人对临终时执行心肺复苏术的偏好,提高了预立医疗指示文档的签署率,增强了病人和医护人员之间的有效沟通,有助于病人及其家属在疾病终末期做出明智㊁全面㊁合理的治疗护理选择㊂基于行为改变理论的 P R E P A R E 网站(p r e p a r e f o r y o u r c a r e.o r g)[23]是一个以病人为导向的交互式视频辅助工具,网站致力于指导病人及其家属确定代理决策者,表达其治疗护理偏好并完成预先指示,能为病人提供教育手册㊁视频和工具包㊂视频辅助工具已在国外终末期肝病领域得到广泛应用,并被证明是行之有效的A C P实施工具,因其本身也有很强的文化特点和地域性,实现A C P视频辅助工具的本土化,需要经历从汉化调试到实证研究的过程㊂3.2.2沟通工具A C P是一个谈论将来进入临终状态时的治疗护理意愿的沟通过程,选择合适的沟通工具尤为重要㊂有效沟通是高质量A C P的关键组成部分,正如美国胃肠病学协会(A G A)的最佳实践建议声明(B P A)所强调: 在整个终末期肝病病程内,有效的沟通对于高质量AC P的实现㊁病人和护理人员预后意识的培养是不可或缺的 [24]㊂A C P沟通工具的形式多种多样,有对话指南㊁手册㊁A p p等㊂严重疾病对话指南(S I C G)[25]是最基础的A C P沟通工具之一,通过使用经过验证的语言来传达预后并引出病人的目标㊁价值观和优先事项,从而为决策提供信息,目前已被广泛研究,并作为多种A C P沟通工具的载体,用以提高严重疾病沟通的频率和质量㊂P a l a d i n o等[26]设计了一种基于S I C G的沟通干预措施/严重疾病护理计划(S I C P),由临床工具㊁临床医生培训和系统变化3个部分组成,通过对临床医生进行沟通培训,从而提升临床医生的A C P沟通能力,使肿瘤病人的第1次严重疾病谈话时间提前,并获得与目标一致的治疗护理措施,临终状态下的心理状态更为平静,沟通质量明显改善㊂尊重选择工具(r e s p e c t i n g c h o i c e s t o o l,R C)[27]是一种根据病人不同生命时期制定不同沟通模式的沟通工具㊂主要分为3个阶段:1)针对健康人或慢性病早期病人,R C实施 第1阶段A C P沟通(f i r s t s t e p sA C P) ;2)针对存在严重疾病并可能出现一系列并发症的病人,R C实施 下一阶段A C P沟通(n e s t s t e p sA C P) ;3)针对终末期病人,R C实施 高级阶段A C P沟通(a d v a n c e ds t e p s A C P) ㊂终末期肝病病人一般采用n e s t s t e p sA C P或a d v a n c e d s t e p sA C P㊂在正式A C P沟通之前A C P实施者还可以使用临终对话框架,如S P I K E S框架(设置㊁感知㊁邀请㊁信息㊁移情㊁总结)和R E MA P框架(重新构建㊁期望情绪㊁绘制病人目标㊁与目标保持一致㊁提出计划)来指导遇到困难时的沟通[28-29]㊂3.3实施策略A C P的实施需要明确的步骤作为指导,规范的流程能够促进A C P在临床实践中更好地应用㊂1995年,E m a n u e l等[30]希望卫生保健人员能够通过实施规范的A C P流程以实现风险最小化和利益最大化,于是提出A C P实施理想化的5个步骤:1)提出A C P话题并提供信息;2)促进A C P结构化讨论;3)完成A D s文件签署并记录;4)定期审查和更新A D s文件;5)通过A D s文件指导临床决策㊂2014年,欧洲肿瘤内科学会(E S MO)发布了‘E S MO姑息治疗临床实践指南:预立医疗照护计划“[31],指南分别从病人层面和医疗机构层面明确了A C P的实施流程㊂病人层面:(a)告知病人病程;(b)确保病人理解;(c)考虑制定A D s;(d)决定制定A D s;(e)记录A D s(有代理决策者时,需指定并通知代理决策者);(f)重新评估和更新A D s;(g)记录发生更新的A D s㊂医疗机构层面:(h)转述病人的㊃6974㊃C H I N E S EG E N E R A LP R A C T I C E N U R S I N G D e c e m b e r2023V o l.21N o.34A D s;(i)实施A D s(有代理决策者时,需识别代理决策者的职能);(j)对A D s的整个实施流程进行评价㊂流程的实施步骤分为有代理决策者和无代理决策者2种情况,有代理决策者可按照aңbңcңdңeңfңgңhңiңj步骤实施,无代理决策者可按照aңbңcңdңeңhңiңj步骤实施,病人在实施过程中可以撤回㊁修改或拒绝已经制定好的A C P㊂近年来,A C P游戏的实施和推广丰富了A C P的内涵,A C P游戏具有目的性㊁规则性㊁反馈性等特点,其实施过程主要包括:1)实施前,获得病人及其家属的知情同意;2)实施者和参与者的人员确定;3)实施A C P游戏;4)实施过程的书面记录;5)实施后对短期效果和长期效果进行评价[32]㊂目前,国外对于终末期肝病病人A C P的实施过程尚未达成一致,但大致包含以下几点:1)评估终末期肝病病人的A C P实施意愿;2)获得知情同意;3)了解病人的治疗护理目标㊁价值观㊁优先选择等;4)介绍A C P相关知识㊁疾病的病情进展㊁详细治疗方案等;5)确立代理决策者㊁讨论和记录治疗护理意愿㊁签署A D s文件;6)评估㊁审查和反馈实施效果,已确立的A C P可随病人意愿进行调整㊂4实施A C P的困境4.1 A C P实施时间的不确定性终末期肝病病人A C P的实施时间存有一定争议,导致A C P难以开展㊂目前A C P的实施时间有以下几个主张:1)过早介入A C P会打击病人希望,给病人带来心理压力,影响其抗击疾病,导致在疾病后期改变决策,因此主张在疾病复发㊁恶化㊁治疗失败后实施A C P;2)疾病确诊后将面临各种医疗选择,早期开展A C P能让病人按照自己的意愿接受相关治疗,太晚实施则将面临丧失语言和决策能力的风险,因此A C P应开展得越早越好;3)A C P开展在时间上没有特殊要求;4)失去决策能力前;5)目前医疗体系没有将A C P正式纳入工作流程, A C P讨论只能占据护士额外的时间,所以主张护士利用休息时间对病人开展A C P[33-34]㊂4.2文化差异文化是相对于经济㊁政治而言的人类全部精神活动及其产品,主要包括习俗观念㊁宗教信仰㊁法律制度等[35]㊂A C P的实施在一定程度上会受到文化差异的影响,这种影响具体体现在不同国家㊁地区㊁法律㊁观念㊁教育㊁宗教信仰之中㊂西方文化崇尚个人主义,强调自主权,而中国文化更倾向于集体主义,强调 少数服从多数 ,导致在国内终末期肝病病人常选择家属作为代理决策者,家属在医疗决策中会为了保护病人而隐瞒病情,从而削弱了病人的自主权[36]㊂中国古代 未知生,焉知死 谨于治生死 的生死观对现代产生了深远影响,国内民众尤其是终末期病人非常忌讳谈论死亡相关话题,由此阻碍了A C P的开展[36]㊂教育水平对A C P的实施也有着不可或缺的作用,教育水平高的地区通常A C P更加容易开展,但国内教育资源的不均衡分布制约了A C P的发展[33]㊂法律体系隶属于文化范畴,国内立法目前尚未承认A C P实施的合法性,使得A C P的推广和应用层层受阻㊂国内现有研究证实了宗教信仰在一定程度上能够促进A C P的实施,但国外研究显示宗教信仰对A C P的实施有双重作用,宗教信仰的影响仍是未来研究的热点[36-37]㊂4.3 A C P利益相关者看法不一致A C P沟通主要涉及病人㊁家属和医护人员,沟通交流的过程中会面临如下冲突与困境:1)个体决策与集体决策㊂在医疗决策上,终末期肝病病人常与家属或医护人员的意愿相违背,出现病人决策㊁家属决策㊁医护决策和集体决策等多种决策方式,从而导致决策困难[4]㊂2)A C P的认知度低,但总体接受度较高[18,37-40]㊂国内病人和家属对A C P的实施存在较多误区,但相关调查均显示A C P在国内无论是病人和家属群体,还是医护群体,均具有较高的接受度[37,39]㊂因而国内出现A C P知识缺乏,但接受性强的局面㊂3)家属和医护人员对病人病情的隐瞒与告知[41]㊂A C P 讨论涉及死亡㊁终末期的照护意愿㊁放弃维持治疗等内容,这些都是病人和家属不想面对的现实问题,也是避之不谈的话题,家属常要求医护人员对病人病情保密,而多数病人希望自己的病情能如实得到告知[41-42]㊂5实施A C P的建议5.1选择动态化㊁个体化的A C P实施时间当前,终末期肝病病人呈现出病情复杂㊁并发症多㊁疾病发展走势难以预测等特征[2],疾病的不确定性势必会引起复杂的医疗决策,导致专业人员对A C P的实施时间难以把控㊂终末期肝病病人A C P的实施时间非常重要,直接关系到A C P实施的成功与否,当然时间的选择也会受到病人病情㊁情绪㊁医患沟通等多种因素的影响,但A C P是动态化的㊁个体化的,需要病人㊁家属和多学科人员共同参与,而非一次性决策事件[8]㊂因此,终末期肝病病人的A C P实施时间不能一蹴而就,而应循序渐进㊁分阶段㊁多次进行,反复评估病人的选择,给予充分的思考㊁决定时间㊂同时,要将A C P实施纳入医护人员正式工作流程[10],安宁疗护高级实践护士是未来A C P实施的重点选择方向㊂移动医疗作为21世纪医疗领域改善健康结局最具前景的创新工具之一[43],能弥补A C P干预时间的不确定性,㊃7974㊃全科护理2023年12月第21卷第34期以经济㊁便捷的方式接触更广泛的用户群体,使用户能够在自己方便的情况下以互联网形式开展A C P,值得未来推广㊂5.2结合本土文化,探索A C P实施临界点近年来,高等教育的普及,使得大众对知识的获取和理解能力有了显著提高,A C P在国内的实施不再遥不可及㊂针对文化差异,在终末期肝病病人中实施A C P 要尊重中国文化特点,采用病人与家庭共同决策的方式,既不否认病人自主权,也不过分强调家属决策权,让病人和家属在心理上接受A C P㊂同时,在中国传统文化背景下,依托 互联网+ 平台,在学校㊁医院㊁公共场所等场合进行A C P宣传,开展死亡教育,引导广大群众树立正确的死亡观㊂法律制度方面可以非立法形式逐步向立法形式过渡,探索A C P实施的法律临界点,规范A C P并使其合法化㊂针对有宗教信仰的终末期肝病病人,熟悉并尊重病人不同类型的宗教信仰,趋利避害,更好地发挥宗教信仰对实施A C P的正向作用㊂针对无宗教信仰的病人,结合我国传统文化在疾病治疗护理过程中融入生死教育,为讨论实施A C P做准备[38]㊂5.3充分评估病人和家属情况,选择恰当的决策和告知方式终末期肝病病人A C P的实施需要病人㊁家属和医务人员的共同参与,平衡三者之间的关系尤为重要㊂在国内,实施A C P需要考虑病人在病情影响下是否具备完全独立的决策能力㊂同时还要考虑家属对疾病治疗及预后的接受能力和医护人员的治疗护理能力,综合评估以后,选择符合病人病情和家属意愿的决策方式,个体化决策是未来的研究重点[4]㊂认知度和接受度受到教育水平㊁缺乏沟通㊁社会制度等因素的影响[18,37,39]㊂可通过普及A C P知识㊁加强终末期病人医疗护理沟通㊁出台A C P实施政策,以提高广大人群对A C P普遍认知度,让大众逐渐接受A C P㊂病情告知需要符合病人现实情况,既不能直截了当,也不能隐瞒㊂医护人员在决定病情隐瞒和告知之前,先充分评估病人病情,是否已处于终末期,是否有必要与病人家属商讨终末事宜,其次尊重家属意愿,让家属决定是否告知病人病情,再者评估病人心理状态,是否能接受病情及相应的治疗护理措施,在征得家属同意后可通过家庭会议[44]的形式,采用恰当的沟通工具,由医务人员充当组织者,与病人进行病情讨论,家属全程参与其中[41]㊂6展望A C P作为帮助终末期肝病病人维护医疗决策自主权的有效工具,目前已在国外研究中得到广泛证实㊂但终末期肝病病人与家属对未来规划具有不确定性,导致医护人员㊁病人和家属之间在临终治疗护理意愿方面决策不一致,使得病人及其家属在缺乏早期A C P 讨论的情况下支持病人在疾病经历过程中做出医疗决策时所面临的情绪困扰㊁照护者负担和复杂的丧亲之痛的风险很高㊂我国目前已从初步探索性研究中发现A C P的巨大优势,但由于法律制度不够完善,A C P教育普及率低,致使仍没有形成规范的A C P干预模式,未来在我国普及和实践A C P可参考以下几点:1)对A C P立法㊂立法对A C P的实施起到保障作用,通过立法尊重终末期肝病病人的自主权㊁知情权㊁同意权㊂我国的A C P法律体系有待进一步加强和完善,然而立法既不能照搬国外更不能操之过急,可在结合国情的基础上逐步探索本土化的A C P法律体系㊂2)普及A C P教育㊂教育能提高A C P实施人员㊁病人及家属的认知率和接受度,是A C P实施的基础㊂A C P教育针对不同人群以不同形式开展,针对A C P实施者,将A C P教育设立为一门独立课程,设置专门的教学㊁知识体系,并形成专业的师资队伍㊂针对病人和公众,通过移动医疗㊁手册㊁同伴教育等多种手段推动A C P普及和实施㊂3)实施A C P干预措施㊂以三级学科为切入点,融入疾病三级预防,先形成针对国内大众的普适性A C P实施策略,再进一步深化,构建不同人群㊁不同疾病阶段的标准化A C P干预模式,开展实证研究进行验证㊂4)以病人为中心,家庭为导向,倡导多学科团队共同参与㊂鼓励病人及家庭共同决策,提高决策质量,同时倡导多学科团队共同协助病人制定最佳治疗抉择,满足病人不同的A C P需求㊂参考文献:[1] D WY E RBJ,MA C M I L L A N M T,B R E N N A N P N,e ta l.C e l lt h e r a p y f o r a d v a n c e d l i v e r d i s e a s e s:r e p a i r o r r e b u i l d[J].J o u r n a l o fH e p a t o l o g y,2021,74(1):185-199.[2] P E N GJK,H E P G U L N,H I G G 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MELD评分在终末期肝病中的应用
与 C P评 分体系 比较 , L T ME D评分 系统有 以下优点 : ①
专业性 : L ME D评分是在准确评估终末期肝病患者短期存活 率、 合理分配肝源 等需 要的情况下 应运 而生 的 , 因而更符合 终末期肝病患者的临床特点 ; C P评分最初 目的是评估患 而 T 者耐受外科 门静脉吻合手术 的能力 ,也用于肝硬化患者预后
38 l e 总 胆红 素 m /1+ 1 1g (N + .( 因 ) 结 .xo ( g gd) l . oe I R)64 病 2 , 果 取 整数 ,他首 次 将此 公 式命 名为 终 末期 肝 病模 型 , 即 ME D。在分析上 述 四组 患者资 料后 得出 的结论是 : L L ME D 分级 能较好地 预测各组 患者 的 3个 月生存期 , 对病情 能作 出合适 的分级 , 并可 作为筛选 肝移植患 者的标准 。20 0 2年 ME D评 分系 统被 美 国器官分 配 网 ( N S 确 定为 选择 肝 L U O)
移 植 患 者 的新 标 准 。
二 、 E D评 分 与 C P相 比 的优 势 M L T
对终末期肝病短 、 中期死亡率 的预测 已证实 了其有 效性 , 并
以其简单 、易于 获取 和可重复监测 等优点而被广 泛应用于
临床。本文就 ME D在终 末期肝病 中的应用现状 和优 缺点 L
立患者 的资料进行分 析 , 括 : 硬化失 代偿住 院患者 、 包 肝 非 胆 汁 淤 积 性 肝 硬 化 门 诊 患 者 、 发 性 胆 汁 淤 积 性 肝 硬 化 患 原
肝脏病杂志2 1 年 1 月第 1 匿 00 O 3 期 』
肝脏储备功能评估方法及临床意义
肝脏储备功能评估方法及临床意义鲁俊玲; 王冰洁; 张佳光【期刊名称】《《海南医学》》【年(卷),期】2019(030)008【总页数】4页(P1058-1061)【关键词】肝脏; 储备功能; 评估; 综述; MELD【作者】鲁俊玲; 王冰洁; 张佳光【作者单位】三峡大学第三临床医学院葛洲坝集团中心医院感染性疾病科湖北宜昌443002【正文语种】中文【中图分类】R322.4+7肝脏储备功能是反映肝脏潜力大小的指标,是受检者所有正常肝细胞发挥生理功能的总和。
在肝功能受损的情况下,它可以反映肝脏对机体内外环境紊乱的代偿能力。
全面评估肝脏储备功能,不仅有利于临床医生判断患者病情的严重程度,也利于制订准确、有效的治疗方案以及评估预后。
目前,评估肝脏储备功能的方法繁多,除了常规血清生化指标以及在此基础上建立的综合评分系统,还有肝功能定量试验及影像学检查等,每种方法各有其优缺点,仅能从某一方面评估肝脏储备功能,因此,若要全面、准确评估肝脏储备功能,仍需多种检查方法相结合。
本文就针对常用的肝脏储备功能评估方法及其应用价值做一综述。
1 肝脏血清生化试验肝脏血清生化试验仍然是临床上最常用、最基本的检测方法,是用于判断有无肝细胞损伤、评价肝病严重程度、观察肝病进展及判断疗效和预测预后的重要方法。
常用的指标主要包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)及凝血酶原时间(PT)等。
近年来,还有一些新增的实验室检查,如前白蛋白(prealbumin,PA)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型胶原(type Ⅳcollagen,CⅣ)和层黏连蛋白(laminin,LN)等。
上述指标可以在一定程度上反映肝细胞损伤、物质合成、胆红素代谢、生物转化及肝纤维化程度等,但均只能部分反映肝脏受损情况,且通常与肝脏疾病的严重程度不完全一致,因而无法真正准确评估肝脏储备功能[1-2]。
ALBI评分在终末期肝病患者中的应用研究进展
【关键词】 终末期肝病 ALBI 评分 提出过程 临床应 用 优缺点
DOI:10.19435/j.1672-1721.2019.04.080
终末期肝病(end stage liver disease,ESLD)泛指各种原因导 致的肝功能极度减退甚至衰竭的一种病理状态[1],其特点是病 情凶险,预后差,病死率高。为了准确评估终末期肝病患者的肝 脏储备功能及预后,给予适当的干预,多种肝脏储备功能评分 模型先后被提出。其中,白蛋白 - 胆红素(albumin-bilirubin, ALBI)评分模型因其具有良好的客观性、证据等级高、指标少且 排除了相关联指标(腹水和白蛋白)的重复运算等优点,在终末 期肝病患者中得到了广泛的应用。本文对近年来 ALBI 评分模 型的相关研究成果进行了分析和总结。
1 ALBI 评分的提出 2015 年,Johnson 等[2]在对日本 1 313 例肝癌患者的临床生 存情况进行研究后,发现在相同的 Child Pugh 评分的 A 级患者 中出现两个不同的预后组,随后应用 COX 风险比例模型统计 学方法对其进行分析,发现 log1(0 胆红素)胆红素和白蛋白是预 测肝癌患者预后的独立性因素,随后提出了一种仅包含血清胆 红素和白蛋白水平两项指标的评分模型,即白蛋白 - 胆红素评 分模型(albumin-bilirubin grade,ALBI)其计算公式为 0.66×log10 [胆红素(μmol/L)]-0.085×[白蛋白(g/L)]。根据计算结果 ,将 ALBI≤-2.60 定义为 1 级,-2.60<ALBI≤-1.39 定义为 2 级, ALBI>-1.39 定义为 3 级。评分越高,其相应风险性越高。 2 ALBI 评分的临床应用 2.1 在肝癌患者中的应用 ALBI 评分最初是基于肝癌患 者而提出,在肝癌患者的不同阶段、不同地理区域、不同招募时 间方面均有独立的预后价值。此外,在患者治疗方面,大量数据 结果[3-8]表明 ALBI 评分可以指导肝癌患者选择治疗方式并预测 其预后,例如,对于 ALBI 评分级别较低的患者而言,适宜选择 肝切除手术治疗,反之则更适宜选择微波射频治疗。而对于已 经接受射频消融治疗的肝癌患者来说,其 ALBI 评分越高表明 死亡风险和放疗毒性发生率越高,总体生存率越低。总之,ALBI 评分在肝癌患者的肝功能评估及治疗手段的选择等方面均具
肝脏类器官的研究及应用进展
生物技术进展2021年㊀第11卷㊀第2期㊀148~154CurrentBiotechnology㊀ISSN2095 ̄2341进展评述Reviews㊀收稿日期:2020 ̄10 ̄12ꎻ接受日期:2021 ̄01 ̄12㊀联系方式:肖金平E ̄mail:1558086557@qq.comꎻ∗通信作者李程E ̄mail:59681374@qq.com肝脏类器官的研究及应用进展肖金平ꎬ㊀曹云娣ꎬ㊀李程∗ꎬ㊀孙志坚浙江科途医学科技有限公司ꎬ浙江湖州313000摘㊀要:肝脏疾病易感性差异大且个体间的肝脏细胞存在明显的异质性ꎬ因此开发体外能够长期存活并具有代谢功能的人体类肝组织细胞模型ꎬ对治疗终末期肝病㊁开展肝脏致病机理研究及药物筛选具有重要意义ꎮ过去十年中ꎬ体外三维类器官模型发展迅猛ꎬ为疾病模拟㊁精准化治疗领域的研究提供了新的工具ꎬ显示出巨大潜力ꎮ肝脏类器官具有患者的基因表达与突变特征ꎬ在体外能够较长时间地保持肝脏细胞功能ꎬ已被应用于疾病模拟及药物有效性研究ꎬ并具有进行原位或异位移植发挥治疗作用的应用潜能ꎮ就干细胞㊁肝脏原代细胞等不同来源的肝脏类器官的发展及近年的研究进展作了综述ꎬ以期为肝脏类器官在疾病建模㊁药物发现和器官移植领域的研究和应用提供新的思路ꎮ关键词:肝脏类器官ꎻ模型构建ꎻ药物研发ꎻ器官移植DOI:10.19586/j.2095 ̄2341.2020.0126中图分类号:R575ꎬQ485㊀㊀㊀文献标识码:AResearchProgressandApplicationofLiverOrganoidsXIAOJinpingꎬCAOYundiꎬLICheng∗ꎬSUNZhijianZhejiangKetuMedicalTechnologyCo.ꎬLtd.ꎬZhejiangHuzhou313000ꎬChinaAbstract:Thesusceptibilitytoliverdiseaseandthelivercellheterogeneityishighlyvariableꎬnecessitatinginvitropersonalizedhepaticmodelsystemtowardsdiseasemodelingꎬdrugdiscoveryꎬanddrugtoxicitystudies.Thereismuchadvancementinthedevelopmentof3Dinvitromodelsinthepastdecade.Theyprovideapowerfultoolformodelingpatient ̄specificdiseaseandestablishingpersonalizedtherapeuticapproaches.Liverorganoidsrepresentstheoriginalpatient ̄specifificgeneticsignatureandmutationsꎬandmaintainlivercellsfunctionsinvitroforalongtime.Theyhavebeenusedtomimicliverdiseaseꎬtestdrugefficacyandtoxicityꎬofferingnewperspectivesinorgantransplantation.Thisreviewevaluatedtheprogressandthecurrentapplicationofliverorganoidsfromstemcellsorprimarycellsindiseasemodellingꎬdrugvalidationandtoxicityassessmentꎬwhichwasexpectedtoprovidenewideasforresearchandapplicationofliverorganoidsindiseasemodelingꎬdrugvalidationꎬandorgantransplantation.Keywords:liverorganoidsꎻmodelbuildingꎻdrugvalidationꎻorgantransplantation㊀㊀类器官(organoids)是一种通过体外模拟器官微环境ꎬ由干细胞或其衍生而来的各种类型细胞经三维(3 ̄dimensionalꎬ3D)培养形成的器官特异性细胞集合[1]ꎮ作为体外形成的一种3D细胞簇ꎬ类器官不仅具有自我更新和自我组织的能力ꎬ并且能够重现器官的体内功能[2 ̄3]ꎮ近年来ꎬ类器官培养技术取得了重大进展ꎬ其中已报道的包括胰腺[4]㊁肠[5]㊁胃[6]㊁肺[7]和前列腺[8]等多种类器官的构建及应用ꎬ不仅在体外可连续传代ꎬ而且能保持相对稳定的遗传学特征和表型[9]ꎮ不同病因所致的肝病死亡已成为全球疾病死亡的主要原因之一ꎬ由于肝细胞在体外培养的增殖能力有限[10]ꎻ同时ꎬ细胞株㊁细胞系㊁小鼠等构建的肝脏疾病模型在遗传代谢机制上和人具有较大差异ꎬ使其研究结果较难向临床转化ꎻ在体外肝细胞分子机制和药物疗效的研究中通常采用二维(2D)培养的肝细胞作为研究模型ꎬ但2D单层培养环境容易迫使肝细胞适应塑料表面环境ꎬ进而. All Rights Reserved.影响肝细胞的重要代谢途径ꎬ引起细胞骨架变化ꎬ使其失去细胞极性和酶活性ꎬ同时无法再现体内肝细胞的结构㊁生理和功能特征[11 ̄12]ꎮ而3D培养技术摆脱了上述条件的限制ꎬ在肝细胞疾病建模㊁肝脏移植及药物发现等方面具有较大的应用前景ꎮ1㊀肝脏类器官技术的发展长久以来ꎬ体外长期培养和扩增人源肝细胞一直是制约肝脏疾病基础和临床转化研究的瓶颈[10 ̄13]ꎮ目前人源肝脏类器官可由永生化细胞系㊁干细胞及肝脏原代细胞等多种来源的细胞ꎬ在体外通过悬浮球体培养㊁基质胶㊁支架等构建ꎮ本文着重对干细胞㊁成纤维细胞转分化和肝脏原代细胞此三种细胞来源的肝脏类器官进展进行探讨ꎮ1.1㊀干细胞来源的肝脏类器官干细胞是一种具有多种分化潜能的细胞群ꎬ是机体组织㊁器官再生的基础[14]ꎮ干细胞来源的肝脏类器官主要由两种类型的干细胞产生:胚胎干细胞(embryonicstemcellꎬES细胞)和诱导多能干细胞(inducedpluripotentstemcellsꎬiPSC)ꎮ研究发现ꎬ通过诱导小鼠或人的ES细胞可定向分化形成类肝细胞ꎬ其分化效率高达70%~80%[15]ꎮ据报道ꎬ通过ES细胞分化形成的类肝细胞具有上皮细胞样形态ꎬ能够实现糖原积累㊁分泌肝脏功能蛋白ALBUMIN㊁转运ICG等肝功能ꎬ部分具有CYP450酶活性[16 ̄17]ꎮ该来源的类肝细胞可用于HCV病毒感染ꎬ且可整合至CCL4诱导㊁Fah缺陷㊁DPP4缺陷的小鼠肝损伤模型中[18 ̄19]ꎮES细胞虽然经过诱导后能获得CYP450酶的一些特定的肝脏功能ꎬ但在药物代谢能力方面与原代肝脏细胞却相差很大ꎬ需要改进分化或培养条件才能达到研究所需要求ꎬ且该类细胞分化后一般会混杂未分化的细胞ꎬ很容易在移植时形成畸胎瘤ꎬ同时在异体细胞移植时易存在免疫排斥等问题[15ꎬ20 ̄21]ꎮiPSC来源的肝脏类器官主要通过逐步诱导分化的方式形成ꎮ研究发现利用特异性过表达转录因子对小鼠/人成体细胞诱导后利用重编程技术形成的iPSC细胞也具有上皮样细胞形态ꎬ能够实现糖原积累㊁分泌肝脏功能蛋白ALBUMIN及吸收ICG等功能[22 ̄23]ꎮ但2011年ꎬ有研究者将iPSC通过诱导分化形成数量较多的类肝实质细胞移植入由二甲基亚硝胺(dimethylnitrosamineꎬDMN)诱导的肝纤维化小鼠体内后ꎬ其整合效率仅为8%~15%ꎬ且移植后的小鼠体内含人ALBUMIN的浓度极低ꎬ表明通过此诱导方法形成的类肝实质细胞中大部分肝细胞并不具有成熟的肝功能[24]ꎮ随后ꎬTakebe等[25]于2013年将iPSC来源诱导的肝细胞和人静脉内皮细胞及间充干细胞于基质胶平板上共培养后形成了类似于肝芽组织的聚合物ꎬ该3D聚合物成为了最初由iPSC源性肝细胞类器官雏形ꎮ自此经过不断优化和改进ꎬ通过将iPSC逐步诱导形成终末内胚层ꎬ然后到前祖细胞ꎬ最后形成肝细胞后ꎮOgawa等[26]通过加入维甲酸㊁成纤维细胞生长因子10㊁活化素A等诱导iPSC向胆管细胞类器官分化ꎮSampaziotis等[27]通过添加抑瘤素M㊁肝细胞生长因子等使其向肝细胞类器官分化ꎮ2017年Wu等[28]通过向iPSC来源的类器官经典培养基中添加25%的MTeSR(主要成分为维生素C㊁成纤维细胞生长因子2等)使其向内胚层及小部分中胚层分化ꎬ实现了肝细胞样细胞和胆管细胞样细胞的共分化ꎬ并在最后培养阶段加入胆固醇混合物显著促进了肝-胆类器官的形成与成熟ꎮ然而ꎬ多能干细胞在培养过程中需要添加多种生长因子进行诱导分化形成肝脏类器官和促进该类器官成熟ꎬ该过程耗时较长ꎬ且存在成本较高㊁诱导和培养过程中容易因人为因素造成前后形成的肝脏类器官结构不一致等问题ꎮ同时ꎬ人们发现多能干细胞形成的类器官在培养过程中存在生长停滞㊁组织特征表现异常的问题ꎬ使其在生物医学领域的应用受到了限制[29 ̄30]ꎮ2020年Jeremy等[31]通过基因调控网络(generegulatorynetworksꎬGRN)系统技术和CRISPR技术在体外17d内即可构建出具有血液系统和4种主要细胞类型(包括肝细胞㊁胆管细胞㊁内皮细胞和星状细胞群)的人肝脏类器官ꎬ且该类器官在能量储存㊁化学物质转运㊁脂肪积累㊁酶的活性及蛋白质产生方面与成年人体肝脏功能较为接近ꎬ但研究人员指出该方法形成的类器官并不能反映肝功能的所有特性ꎬ如CYP2C19活性和尿素合成ꎮ1.2㊀成纤维细胞转分化形成的肝脏类器官转分化是由一种已分化的细胞类型转化为另一种已分化细胞类型的过程ꎬ通过此技术诱导形941肖金平ꎬ等:肝脏类器官的研究及应用进展. All Rights Reserved.成的细胞一般具有较为成熟的状态和特定个体的功能ꎬ其方法主要包括生长因子诱导㊁抑制剂处理㊁转录因子诱导等ꎮ已有研究证实可利用小鼠成纤维细胞成功转化为其他类型细胞ꎬ而人们普遍认为人类细胞对谱系重新编程具有抗性[32]ꎮ2011年Wernig实验室首次利用与诱导小鼠神经细胞不同的转录因子共同作用于人的胚胎成纤维细胞和新生儿成纤维细胞ꎬ经过转分化技术成功获得了人的神经细胞(iN细胞)ꎬ但其效率较低ꎬ且iN细胞的跨膜电位突触响应能力和去极化水平均较弱ꎬ表明形成的神经细胞并不属于成熟神经细胞[33]ꎮ2014年惠利健团队[34]采用过表达FOXA3㊁HNFlA和HNF4A3种转录因子能在14d内诱导人成纤维细胞(早期)转分化为稳定的无增殖能力的肝实质细胞类似细胞(hiHep细胞)ꎬ并利用过表达SV40largeTantige的HFFl细胞可获得增殖性hiHepLT细胞ꎬ获得的细胞不仅具有和肝实质细胞相似的基因表达谱ꎬ还具有分泌血清白蛋白㊁积累肝糖原㊁代谢异源物质等肝细胞功能(肝细胞功能鉴定标准见表1)ꎬ且将其植入肝损伤小鼠肝脏后发现ꎬ该细胞不仅可整合至小鼠肝脏内ꎬ还能达到治疗肝损伤的功效ꎬ首次证实了转分化形成的细胞可在体内发挥功能ꎮ表1㊀肝细胞功能的鉴定方法[35]Table1㊀Identificationcriteriaoflivercellquality观察指标鉴定方法形态学上皮样细胞形态基因表达分泌性血清蛋白:Alb㊁Aat㊁Tlr等细胞骨架蛋白:CKS㊁cK18转录因子:Hnf4a㊁Foxa2㊁Hnfla等转运蛋白:BSEP㊁MRP2等异种生物代谢:CypIa2㊁Cyp3a4等补体和凝血蛋白:Fga㊁C3㊁C5㊁F7等氨基酸代谢:Tat㊁Fah等细胞间连接蛋白:CDH1㊁Tjp1㊁Cldn2等糖原储存:G6P㊁Pckl等体外功能糖原储存:PASstainingUptakeofac ̄LDL&ICG分泌血清蛋白:Albuminꎬa ̄1 ̄antitrypsinꎬ等功能转运蛋白:胆汁酸排泄指数药物代谢:CYP450酶活力尿素合成:尿素的分泌体内功能细胞移植后肝病治疗动物模型动物肝脏移植1.3㊀肿瘤组织来源的类器官新鲜分离或组织保存液保存的原代肝组织可用于培养人肝脏类器官ꎬ培养的主要方法是通过筛选肝组织中的LGR5+细胞ꎬ然后在主要含有R ̄spondin㊁内皮细胞生长因子㊁肝细胞生长因子㊁烟酰胺和成纤维生长因子10的肝脏类器官培养基中进行培养[36]ꎮ随着研究的不断更新ꎬ通过加入CAMP信号通路激动剂FSK和TGFβ受体抑制剂A8301对培养基进行改良后ꎬ可提高肝癌类器官的扩增效率[37]ꎮ自2017年日本TakahiroOchiya团队通过向培养中添加TGFβ抑制剂㊁GSK3抑制剂和ROCK抑制剂的方法ꎬ将小鼠成熟肝实质细胞成功去分化形成能在体外长期培养的肝前体细胞后ꎬ鄢和新团队[38]于2018年通过人肝实质细胞去分化形成了在体外扩增的肝脏干细胞ꎬ实现了原代肝细胞的扩增和逆转ꎬ成为肝病研制新细胞源ꎮ同年ꎬ惠利健团队通过对培养条件优化ꎬ利用去除培养基中的Rspo1㊁Noggin和forskolin成分ꎬ并加入Wnt3a等因子的方法ꎬ于2D培养技术下实现肝细胞扩增ꎬ再利用3D培养技术经诱导再分化成功构建出具有成熟肝细胞功能的肝细胞ꎬ且在体外能扩增至3~4代ꎬ在5%O2条件下可扩增至少8代ꎬ同时将其转移至肝衰竭小鼠体内发现ꎬ扩增的肝细胞与原代肝实质细胞具有类似的治疗肝衰竭小鼠的作用ꎬ其中超过70%小鼠存活ꎬ而设置的对照组小鼠全部死亡[39]ꎮ2018年HansClevers团队通过将组织消化的时间由1h延长至2~5h或12hꎬ结果达到了降低非肿瘤细胞数量的目的ꎬ并通过改变组织的起始培养条件ꎬ使用去除了经典培养基[37]中的R ̄spondin ̄1㊁Noggin和Wnt3aꎬ添加了地塞米松和Rhokinase抑制剂后ꎬ成功构建了8例不同原发性肝癌(primarylivercancerꎬPLC)患者的人PLC衍生类器官ꎮ经检测后发现ꎬPLC衍生类器官不仅具有原组织结构和基因表达ꎬ且在相同的培养条件下不同的肿瘤组织和亚型亦能长期在体外扩增培养ꎮ同时ꎬ移植实验结果表明PLC衍生的类器官在体内具有致瘤性ꎬ并保留了其组织学特征和转移特性ꎬ可用于生物标志物鉴定和药物筛选试验[40]ꎮ2019年Liang等[41]研究发现人源肝癌类器官在同种培养基中长期培养后ꎬ可用于区分不同肿瘤组织及亚型ꎬ且能保留源组织的组织结构㊁基因图谱等ꎮ研究发现ꎬ原代组织来源的肝脏类051生物技术进展CurrentBiotechnology. All Rights Reserved.器官与干细胞分化和成纤维细胞转分化诱导形成的类器官相比ꎬ在体外长期培养过程中拷贝数或其他基因组结构的变异机率较低ꎬ能够更好地反应和稳定维持原样本的遗传特性ꎬ在类器官的培养中可能更有优势[36]ꎮ2㊀肝癌类器官的应用研究2.1㊀肝脏相关疾病模型的构建类器官可用于研究疾病的稳态㊁发展和作用机制ꎬ能够在疾病的诊断㊁治疗方面提供新方法ꎮ目前ꎬ已成功构建了不同种类肝脏疾病模型ꎬ为肝脏类疾病发生的分子机制和治疗方法提供了有效的研究平台ꎮiPSC来源的肝脏类器官可用于模拟Alagille综合症(alagillesyndromeꎬALGS)㊁囊肿性纤维化(cysticfibrosisꎬCF)和传染性疾病三种肝脏疾病类型[42 ̄46]ꎮAlagille综合症是一种常染色体显性多系统疾病ꎬ伴有JAG1或NOTCH2突变ꎬ其主要特征之一是胆管异常引起的肝损伤[3ꎬ47 ̄48]ꎮCF是由囊性纤维化跨膜电导调节因子基因突变引起的疾病ꎬ可引发肝脏内的小胆管堵塞ꎮ2015年Lorent等[42]采用bioliatresone作用于鼠胆管细胞类器官后ꎬ发现类器官出现管腔变窄㊁细胞结构被破坏等现象ꎬ证实bioliatresone可导致胆道闭锁ꎬ同时该类器官可用于构建胆道闭锁先天性肝脏类疾病模型ꎮiPSC诱导后分化为胆管细胞ꎬ置于3D培养条件下ꎬ可形成具有胆管标志物表达和体内相似的胆管功能的胆管类器官ꎬ与实验对照组相比ꎬALGS患者的iPSC形成的类器官具有肝脏受损后的自我组装和再生能力[43]ꎮ从CF患者的iPSCs中产生的类器官具有CF的典型特征ꎬ如CFTR蛋白错折叠㊁氯离子通道和胆管细胞功能障碍[26 ̄27ꎬ44]ꎮBaktash等[45]利用HCV感染肝癌类器官ꎬ构建出的HCV疾病模型不仅可表达HCV定位相关因子ꎬ且可对其作用机制进行研究ꎮ此外可利用重编程技术ꎬ将不同类型疾病相关基因的突变导入至正常类器官中ꎬ为肿瘤病因及发病机理研究提供良好的人源肿瘤类器官模型[46]ꎮ体外培养人原代肝细胞形成的类器官与体内肝脏的疾病状态最为相似[49]ꎮ以α1 ̄抗胰蛋白酶缺乏症(alphal ̄antitrypsindeficiencyꎬAATD)为例ꎬ该遗传性疾病的特征是ALAT蛋白折叠异常ꎮ研究发现ꎬ从AATD患者原代人肝细胞形成的肝脏类器官可以模拟体内肝脏病理状态ꎬ形成的类器官表现出ALAT蛋白聚集和内质网应激㊁细胞凋亡数增加等现象[37ꎬ50]ꎮ此外ꎬ从原代人肝细胞形成的肝脏类器官也可用于高血糖㊁非酒精性脂肪肝等体外代谢紊乱研究ꎬ如Ouchi等[51]将培养形成的肝脏类器官置于游离脂肪酸中ꎬ发现脂质物质在类器官中存在堆积现象ꎬ且随着培养环境中脂质含量的增加ꎬ类器官脂肪变性程度不断加重ꎬ表现出纤维化和炎症反应等表型ꎬ证实该类器官可作为脂肪变性相关的代谢性疾病模型ꎮ2.2㊀肝癌类器官在药物研发中的应用在药物筛选和开发过程中ꎬ传统临床前试验主要采用细胞系培养和人源性肿瘤异种移植物(PDX)模型ꎬ其中药物研发主要依赖永生化细胞系用于高通量筛选ꎮ但肝细胞是具有高度细胞极性和异质性的细胞ꎬ其细胞极性主要表现在肝细胞功能和形态等方面ꎬ而大多数2D培养的肝细胞在培养2~3天内便失去细胞极性ꎬ导致在2D培养的细胞系模型上无法得到准确真实的实验结果ꎮ另外ꎬ细胞系在人体对药物的反应性和耐受性等方面均具有显著差异ꎬ大部分药物即使在前期通过了临床前试验ꎬ当其进入人体试验时仍以失败而告终[52 ̄54]ꎻ人源性肿瘤异种移植物(PDX)模型虽然能够模拟原代肿瘤基因组结构㊁组织病理学及药敏反应ꎬ但由于异种差异使其基因的表达图谱与原发灶肿瘤区别较大ꎬ肿瘤异位移植中导致肿瘤形成部位不同ꎬ同时存在建模周期长和成功率低等问题[55]ꎮ因此迫切需要能重现原发患者肿瘤生理病理且可稳定扩增的体外模型用于临床前药物开发ꎮ肝癌类器官技术可从不同发病阶段的肝癌患者手术或活检组织中分离原代细胞ꎬ体外三维培养快速形成类器官ꎮ肝癌类器官不仅能重现原组织结构和其突变特征ꎬ而且能在体外长期培养时保持原组织的遗传稳定性ꎬ成为现有药物筛选模型的有益补充ꎮ因此ꎬ肝脏肿瘤类器官成为临床前药物筛选的有效模型ꎮ2017年Broutier等[40]揭示ꎬ不同类型的原发性肝癌的基因突变谱对于不同治疗药物的敏感性不同ꎬ如CTNNB1突变的肝细胞癌类器官对LGK974耐受ꎬ而胆管癌类器官对其较为敏感ꎮ据已有研究报告表明ꎬ通过利151肖金平ꎬ等:肝脏类器官的研究及应用进展. All Rights Reserved.用植物性多空水凝胶制造形成的合成型3D支架生长细胞ꎬ其尺寸仅为100μmꎬ可轻松将其用于96孔板中进行高通量药物筛选和检测ꎬ该方法可产生数十至数百个特殊支架ꎬ并可将其与原始肝脏肿瘤的异质性和遗传特性结合用于肝癌药物的研发[56]ꎮ在一项药物研发实验中ꎬ研究者利用收集的2300种药物制剂作为SPECTRUM药物文库处理来源于PSC的肝脏类器官时ꎬ结果筛选出能够降低肝脏细胞中ApoB水平的9种强心苷制剂ꎬ可用于降低家族性高胆固醇血症患者体内低蛋白胆固醇水平和心力衰竭的治疗ꎬ该研究成果有效推动了他汀类药物替代制剂的研发[29]ꎮ2.3㊀肝脏类器官在器官移植中的应用目前肝脏类器官在小鼠模型上实现的细胞移植应用研究ꎬ显示出一定的治疗效果ꎮ如Takebe等[25]研究人员通过细胞共培养的方式获得iPSC来源的类器官后ꎬ将其植入急性肝损伤的小鼠体内后ꎬ发现形成的类器官可在小鼠肝脏内迅速填充ꎬ并且小鼠的存活时间和存活率均提高ꎮ同时ꎬ将肝脏类器官植入Ⅰ型酪氨酸血症小鼠体内后ꎬ肝脏类器官亦可迅速增殖并在小鼠肝脏受损部位具有显著的填充效果[57]ꎮ另有研究发现ꎬ将肝外胆管类器官植入到不同的生物支架上ꎬ可获得相似的肝外胆管㊁胆囊壁的生物工程组织ꎬ并可成功修复胆囊受损小鼠胆囊壁及其胆外管损伤[58]ꎮ此外ꎬ有研究发现通过CRISPR技术将来自于人源干细胞的肝组织转化为肝脏类器官后ꎬ将其移植入具有肝损伤的小鼠体内ꎬ发现经移植后在动物血液中能够检测到人白蛋白ꎬ并可延长小鼠寿命[31]ꎮ3㊀展望肝脏类器官在体外保留了源组织的组织学特性和基因表达特征ꎬ同时与源组织高度相似的特性使其成为细胞系及动物模型的有益补充ꎮ肝脏类器官的构建不仅解决了肝脏肿瘤研究领域中肝实质细胞无法在体外长期培养和扩增的障碍ꎬ其在疾病模型构建㊁药物研发和细胞移植等方面均具有良好的应用前景ꎮ特别是对于肝癌这类具有强异质性的疾病ꎬ肝癌类器官未来有望实现针对个人的精准化医疗检测㊁取代试验动物进行药物毒理测试ꎬ并向着体外培养可用于临床㊁可移植㊁可改造器官的目标不断前行ꎮ然而ꎬ目前肝脏类器官在培养体系上仍存在成功率较低㊁培养成本高昂㊁组织细胞类型尚未健全㊁部分功能尚未具备等问题ꎮ例如缺少肝脏独特的免疫特征ꎬ包括高密度的免疫细胞浸润㊁较强的免疫原性和多种免疫微环境等ꎮ目前还无法在肝脏类器官模型中探究免疫药物在患者中的作用ꎮ未来通过技术的不断发展ꎬ实现肝脏类器官与神经㊁血管㊁间质细胞及免疫细胞等多种细胞的体外三维共培养ꎬ有可能利用肝脏类器官模型探究其与各组织间的相互作用ꎬ实现肝脏类器官技术在药物开发㊁疾病模型及个性化治疗领域更为广泛的应用与临床转化ꎮ参㊀考㊀文㊀献[1]㊀LANCASTERMAꎬKNOBLICHJA.Organogenesisinadish:modelingdevelopmentanddiseaseusingorganoidtechnologies[J].Scienceꎬ2014ꎬ345(6194):1247125.[2]㊀HUCHMꎬKOOBK.Modelingmouseandhumandevelopmentusingorganoidcultures[J].Developmentꎬ2015ꎬ142(18):3113-3125.[3]㊀PRIORNꎬINACIOPꎬHUCHM.Liverorganoids:frombasicresearchtotherapeuticapplications[J].BMJOpenAccessꎬ2019ꎬ68(12):2228-2237.[4]㊀BROUTIERLꎬLAURAARꎬANDERSSON ̄ROLFꎬetal..Cultureandestablishmentofself ̄renewinghumanandmousea ̄dultliverandpancreas3Dorganoidsandtheirgeneticmanipu ̄lation[J].NatureProt.ꎬ2016ꎬ11(9):1724-1743. 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酒精性肝病治疗进展
酒精性肝病治疗进展徐亮(综述);宓余强(审校)【摘要】酒精性肝病是影响人们健康的常见肝病之一。
积极预防、合理治疗可以有效地控制病情进展。
过量酒精摄入是导致人体疾患的主要原因,重症酒精性肝病的治疗为该病治疗的重点和热点。
Child-Pugh分级、Maddrey判别函数、MELD模型、GAHS评分、年龄-胆红素-INR-肌酐(ABIC)评分及Lille评分可较好地预测预后,评判疗效。
肝移植仍为终末期酒精性肝病的主要治疗手段。
%Alcoholic liver disease (ALD) is one of the most common liver diseases. The treatment of severe alcoholic hepatitis(SAH)and the control of alcohol abuse are the hot spots in this field. Child-Pugh class,Maddrey discriminate function, the model of end-stage liver disease(MELD),Glasgow alcoholic hepatitis score,age/bilirubin/INR/creatinine(ABIC)score,and Lille score systems can be used to predict the prognosis of patients with SAH. Liver transplantation is still the major treatment for patients with ALD at end-stage illness.【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2014(000)001【总页数】3页(P89-91)【关键词】酒精性肝病;肝功能评价模型;糖皮质激素;治疗【作者】徐亮(综述);宓余强(审校)【作者单位】300192 天津市第二人民医院天津市肝病医学研究所/中西医结合二科;300192 天津市第二人民医院天津市肝病医学研究所/中西医结合二科【正文语种】中文酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于大量饮酒所致的肝脏疾病,初期通常表现为肝细胞内的脂肪沉积,进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化,在严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死,甚至肝功能衰竭[1],是西方国家晚期肝病的最主要原因。
MELD
美国器官移植共享网-一个非营利的慈善组织,在联邦体制下运行器官切取和移植方面的网络。
在不断前进的基础之上,OPTN/UNOS对新的进展和研究进行了评价,使之适应新的政策,以便更好的为等待移植患者服务。
作为此项计划的一部分,OPTN/UNOS提出了一种新系统,以便更好的对等待肝移植患者进行划分等级,该系统是建立在统计公式基础之上,可以非常精确的估计哪个患者更迫切需要肝移植。
MELD(终末期肝病模型)用于年龄>=12岁的患者,PELD (小儿终末期肝病模型)用于年龄<=11岁患者。
什么是MELD?怎样使用MELD?MELD是一个从6(轻微疾病)到40(严重疾病)变化的数字范围,用于年龄>=12岁的等待移植的患者,其在他或她在三个月内需要肝移植的迫切程度的基础上,给了每个人一个分数(数字)。
这个数字是根据三个常规的实验室检查结果通过一个公式计算出来的:胆红素:检查肝脏分泌胆汁的功能国际标准化比率(凝血酶原时间):检查肝脏生成凝血因子的能力肌酐:检查肾脏功能(与严重肝脏疾病相关的肾功能损害)MELD唯一例外优先的是这种情况:这种该患者有急性肝衰(突发或起病严重),如果没有移植的话,其与其寿命只有几个小时到几天。
仅仅有不到1%的患者属于这种情况。
所有其他年龄>=12岁的患者是按照MELD系统进行评估的。
一个患者的分数可能会根据其肝脏疾病的状况升高或者降低。
大部分等待肝移植患者,会对其进行多次MELD评分。
这样可以确保供肝能够给与那些最需要的患者。
PELD是什么?其和MELD的区别在哪里?年龄<=11岁患者根据PELD评分系统划分为一类。
同样,也有一种高危患者属于例外,在等待移植患者中仅占不到1%.所有该年龄段的其他患者都可以通过PELD进行划分。
PELD与MELD相似,但是考虑到儿童生长发育的需要,使用一些不同的因子。
PELD与MELD评分一样,也可能升高或下降。
使用指标如下:胆红素:检查肝脏分泌胆汁的功能国际标准化比率(凝血酶原时间):检查肝脏生成凝血因子的能力生长不足该小儿是否小于1岁。
终末期肝癌肝衰竭行人工肝治疗的护理体会
终末期肝癌肝衰竭行人工肝治疗的护理体会冬敏;李素珍;赵显国【期刊名称】《肿瘤基础与临床》【年(卷),期】2004(017)001【摘要】目的总结经验,探讨终末期肝癌肝衰竭行人工肝支持系统(ALSS)治疗中护理的重要作用.方法根据终末期肝癌肝衰竭的病情,选择血浆置换(PE),血液滤过(HF)、血液灌流(HP)等不同的血液净化技术,在治疗前后密切观察患者的精神、心理、病情变化和生化指标.结果 9例终末期肝癌肝衰竭患者,经过47次ALSS治疗,5例存活时间超过3个月.结论护士的心理护理,密切观察病情变化,及时处理并发症是顺利进行人工肝治疗的重要因素.【总页数】2页(P62-63)【作者】冬敏;李素珍;赵显国【作者单位】郑州大学第一附属医院血液净化中心,河南,郑州,450052;郑州大学第一附属医院血液净化中心,河南,郑州,450052;郑州大学第一附属医院血液净化中心,河南,郑州,450052【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.人工肝治疗终末期肝病肝衰竭的MELD预后分析 [J], 江元森;王海霞;李学俊;谢俊强;庄鹏;张绍全;邓友;林国梅;姚集鲁2.终末期肝病模型评分与Child-Turcotte-Pugh分级对非生物型人工肝治疗乙型肝炎相关性肝衰竭患者预测价值的研究 [J], 杨文龙;孙水林;周锡进;陈明发;席文娜;高珍;杨玲玲;罗杰;何金秋3.终末期肝衰竭患者行原位肝移植术后早期血液动力学改变 [J], 郑崇明;左祥荣;许戟;曹权;张萍;宋燕波;徐鑫荣4.终末期肝病评分模型在评价慢性肝衰竭人工肝治疗效果中的应用 [J], 宋立文;李谦;刘欢;李菲;曹武奎;杨积明5.人工肝治疗终末期肝病肝衰竭的终末期肝病模型预后分析 [J], 江元森;王海霞;李学俊;谢俊强;庄鹏;张绍全;邓友;林国梅;姚集鲁因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
小鼠肝癌原位移植模型的建立及其意义的研究
小鼠肝癌原位移植模型的建立及其意义的研究项亮亮;侯杰;王婕;焦成斌【摘要】目的:探讨用肝癌H22细胞建立小鼠肝癌原位移植模型.方法:将肝癌H22细胞注入小鼠腹腔内,建立异位移植模型;抽取腹水中癌细胞接种于小鼠肝实质内,建立原位移植模型.结果:移植后10d可扪及肿瘤生长,模型成功率94.4%;晚期自发转移率79.4%,腹水产生率35.3%,无自发消退;移植瘤保持甲胎蛋白(AFP)、异常凝血酶原(DCP)高分泌及γ-氨基酰转氨酶(γ~GT)同工酶阳性的特点;模型平均自然生存期28d.结论:小鼠肝癌原位模型成功率高,易于制作,生物学特征符合模拟人类肝癌在体内发生发展的全过程,可成为今后人类研究肝癌的重要动物模型.【期刊名称】《黑龙江医药科学》【年(卷),期】2015(038)006【总页数】2页(P48-49)【关键词】肝癌;H22细胞;原位移植模型;小鼠【作者】项亮亮;侯杰;王婕;焦成斌【作者单位】佳木斯大学附属第一医院普外二科,黑龙江佳木斯154003;佳木斯大学附属第一医院普外二科,黑龙江佳木斯154003;佳木斯大学附属第一医院普外二科,黑龙江佳木斯154003;佳木斯大学附属第一医院普外二科,黑龙江佳木斯154003【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,因其发病率高、恶性程度高、死亡率高,素有“癌中之王”的称号[1]。
目前已有大量研究为肝癌临床的治疗提供基础依据,而肝癌动物模型一直是肝癌临床与基础研究工作的重要工具。
目前有关人肿瘤转移模型大多是用裸大鼠、裸小鼠,动物肿瘤则多数是用Wistar或SD大鼠建立的,而用小鼠建立原位肿瘤移植模型国内外报道较少。
小鼠作为一种更经济,易饲养,易获得的实验研究载体,在发挥其普遍应用性方面有着重大的作用。
小鼠肝癌原位移植模型作为一种新型的动物模型是否能更好地模拟人肝癌在体内发生、发展、侵袭及转移的过程,本实验将研究报道如下。
DPMAS与PE治疗肝衰竭的疗效及相关预后预测因子的筛选和预后列线图预测模型的构建
DPMAS与PE治疗肝衰竭的疗效及相关预后预测因子的筛选和预后列线图预测模型的构建王玉静;贺璐璐;丁小莹;歧红阳【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2024(35)11【摘要】目的观察双重血浆分子吸附系统(DPMAS)与血浆置换(PE)治疗肝衰竭的效果,并筛选其相关预后预测因子,构建预后列线图预测模型。
方法前瞻性选取2021年1月至2023年10月新乡市中心医院(新乡医学院第四临床学院)收治的159例行人工肝治疗的肝衰竭患者作为研究对象,其中66例接受PE治疗,43例接受DPMAS治疗,50例接受DPMAS联合PE治疗。
统计预后情况,根据预后情况分为预后良好组110例和预后不良组49例,比较两组患者的临床资料,采用Lasso-Logistic回归筛选肝衰竭患者预后情况的独立预测因子,采用受试者工作特征曲线(ROC)评估独立预测因子预测预后的价值,并构建列线预测模型,采用校正曲线、ROC和决策曲线(DCA)曲线评估该模型的预测效能。
结果经单因素分析结果显示,终末期肝病评估模式(MELD)评分、谷丙转氨酶(ALT)、治疗方案、白细胞计数(WBC)、感染、国际标准化比值(INR)、上消化道出血、总胆红素(TBIL)、肝性脑病、谷草转氨酶(AST)、肝肾综合征、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)与DPMAS和PE治疗肝衰竭的预后有关(P<0.05);经Lasso回归分析筛选DPMAS和PE治疗肝衰竭预后的特征变量分别为MELD评分、治疗方案、感染、肝性脑病、ALT、AST、TBIL、INR、CRP、IL-6;经Logistic回归分析结果显示,MELD评分、感染、肝性脑病、ALT、AST、TBIL、INR、CRP、IL-6均是影响DPMAS和PE治疗肝衰竭预后的独立危险因素(P<0.05),DPMAS联合PE治疗是预后的独立保护因素(P<0.05);Lasso-Logistic回归筛选的10个独立预测因子具有良好预测价值,基于10个独立预测因子构建列线图模型,校正曲线结果显示C-index为0.912,校准度为0.895,ROC显示该预测模型的曲线下面积(AUC)为0.853(95%CI:0.778~0.927),DCA曲线显示该模型具有较高的临床正向净获益。
以Child-Turcotte-Pugh分级和终末期肝病模型评分系统为基础评估肝脏储备功能的研究进展
以Child-Turcotte-Pugh分级和终末期肝病模型评分系统为基础评估肝脏储备功能的研究进展王岩;李娇;冯国和【期刊名称】《国际消化病杂志》【年(卷),期】2016(036)002【摘要】准确地评估肝脏储备功能,在严重肝脏疾病治疗策略的制定、判断预后等方面意义重大,Child-Turcotte-Pugh(CTP)及终末期肝病模型(MELD)评分系统临床应用广泛,但也逐步显现出部分局限性。
如何以CTP或MELD评分系统为主体联合其他单因素指标分析,以更准确地评估肝脏病情从而指导治疗,已成为目前的研究热点。
此文主要就上述相关研究进展作一综述,同时对比目前主要的肝功能衰竭预后模型的应用情况。
【总页数】5页(P87-91)【作者】王岩;李娇;冯国和【作者单位】110004 沈阳,中国医科大学附属盛京医院感染科;110004 沈阳,中国医科大学附属盛京医院感染科;110004 沈阳,中国医科大学附属盛京医院感染科【正文语种】中文【相关文献】1.MELD及CTP评分系统评估乙型肝炎肝硬化肝脏储备功能的临床研究 [J], 樊秋菊;谭辉;于勇;陈大治;贺太平2.终末期肝病模型评分与Child-Turcotte-Pugh分级对非生物型人工肝治疗乙型肝炎相关性肝衰竭患者预测价值的研究 [J], 杨文龙;孙水林;周锡进;陈明发;席文娜;高珍;杨玲玲;罗杰;何金秋3.MELD评分系统及Child-Pugh分级评估乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的预后研究 [J], 吴雄健;郑虹;朱海燕;张蕾;毛忠懿;谢军4.基于Blatchford危险性评分系统的上消化出血分级护理效果评估 [J], 曹海霞5.终末期肝病模型评分系统对失代偿期肝硬化患者的预后评估价值分析 [J], 方仲年因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
终末期肝病的预后评估及其对肝移植的意义
评估经颈静脉肝 内门体分流术 ( Is 术 后患者 生存 期 的方 TP )
法 , 们利 用 C x比例风 险 回归 的统计 学方式 , 他 o 确定 了四个
因此为了预测终末期肝病患者的预后美国器官分配联合网络unitednetworkorgansharingunos于1997年起根据病情将患者分成病情12b和3四级情况爆发性肝病首次移植肝在术后1周内无功能和血管血栓形成或者儿童患者需持续在icu中监护者为病情1级
维普资讯
蛋 白水平短期内变化 较大 , 易受治疗 等影 响。因此 ,00 且 20 年 Ma nhc和 K ma l eo i a t h等… 为了寻找 比 C P评 分更能准 确 T
稀释性低钠血症是在全 身循环 功能失 调和有 效循环 容 量降低所导致的抗利尿激 素异常 分泌 的基 础上发 生 的 自由
陆天 飞 , 夏 强
【 关键词 】 肝脏 ; 肿瘤 【 中图分类号 】 R55 7 【 文献标 识码 】 C 【 文章编号 】 10 - 6 (08 0- 7- 06 7 120 )1 08 2 . 4 0 0
偿住 院患者 、 非胆汁淤 积性肝 硬化 门诊 患者 、 原发 性胆汁 性
3 8i[ . 胆红素 ( g d) n m /  ̄ ]+1. (N 1 2I I R)+64 病 因) 结果 n .( ,
供体成为困扰移植 界的问题。
1 评 估 终 末 期 肝 病 预 后 的 系统
取整数。K ma a t 这个 公 式 称 为 “ 末 期 肝 病模 型 ” 即 h将 终 ,
肝脏切除后肝脏再生的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(6), 10088-10094 Published Online June 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1361411肝脏切除后肝脏再生的研究进展刘洪亮1,江竹筠2,隋笑捷3,孙传东1*1青岛大学附属医院,肝胆胰外科,山东 青岛 2青岛大学附属医院,胸外科,山东 青岛 3青岛大学附属医院,手术室,山东 青岛 收稿日期:2023年5月25日;录用日期:2023年6月20日;发布日期:2023年6月27日摘 要在肝胆外科领域中,对肝脏的切除是治疗肝脏良恶性疾病的有效手段。
过大范围的肝脏切除也增加了肝衰竭的风险,近些年来,大量体内体外实验研究了促进肝脏术后再生以预防小肝综合征和肝衰竭发生的方法,但与此同时,有研究结果表明,肝脏切除术后肝脏的再生也会促进肿瘤的生长从而激活隐匿病灶的复发,因此,如何权衡肝脏术后再生以及抑制肿瘤复发两者之间的关系,成为目前肝胆外科一个亟待解决的问题。
本文就从肝再生的典型模型、肝脏再生的机制、肝再生与肿瘤复发的关系三个方面对肝再生的研究进展做一综述。
关键词肝脏切除,肝再生,肿瘤复发,综述Research Progress in Liver Regeneration after Liver ResectionHongliang Liu 1, Zhuyun Jiang 2, Xiaojie Sui 3, Chuandong Sun 1*1Hepatobiliary and Pancreatic Surgery Department of Qingdao University Affiliated Hospital, Qingdao Shandong 2Thoracic Surgery Department, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong 3Operating Room of Qingdao University Affiliated Hospital, Qingdao Shandong Received: May 25th , 2023; accepted: Jun. 20th , 2023; published: Jun. 27th , 2023AbstractIn the field of hepatobiliary surgery, liver resection is an effective method for treating benign and *通讯作者。
终末期肝病模型的应用研究
测 功 能 无 明 显 影 响 , 门 脉 高 压 等 并 发 症 如 腹 水 、 管 胃底 将 食 静脉破裂 出血 、 自发 性 腹 膜 炎 等 考 虑 在 内进 行 分 析 , E D M L
评 分 的 预 测 功 能无 明显 提 高 。
2 ME D 的 临 床 应 用 L
与 C TP 分 级 相 比 较 , L 模 型 有 以 下 优 点 : ( ) ME D 1
中 M E D分 值 是 连 续 的 ,无 上 限 和 下 限 ,能 较 好 的 区 分 出 L
病 情 的 轻 重 ] ( ) E D模 型 中 使 用 的 3个 指 标 在 各 实 ;3 M L
验 室 之 间 差 别 并 不 是 很 大 , 且 容 易 获 取 、 以 重 复 测 而 可 定 z3 ( ) 由前 瞻 性 分 析 统 计 资 料 所 得 , 而具 有 更 好 的 1 4; 4 是 - 因 预 测 作 用[3 。 2 ̄ - 2 1 ME D模 型 在 评 价 终 末 期 肝 病 预 后 中 的应 用 . L
后 M E D评 分 被 证 实 能 够有 效 的反 映 不 同 肝 病 患 者 病 情 的 L
严 重 程 度 及 预 后 情 况 。 在 一 个 较 短 的 时 间 内 , L 成 为 ME D
判 断 终 末 期 肝 病 病 情 严 重 程 度 的 公 认 标 准 , 0 2年 2月 20 ME D 评 分 系统 被美 国 器 官 共 享 网 络 ( L uN( ) 来 决 定 供 ) 用 s 肝 分 配 的优 先 权 。本 文 就 ME D产 生 、 点 、 床 应 用 及 不 L 特 临
Child评分和MELD评分在肝硬化患者胆囊切除术前风险评估的临床意义
Child评分和MELD评分在肝硬化患者胆囊切除术前风险评估的临床意义王振龙;余勇;李称才;黄志杰;陈博艺【摘要】目的:探究 Child 评分和 MELD 评分肝硬化患者胆囊切除术前风险评估的临床意义。
方法选择67例到我院就诊的肝硬化合并胆囊疾病,知情并同意行胆囊切除术的患者。
按Child-Pugh 分级标准及 MELD 评分各分为3组,即 Child A、B、C 组;MELD<10、10≤MELD<20、MELD≥20组。
于术后第3天采血,取血清ELISA 法分别检测ALT、TBiL、ALB、PT、SCr指标并观察患者术后的各种并发症。
结果 Child 组A 级ALT、TBiL与 B 级比较差别有统计学意义(P<0.05),而ALB、PT、SCr 与B 级比较差别无统计学意义(P>0.05)。
MELD 组各组组内比较,各指标差别均有统计学意义(P<0.05)。
患者发生并发症共9例,Child 组A 级发生腹水2例,腹水合并DIC 1例;B 级组发生腹水4例,其中合并DIC 2例,且2例患者均死亡;C 组2例均发生并发症,1例腹水合并DIC,1例腹水合并肝功能衰竭、肝肾综合症并最终死亡。
A 级患者与B 级患者并发症发生率比较差别无统计学意义(P>0.05)。
MELD 组各组组内比较,各指标差别均有统计学意义(P<0.05)。
结论MELD 评分系统能更好的评估肝硬化患者行胆囊切除手术风险评估,联合 Child-pugh 评分能更准确地预测术后并发症的发生率。
%Objective To investigate the clinical significance of Child score and MELD score in patients with liver cirrhosis before cholecystectomy risk assessment. Methods Sixty-seven cases of liver cirrhosis complicated with gallbladder disease in our hospital were performed cholecystectomy and the clinical data were analyzed retrospectively. According to Child-Pugh classification criteria and MELD score were respectively assigned to 3 groups (Child A, Child B, Child C, andMELD<10, 10≤MELD<20, MELD≥20). ALT, TBiL, ALB, PT and SCr indexes were detected by ELISA and the post-operative complications in 3 days after surgery were recorded and assessed. Results There were significant differences in ALT, TBiL between A and B levels in the Child groups (all P values<0.05), but there was no significant difference in ALB, PT, SCr (P>0.05). There were significant differences in levels of ALT, TBiL, ALB, PT and SCr indexes among MELD groups (all P values <0.05). Complications occurred in 9 cases. A cording to Child score, there were 2 cases of ascites in group Child A, one cases of ascites complicated with DIC in group Child A, 4 cases of ascites in group Child B (2 died of DIC), 2 cases of ascites in group Child C (one case was ascites complicated with DIC and survived, and another one died of ascites complicated with liver failure and live-kidney syndrome). A cording to MELD score, there were one cases of ascites in group MELD<10, 5 cases of ascites in group 10≤MELD<20 in which 2 complicated with DIC; 3 cases with ascites in group MELD≥20 (2 cases of DIC and one cases of ascites complicated with liver failure and live-kidney syndrome were dead). Conclusion MELD scoring system seemed better risk assessment for cholecystectomy in patients with liver cirrhosis, and the combined Child-pugh score was more accurate to predict the incidence of postoperative complications.【期刊名称】《岭南现代临床外科》【年(卷),期】2016(016)004【总页数】4页(P406-409)【关键词】终末肝病模型;Child;肝硬化;胆囊切除术【作者】王振龙;余勇;李称才;黄志杰;陈博艺【作者单位】524037 广东湛江湛江中心人民医院肝胆外科;524037 广东湛江湛江中心人民医院肝胆外科;524037 广东湛江湛江中心人民医院肝胆外科;524037 广东湛江湛江中心人民医院肝胆外科;524037 广东湛江湛江中心人民医院肝胆外科【正文语种】中文【中图分类】R657.4肝硬化患者存在不同程度的肝功能损害,主要表现在低蛋白血症、凝血功能异常,胆红素代谢障碍等,甚至有患者出现侧支循环开放,门静脉高压、腹水等症状和体征。
肝移植术前评分的演变与进展
【中图分类号】R615【文献标识码】A【文章编号】1007-8231(2015)17-0242-02
自1963年Starzl施行第一例肝移植,肝移植逐渐成为治疗终末期肝病的主要治疗手段。但由于等待肝移植患者很多,供肝数量有限,如何将有限的供肝分配给最需要的患者,是首先需解决的一个问题。
但CTP评分作为肝移植顺序的评分标准,存在不足之处:(1)对肝性脑病、腹水的评分存在较大的主观性及随意性,影响供肝分配的公正、透明原则;(2)CTP评分只分为A、B、C三级,导致存在大量同级别的患者等待供肝,而实际上同级别的患者仍存在病情轻重的差别,此时无有效的排序方法,只能以等待时间长短决定移植顺序;(3)不同的实验室间由于检验方法的不同,得到的PT时间存在差异,导致得出的分数存在差异。Christensen等[3]曾对肝硬化患者的12个变量及Child-Turcotte分级做了回归分析,认为CTP分级判断预后是不全面的,不是影响生存的重要因素。尽管统计认为并不是每个指标都是生存的独立预测因素,但综合而言,临床实践证,目前仍广泛将其应用于评价肝硬化患者病情的指标,且在实践应用中对CTP评分做出部分改进,Gitto等[4]通过回顾性分析284例肝硬化患者发现,CTP分级联合血清钠和肾功能(CTP-SRF)能显著提升评分的准确性。
2.MELD评分的提出与发展
2001年Kamath等提出了新的评价体系,即终末期肝病模型(Model for end stage liver disease,MELD),公式为:3.8×log(胆红素(mg/dl)+11.2×log(INR)+9.6 X log(肌酐mg/dl)]+6.4X(病因:胆汁性或酒精性0;其它1),根据分数大小预测肝病患者对肝移植的紧迫程度,其数值范围从6分到40分,超过40分与40分同等对待。Kamath[2]等通过研究认为,MELD评分可以较准确的评估终末期肝病患者1周、3月、1年的死亡风险,在判断预后方面优于CTP评分。2002年MELD评分成为美国肝移植器官分配的主要依据。
最新 肝癌转基因小鼠模型研究进展-精品
肝癌转基因小鼠模型研究进展HBV感染动物模型的发展对理解病毒复制、疾病发病机理,尤其是对鉴定HBV感染治疗的候选药物是很重要的。
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摘要:肝细胞癌是全球范围内的恶性肿瘤,由于其进展迅速、易于复发转移,早期诊断和有效治疗一直是临床难题,对于肝癌的发病机制也亟待进一步阐明。
利用基因工程手段构建的肝癌转基因小鼠模型,为肝癌发病机制研究和药物筛选提供了宝贵的研究材料。
结合经典研究与近年进展,对常用肝癌转基因小鼠模型的构建方法、模型特点、特别是应用研究状况进行了分类介绍,并展望了未来发展的方向。
关键词:肝细胞癌;转基因;小鼠模型引言:1.肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是一种致死率很高的恶性肿瘤,2012年全球范围内发病率位居肿瘤第五位,死亡率高居肿瘤第二位[1]。
严峻的临床诊治形势对HCC发生及转移机制研究提出迫切需求,HCC相关机制的深入阐释对HCC早期诊断、药靶研发及治疗预后具有重要意义。
但HCC致病因素多,病程复杂,涉及通路广,因此研究难度较大,其发生发展机制目前尚不完全清楚。
2.动物模型作为重要的研究手段,在HCC发生发展机制研究中发挥了不可或缺的作用。
化学诱导、原位异位移植及转基因等方法在目前HCC动物模型构建中较为常用。
转基因动物模型与其他常用HCC动物模型相比,在研究特殊基因在HCC发生过程中的作用或不同基因间的相互作用,以及与肝脏特异性致癌物之间的关系中具有独特优势,迅速成为新的研究热点。
本文将对近年来常用的HCC转基因小鼠模型进行分类介绍,并对其在HCC相关机制研究及药物筛选中的应用进行综述,旨为相关领域研究者提供参考。
一、HCC转基因动物模型概况转基因动物模型是通过基因工程方法导入或敲除动物体内特定基因,从而影响动物性状表达并产生稳定遗传修饰的动物模型。
1982年,Gordon等[2]首次利用显微注射法成功构建转基因小鼠,此后转基因动物模型得到快速发展和广泛应用。
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国及某些亚 非地 区 的最 常见 癌 症 之 一 。肝脏 外 科 学
等 将模 型略为修改 :i cr = . I[ Rs soe 38×n 胆红素 ]+ k 1. i[N ]+ . I[ 12×n IR 96×n 肌酐 ] . 病 因: +64X[ 胆汁 性 或酒 精 性 为 0 其 他 为 1 , ; ] 肌酐 <8 .o L时 按 8p l m / 8 to/计算 , 8 ̄ LL m 结果 取 四舍 五入后 的整数 , 次将 此 首 公式称 为 “ 末期 肝 病模 型” 即 M L 。ME D积分 终 , ED L 越高 说 明 患 者 病 情 越 重 , 后 越 差 , 存 率 越 低 。 预 生
28 0
G a g i dc l o ra , e. 0 0, o. 2, o 2 u n x Me ia un Z F b 2 1 V 13 N . J
终 末期 肝 病 模 型 在 小肝 癌 中 的 应 用 研 究 进 展 ▲
莫哲伦 综述 彭 涛 审校
50 2 ) 30 1 ( 广西 医科 大学第 一 附属 医 院肝 胆血管 外科 , 南宁市
【 关键词】 肝肿瘤; 终末期肝病模 型; 肝移植 【 中图分类号 】 R757 3 . 【 文献 标识码 】 A
原发性 肝癌 ( e a cl lr ac o a H C) 我 h pt e ua ri m , C 是 o l c n
【 文章 编号 】 05 434 2 1 )200 - 2 3 0 (00 0 -280 4
发症如食 管 胃底静脉破 裂 出血 、 、 腹水 自发 陛腹膜炎等
考 虑在 内进行 分 析 , E D评 分 的预 测功 能无 明显提 ML
高。20 02年 ,N S将 ME D模 型 作 为美 国成 人肝 移 U O L
植器官分 配的新 标准 。
肝病 患者 的肝脏 储备功 能 , 目前 已被广泛应 用 于肝移 植 、 断终 末 期 肝 病 患 者 预 后 、 估 肝 癌 患 者 术 后 判 评 ( 手术切 除癌灶或 局部 治疗 等 ) 存 率等 方 面 。现就 生 ME D在小肝癌 治疗 中的应用 做一综 述 。 L
2 ME D 的优 势 L
与 传 统 的 C P系 统 比较 , E D 有 如 下 优 势 : T ML
1 ME D的 由来 L
20 0 0年 M l co ¨ 对 1 9 ai hc等 9 1—19 n 9 5年行 经 颈
( )M L 去掉腹水 、 1 ED 肝性 脑 病 等主 观性指标 ; 唯一需 人为解 释 的指标 是病 因 , 即使去掉 病 因, E D分级 的 ML 功能并无 明显影 响_ ;2 M L 1 ( ) E D分值是连续 的 , 无上
重复测定 。( ) 5 便于动态 了解患者 的病情变化 , 3 d内 0
量保 留 , 了胆 红素 、 血 酶 原 时 间 国际标 准 化 比 确定 凝
ML E D评 分的变化 ( M L 有重要 意义 , A E D) 最初 ME D L
值(N ) 血清肌酐和病因 4 IR 、 个指标, 并由这 4 个指标 的回归系数和 自 然对数值组成死亡风险预测公式 , 即
得到“ aoTP 型” i cr 038Xn 胆 红 M y IS模 :Rs soe: .7 『 k I 素 ] .2×I[N +11 n IR]+0 97XI[ .5 肌酐 ]+ .4 n 0 63X
分值相 同者 , AM L 0表明疾 病在进展, 如 E D> 而若
AM L 0或者 < E D: 0表 明疾病 处于相对平稳期或者 在 好 转 , 示 AME D更 能 反 映 病 情 的 轻 重 【。虽 然 提 L 2 J
C x比例 风 险回归 进行统 计学 处理 , P< . 1的变 o 将 00
下限, 能更好的区分出病情的轻重;3 M L 是由临床 () E D
资料评价 , 有更好 地 预 测 作用 ;4 ME D使 用 的 3个 () L 指标在各实验 室 间差别 并 不是 很大 , 容易获 取且便 于
K ma 等 进 一 步 ห้องสมุดไป่ตู้ 实 , 掉 病 因 一 项 因 素 后 对 a t 2 h 去 ML E D评分 的预测 功 能无 明显影 响 , 门脉高压 等并 将
界 将单个癌结 节直径 ≤5 0a 或 2个癌 结 节直 径 之 . m
和 ≤5 0 c . m定 义 为 小肝 癌 。随 着 检查 手 段 的进 步 、 肝移植 技术 的成 熟和新 型免疫 抑制 药物 的不断应 用 , 肝移植成 为小肝 癌或 因肿瘤 位 于 解 剖上 不 能 切 除部 位 的 H C病人 的有效 治疗手 段 。而终末 期肝 病模 型 C ( o e fr n 。 ael e i ae ME D) 为 近年 新 m dlo ds g vr s s , L 作 e t i de 建立起来 的评价肝 功 能 的重 要 指数 和美 国器 官共 享 网络 ( N S 采用 的器 官 分 配标 准 , U O) 它采 用 血 清胆 红 素 、凝 血 酶 原 时 间 国 际 标 准 化 比值 (ne a oa i nt n l t i nr ai drtn I R) om le i , z a o N 和血 清肌酐 指标 来评 估终末 期
静脉 肝 内 门体 静 脉 分 流 术 (rnjgl nr eac t s ua ithpt a u r a i pr ss mcsutTP )的 2 1例 患 者 进 行 至少 3 ooyt i hn, IS t e 3 个月 随访 , 收集 术前 2 4h内临床 资料 , 括年 龄 、病 包 因、 生化 指标 、T ( hl-uct .uh 分级 等 , C P C i T r t Pg ) d oe 利用