药物性黄疸

常用剂量：1~1.5g/d，静滴或分次肌注
S-腺苷蛋氨酸(SAMe)

一种含硫氨基酸衍生物，在肝细胞的转甲基中起重
要作用。膜磷脂SAMe依赖性甲基化可恢复肝细胞
膜结构的流动性和Na＋-K＋-ATP酶活性

促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用
肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少
或耗竭。因此补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有
腺苷蛋氨酸
安慰剂
丙氨酰转氨酶
**
µmol/L
1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
天冬氨酰转氨酶
*
µmol/L
2 1.5 1 0.5
－GT
*
腺苷蛋氨酸
安慰剂
腺苷蛋氨酸
安慰剂
0
腺苷蛋氨酸
安慰剂
* 组间差异P<0.05
** 组间差异P<0.01
治疗前
治疗后
G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992
熊去氧胆酸 (UDCA) 疗效


有报道UCDA治疗多种黄疸有效
对黄疸没有出现的早期（PBC）病 人治疗效果尤佳

剂量一般为每日13～15mg/kg
促进胆汁分泌药物

去氢胆酸 利胆醇(苯丙醇) 利胆酚(柳胺酚)
胆通(羟甲香豆素)
胆维他 加诺
免疫抑制、消炎利胆药物：皮质激素

激素促进非结合胆红素的摄入，而不能促进胆红 素的结合，大量的非结合胆红素进入肝细胞，则 加重肝细胞的变性水肿乃至坏死 激素可抑制微粒体呼吸链中的电子转移，使ATP 合成减少，导致胆汁酸代谢、分泌和排泄障碍而 加重淤胆 激素影响肝脏单核/巨噬细胞系统功能，不能清除 肠道的内毒素，内毒素增加后反而使胆汁排泌减 少，胆汁流量减少，Na+，K+-ATPase活力下降 而加重淤胆
#与门冬氨酸钾镁组相比较，相差非常显著， P<0.01。
思美泰®序贯治疗各种急慢性肝病
研究课题
– 一项大规模多中心双盲安慰剂对照的临床研究，评价静脉注射腺苷蛋氨酸的有 效性和安全性
治疗方案
– 阶段I：343例（256例为慢性肝病，87例为急性肝病），静注腺苷蛋氨酸 800mg/天,2周或者安慰剂2周 – 阶段II: 在第一阶段SAMe有效的病人中，68名进入口服治疗阶段，病人随机口 服SAMe1600mg/天共8周或者口服安慰剂共8周。
被子和衣服不要过厚
一般保肝治疗
① 输给葡萄糖液、大量维生素C（5~10克）； ②静点门冬氨酸钾镁、甘利欣 ③维生素E具有较强还原性，能清除自由基，防 止肝细胞膜脂质过氧化，维持细胞膜完整性。 ④应用肝泰乐（0.1～0.2克/日，肌注或静点） 可增加肝脏解毒功能。
解毒剂应用
1.非特异解毒剂 (1)谷胱甘肽：是体内最主要的抗氧化剂，能消除自 由基，抑制肝细胞膜脂质过氧化。常用于辅助治疗乙醇 中毒、有机磷中毒，抗肿瘤药、抗结核药和抗精神失常 药等引起的中毒性肝病。 (2)N-乙酰半胱氨酸：是对乙酰氨基酚的解毒药 ，此外尚可用于汞和钴等中毒。 (3)硫代硫酸钠：曾用于汞、砷、铅和铋等慢性 金属中毒。 (4)皮质类固醇：能改善全身症状和肝功能，促进与 超敏反应有关的肉芽肿性肝病消散，可考虑短程治疗； 急性药物性肝病包括肝功能衰竭和慢性药物性肝损害均 不推荐应用。对于肝内胆汁淤积，即使是免疫特异质性 介导的肝内胆汁淤积，疗效尚难肯定。
具有抑制免疫、消炎、利胆作用 常用剂量为强的松10～30mg/d,以后逐渐减

量。或地塞米松5～10mg，加入葡萄糖液中
静脉点滴，3-5天后递减
激素的适应证
自身免疫性肝炎
急性酒精中毒 淤胆型肝炎
急性重型肝炎
使用激素的缺点
促进病毒复制 诱发出血 诱发感染
激素治疗无效的原因
药物性黄疸治疗
Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20
原发症状的治疗
一般对症治疗

立即停用有关或可疑药物 卧床或适当休息


适当保肝、输液，维持电解质平衡，保证热卡
低脂、低糖、清淡易消化饮食
补充脂溶性维生素等
勤洗澡和换衣服
防治作用
腺苷蛋氨酸
转甲基
转甲基途径
腺苷蛋氨酸
CH3
激素 神经递质 药物
甲基 C
H H H
核酸
质膜磷脂
腺 苷 蛋 氨 酸
转硫基途径
腺苷蛋氨酸 谷胱甘肽 解毒
CH3
胆汁酸硫化
腺苷高胱氨酸
半胱氨酸
硫酸盐
高胱氨酸
半胱蛋氨酸
牛磺酸
与胆汁酸结合
腺苷蛋氨酸的代谢
蛋氨酸
腺苷蛋氨酸 合成酶 ATP
磷酸
腺苷蛋氨酸 CH3
G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992
安全性评价－与安慰剂组相比没有差异
副作用 短暂失眠 恶心 思美泰（n=180） 安慰剂（n=163） 5 3 2 4
出汗
浅表性静脉炎 皮疹 总数
P>0.05
1
7 0 16（8.8%）
口服阶段结果：进一步提高静脉疗效
STB(mol/L SCB(mol/L
50 40 30 20 10 0 0
ALP(katl/L 5
SAMe 安慰剂
20 15 10 5 0
2
100
0
2
100
4 3 2 1 0 0 2 100
口服腺苷蛋氨酸能保持并进一步提高静脉 SAMe的疗效。长期口服治疗能适当地预防 肝内胆汁郁积的复发
腺苷蛋氨酸(46例) 治疗前 263.2±150.6 治疗2周 160.9±112.6 治疗4周 75.5± 68.9 每日降幅 6.7± 4.4** 门冬氨酸钾镁(45例) 治疗前 271.4±161.5 治疗2周 225.2±156.1 治疗4周 178.0±146.5 每日降幅 3.3± 33.9
继发症状的治疗
瘙痒：抗组胺药
苯海拉明和非那根 缓解瘙痒作用可能与镇静有关
可作为夜间瘙痒患者的辅助用药
瘙痒：肝药酶诱导剂
利福平：可在７天内使瘙痒缓解，6周内 使50%患者的瘙痒消失
- 问题：尿色变红，可出现中毒性肾损害、肝
毒性，偶有溶血发生
苯巴比妥：可增加胆汁酸非依赖性胆汁 流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟 化，对瘙痒有改善作用
腺苷蛋氨酸(30例) 治疗前 254.0±168.4 治疗2周 89.6± 73.7 治疗4周 36.4± 25.1 每日降幅 7.8± 4.1** 门冬氨酸钾镁(30例) 治疗前 246.6±146.1 治疗2周 128.9± 90.6 治疗4周 95.4± 37.6 每日降幅 5.4± 3.9
治疗前两组各项目比较，P均>0.05；*与门冬氨酸钾镁组相比较， P<0.05。**与门冬氨酸钾镁组相比，P<0.01。
免疫抑制、消炎利胆药物：其他
甲氨喋呤(MTX)：具有免疫抑制和消 炎作用。对于自身免疫性疾病引起的
环孢素(CSA) ：可用于免疫反应引起 的胆汁淤积性肝病
改善微循环药物：PGE1
对稳定肝细胞膜和溶酶体膜、改善肝脏代谢 及促进肝功能恢复等都有重要作用 改善肝脏微循环，增加肝脏血供 抑制肝脏中枯否细胞生成TNFɑ和IL-1 抑制肝纤维化的胶原基因表达
2.特殊解毒药
退黄药物：中药


茵栀黄注射液、岩黄连注射液等有一定退黄作用
复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微
循环起辅助退黄作用

茵陈赤芍大黄汤（重用赤芍）对于胆汁淤积性肝
病有一定退黄作用

片仔癀、克癀胶囊、藏茵陈……
改善酶活性药物苯巴比妥

诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和
Na＋-K＋-ATP酶的活性
慢性肝病患者构成
病人构成 肝硬化 慢性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 有瘙痒症状 SAMe n=129 77 36 16 63 安慰剂 n=127 54 57 16 42
G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992
静脉阶段对急性肝病结果分析：腺苷蛋氨酸比安慰剂 明显有效降低胆汁郁积的生化指标
治疗前两组各项目比较，P均>0.05；*与门冬氨酸钾镁组相比较， P<0.05。**与门冬氨酸钾镁组相比，P<0.01。
表3 黄疸型病毒性肝炎患者血清TB(μmol/L)变化
组 别 例数 治疗前 治疗2周 (每日降幅) 治疗4周 (每日降幅)
瑞 甘 组 思美泰组 门冬 组
36 36 36
239.1±118.4 166.9±115.8 118.3±41.5 (5.2±8.1)# (4.3±5.1)# 243.2±126.6 160.9±112.6 123.5±46.9 (5.9±8.8)# (4.3±5.6)# 231.4±131.5 205.2±161.5 172.0±106.5 (1.9±10.2) (2.1±8.3)
－GT
µmol/L
6 5 4
天冬氨酰转氨酶
7 6 5 4 3 2 1 0
µmol/L 丙氨酰转氨酶
**
3 2 1 0
**
腺苷蛋氨酸 安慰剂
**
腺苷蛋氨酸 安慰剂
腺苷蛋氨酸
安慰剂
** 组间差异P<0.01
治疗前
治疗后
G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):Байду номын сангаас0-100 1992
SAMe: n=51 安慰剂: n=36
µmol/L
70 60 50 40 30 20 10 0
总胆红素
µmol/L
30 25 20 15 10 5 0
结合胆红素
µmol/L
5 4 3
碱性磷酸酶
**
**
**
2 1 0
腺苷蛋氨酸
安慰剂
腺苷蛋氨酸
安慰剂
腺苷蛋氨酸
安慰剂
µmol/L
2 1.5 1 0.5 0
转硫化通路
S-腺苷高胱氨酸 腺苷 半胱氨酸 合成酶 丝氨酸 胱硫醚 半胱氨酸 谷胱甘肽 牛磺酸 硫酸盐
转甲基反应
质膜磷脂甲基化 质膜流动
Na+/K+/ATP酶
加速胆汁流动
图 腺苷蛋氨酸的代谢过程
表1 急性黄疸型肝炎肝功能疗效比较（ X±S )
组别 TB (μ mol/L) ALT (IU/L) 595±400 216±139 86± 31 18± 13* 569±496 396±230 147± 54 15± 12 AST (IU/L) 440±323 221±143 69± 46 13± 8 434±332 408±128 128± 61 11± 10
0
3 1 10（6.1%）
G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992
思美泰® ：治疗肝硬化前和肝硬化 肝内胆汁郁积的一线用药
快速退黄、保肝降酶、双效合一 天然活性物质，不增加肝脏负担，长期 使用安全性高 妊娠性肝内胆汁郁积的首选药物（SFDA 批准）

促进有机阴离子在肝细胞内的转运和胆 红素的酯化

常用量为30～60mg，3次/d
S-腺苷蛋氨酸(SAMe)

一种含硫氨基酸衍生物，在肝细胞的转甲基中起重 要作用。膜磷脂SAMe依赖性甲基化可恢复肝细胞 膜结构的流动性和Na＋-K＋-ATP酶活性

促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭。因此补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有 防治作用
熊去氧胆酸的作用机制
与内源性胆汁酸盐竞争肝细胞膜上的胆酸受体， 使之对肝细胞的损害减少 稳定肝细胞膜，改善肝细胞的胆红素排泌功能， 防止胆酸引起肝细胞的溶解和凋亡等作用 中和疏水性胆汁酸，防止其对肝细胞膜的破坏
促进胆汁酸的代谢
抗氧化、抗自由基作用 降低胆管HLA-I类抗原的表达，抑制细胞毒T淋巴 细胞对胆管的破坏
静脉阶段对慢性肝病结果分析：腺苷蛋氨酸比安慰剂 明显有效降低胆汁郁积的生化指标
SAMe: n=129 安慰剂: n=127
µmol/L
总胆红素
**
µmol/L
20 15
结合胆红素
50 40 30 20 10 0
10 5 0
**
腺苷蛋氨酸
安慰剂
µmol/L
1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
瘙痒：鸦片受体拮抗剂
表2
组别
慢性肝炎肝功能疗效比较（ X±S )
TB (μ mol/L) ALT (IU/L) 276±380 174±180 76± 89 7.1±8.3* 283±320 192±223 143±115 5.1±6.4 AST (IU/L) 262±194 181±178 81± 56 6.5±4.9* 256±176 186±149 129±110 4.5±2.4