NHL淋巴瘤治疗进展
nhl首选化疗方案
引言非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种常见的淋巴瘤类型，可发生在淋巴系统的不同部位。
针对NHL的治疗方案通常包括化疗、放疗和/或免疫疗法。
在这篇文档中，我们将重点介绍NHL的首选化疗方案，以及该方案的疗效和常见不良反应。
化疗方案CHOP方案CHOP方案是目前治疗NHL的首选化疗方案之一。
它由环磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔比星(adriamycin)、长春新碱(vincristine)和甲氨蝶呤(prednisone)组成。
这个方案每三周一次，通常进行6-8个循环。
R-CHOP方案R-CHOP方案是CHOP方案的改进版，加入了用于靶向治疗的单抗利妥昔单抗(rituximab)。
这个方案成为NHL治疗的金标准，因为它在提高患者生存率方面表现出色。
R-CHOP方案的化疗药物与CHOP方案相同，只是在每个周期开始时加入了利妥昔单抗。
其他化疗方案除了CHOP和R-CHOP方案，还有其他一些化疗方案可用于治疗NHL，如CVP方案（环磷酰胺、威之迪宁和甲氨蝶呤）、EPOCH方案（依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和甲氨蝶呤）和ACVBP方案（阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、VP-16和甲氨蝶呤）。
这些方案的选择取决于患者的个体情况和疾病的分型。
疗效CHOP方案的疗效CHOP方案在NHL患者中显示出较高的整体生存率和缓解率。
根据临床研究，CHOP方案的缓解率约为60-80%，而3年生存率可达到50-70%。
R-CHOP方案的疗效R-CHOP方案相对于CHOP方案，在患者生存率和缓解率方面取得了显著的改善。
根据研究数据，R-CHOP方案的缓解率可高达90%以上，5年生存率可达到70%。
其他化疗方案的疗效其他化疗方案的疗效与CHOP和R-CHOP方案相比略低。
CVP方案的缓解率约为50-60%，EPOCH方案的缓解率为60-70%，ACVBP方案的缓解率约为80%。
常见不良反应骨髓抑制由于化疗药物的作用，这些方案都可能引起骨髓抑制，包括白细胞减少、贫血和血小板减少。
T细胞淋巴瘤的治疗
T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展山西医学科学院山西大医院张巧花侯淑玲T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆性增殖性疾病。
异质性强，病理诊断类型复杂，2008年WHO病理分20种类型，临床表现与治疗因不同发病部位、不同病理类型以及基因型而差异较大。
T-NHL的发病机制尚不清楚，近年来随着对T淋巴细胞作用机制以及T-NHL的生物学、细胞遗传学以及分子生物学研究的不断深入，T-NHL的诊治取得了瞩目的进展。
一、T-NHL的流行病及诊断与分型1.流行病因。
T-NHL的发病率远低于B-NHL,而且与地域分布有关，亚洲人群发病率高于欧美地区。
T-NHL在我国占非霍奇金淋巴瘤的34%，而在欧美国家仅占所有5%-15%。
亚洲地区以节外病变为主，如EB病毒相关的鼻部自然杀伤细胞（NK）淋巴瘤/T-NHL；在欧美地区主要是淋巴结内型，包括非特指型的外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、间变型大B细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T-NHL。
2.诊断WHO于2008年更新的NHL疾病分类中，在2001年基础上进行了更精细的分类，将T-NHL分为20种独立的疾病，每种独立的类型都有其各自的定义及相应的病理形态、免疫表型和遗传特点。
按照发病部位可分为：播散型、节内型、节外型和皮肤型。
原发性全身型ALCL中有分为ALK+和ALK-两个独立的亚型。
将皮肤脂膜炎样T-NHL仅限于表型为αβ。
原表型为γδ的皮肤脂膜炎样T-NHL由于预后较差，另外归类于原发性皮肤型PTCL。
原发皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T-NHL和原发性皮肤小/中CD4+T-NHL也归类在原发性皮肤型PTCL中。
蕈样霉菌病(MF)和sezary综合征分为不同两型。
增加了EB病毒相关的克隆性淋巴组织增殖性疾病（儿童）。
NCCN2009年制定的NHL分类中，T-NHL按照细胞形态分为间变性和非间变性两种。
非间变性又可分为：节内型、节外型和皮肤型。
硼替佐米治疗非霍奇金淋巴瘤研究进展
㊃综述㊃通信作者:夏炳森,E m a i l :2270458081@q q.c o m 硼替佐米治疗非霍奇金淋巴瘤研究进展宋 蕾,夏炳森,林玉珊,冯绪梅(潍坊医学院临床医学院,山东潍坊261042) 摘 要:非霍奇金淋巴瘤(N H L )是一组有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤,早期易发生远期扩散㊂通常N H L 对传统的化疗方案敏感,但一部分N H L 短期内易复发,复发后预后不佳㊂硼替佐米是第一个临床应用于治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂,治疗多发性骨髓瘤(MM )疗效肯定㊂研究表明,该药同样能在N H L 中发挥抗肿瘤作用㊂近年来,国外有多家医学机构报道硼替佐米治疗N H L ,且取得一定疗效,本文就硼替佐米对N H L 可能作用机制㊁临床应用及不良反应作一综述㊂关键词:淋巴瘤,非霍奇金;抗肿瘤联合化疗方案;硼替佐米中图分类号:R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0912-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.022 侵袭性非霍奇金淋巴瘤(N H L )通过常规化疗后部分可治愈,部分缓解后复发,预后不良[1]㊂而惰性亚型N H L 通过目前疗法治愈的可能性小[2]㊂都提示N H L 迫切需要新的治疗方法㊂在过去十年里,蛋白酶抑制剂(P I s )硼替佐米(B o r t e z o m i b ,万珂,V e l c a d e )广泛应用于多发性骨髓瘤(MM )和套细胞淋巴瘤(M C L )的治疗,使患者受益良多㊂最近临床学者对硼替佐米在多种亚型N H L 包括复发和难治弥漫大B 细胞淋巴瘤(D L B C L )㊁华氏巨球蛋白血症(WM )㊁边缘区淋巴瘤(M Z L )㊁滤泡性淋巴瘤(F L )及外周T 细胞淋巴瘤(P T C L )的治疗应用中进行了探讨,发现硼替佐米治疗N H L 可取得显著疗效㊂本文就硼替佐米在NH L 治疗中的可能机制㊁临床应用和未来前景作一综述㊂1 硼替佐米作用机制1.1 泛素-蛋白酶体系统(U P S )及硼替佐米结构特点 蛋白酶体是一种多蛋白复合物,作为U P S 的一部分,负责降解泛素介导的蛋白质㊂真核细胞利用此系统选择性破坏折叠错误或缺损的多肽,来保证细胞内合成蛋白的质量[3]㊂将泛素标记的不符合要求的蛋白降解,对正常细胞的循环㊁功能十分重要,它保护细胞免受热休克及氧化应激的损害,避免蛋白酶体通路遭受抑制而致使细胞周期阻滞和细胞凋亡㊂硼替佐米是一种小分子的水溶性双肽基硼酸盐类似物,是26S 蛋白酶体的可逆性抑制剂㊂26S 蛋白酶体由1个20S 的核心部分和2个19S 的调节部分构成,硼替佐米能直接与20S 核心部分的活性位点苏氨酸结合,干扰其糜蛋白酶/胰蛋白酶活性从而影响蛋白质降解[4]㊂1.2 作用于淋巴瘤的可能机制1.2.1 抑制核转录因子κB (N F -κB )信号通路 N F -κB 是一类关键性因子,它与免疫细胞的活化,T ㊁B淋巴细胞的发育,应激性反应,细胞凋亡等多种细胞活动有关㊂N F -κB 在胞浆中与抑制性核因子κB(I κB )相结合,当磷酸化或泛素化的I κB 降解后,N F -κB 转移到核内激活它的靶基因,促进细胞的生长㊂而硼替佐米能明显减少I κB 的降解,I κB 与N F -κB 结合后能有效抑制N F -κB 的活性,抑制与细胞增殖相关的基因的表达,最终导致肿瘤细胞凋亡㊂已有研究显示P I s 通过抑制N F -κB 通路,选择性诱导人类瘤细胞周期停滞,从而导致细胞死亡[5]㊂1.2.2 调节细胞内凋亡信号通路 细胞内凋亡信号主要包括c a s p a s e 相关的凋亡信号,c a s p a s e 能够切断细胞与周围细胞的联络㊁阻断D N A 复制和修复㊁破坏D N A 和核结构㊁诱导细胞吞噬和整合为凋亡小体,最终导致细胞的凋亡㊂c -J u n 氨基末端激酶(J N K )是丝裂原活化蛋白激酶(MA R K )通路家族的重要成员之一,是蛋白酶抑制细胞凋亡的信号分子,介导细胞信号的转导㊂研究显示硼替佐米可以激活J N K 信号通路并导致肿瘤细胞凋亡[6]㊂1.2.3 调控凋亡相关蛋白 硼替佐米通过抑制蛋白酶体使细胞周期调控因子积累而阻断细胞周期;并通过调节抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白而直接诱导细胞凋亡㊂B c l -2蛋白家族主要通过控制线粒体释放阻止细胞凋亡㊂研究发现P I s 可能通过抑制B c l -2的表达,从而解除B C L -2对细胞色素C 的释放阻滞,最终启动凋亡信号通路诱导细胞凋亡㊂另外,P I s 通过抑制p 53转录活性以及p 53的泛素化,导致蛋白㊃219㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.酶体降解[7]㊂1.2.4调节细胞周期相关蛋白大量研究表明硼替佐米通过上调周期蛋白依赖性激酶抑制因子(C K I s)的表达,选择性抑制肿瘤组织周期蛋白依赖性激酶(C D K s)的活性,从而抑制肿瘤细胞周期蛋白的表达,阻止肿瘤细胞的异常增殖[8]㊂除此之外,P I s 可以抑制细胞外信号调节激酶信号,在P T C L中,硼替佐米通过下调m i c r o R N A187㊁去磷酸化细胞信号外调节激酶(E R K)㊁蛋白激酶B(A K T)的表达来抑制细胞增殖[9]㊂1.2.5其他①活性氧的产生及热休克的影响㊂已有研究证明硼替佐米通过利用活性氧的产生及热休克反应来诱导M C L瘤细胞的凋亡[10]㊂②未折叠蛋白(U R P)反应的中断,内质网(E R)的应激㊂蛋白酶体活性的调节可能导致U R P反应的中断,增加E R应激,最终导致细胞凋亡,并导致疾病[11]㊂③干扰肿瘤微环境的相互作用㊂④应激反应㊂P I s可以抑制肿瘤细胞对多种应激因素的反应,包括如乳酸酸中毒㊁染色体不稳定㊁D N A损伤,可以利用这种机制对N H L细胞造成致命损伤[12]㊂⑤抗血管生成因素的影响,硼替佐米通过N F-k B途径介导,显示出促进化学耐药性㊁介导细胞增殖㊁肿瘤转移和血管发生的作用[13]㊂2硼替佐米的临床应用2.1M C L M C L是少见的B细胞恶性肿瘤,占N H L的3%~10%,而硼替佐米是第一个通过美国食品和药物管理局(F D A)批准应用于M C L治疗的靶向药物[14]㊂目前,硼替佐米常联合化疗药用于M C L的治疗㊂C h a n g等[15]进行了两项试验,均应用硼替佐米㊁利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁阿霉素㊁地塞米松(V c R-C V A D)诱导,利妥昔单抗巩固与维持治疗㊂第一项试验纳入30例初治患者,硼替佐米每周2次给药,随访42个月后,患者获得了较高的客观缓解率(O R R)及完全缓解/未确定完全缓解率(C R/C R u),3年无进展生存期(P F S)及3年总生存期(O S)均获益㊂第二项试验纳入75例患者,硼替佐米仅在第1周给药2次,获得反应者行利妥昔单抗维持或自体干细胞移植(A S C T)治疗,中位随访4.5年后,较第一项试验获得更高的O R R,3年P F S及O S 增高,且耐受性好,不良反应较少[16],得出结论V c R-C V A D治疗M C L效果显著,且为V c R-C V A D方案中硼替佐米的应用量提供了重要的参考价值㊂F u r t a d o等[17]将46例复发难治的M C L患者随机分为两组,一组应用环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(C HO P)方案,另一组应用硼替佐米㊁环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(V-C HO P)方案治疗,结果显示V-C HO P方案组获得了更高的O R R 及C R,且P F S及O S中位时间较C HO P组明显延长㊂不良反应方面,V-C HO P组中有更多的患者发生周围神经病变(B I P N),但大部分病变较轻,两组严重B I P N发生率差异无统计学意义㊂说明硼替佐米联合化疗方案治疗M C L效果显著且较为安全㊂R o b k等[18]进行的L YM-3002试验,纳入488例初治M C L患者,将患者随机分配到R-C HO P方案组或V R-C A P方案组中,随访40个月后,结果显示V R-C A P组P F S明显延长,O R R㊁C R㊁O S较R-C HO P 组更高㊂由此可见,硼替佐米治疗初治M C L较传统化疗方案效果更优,可作为一线治疗㊂除此之外,新的化疗联合方案不断尝试,M o r r i s o n等[19]纳入53例复发难治M C L患者,应用硼替佐米联合来那度胺(V R)方案进行治疗,结果显示这种新方案的O R R 不佳,可能是由于药物毒性或剂量不足造成,有待以后的研究改进㊂相关研究结果见表1㊂表1硼替佐米治疗M C L的相关研究来源治疗方案结果C h a n g等[15](2011)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4,8和11天,21天1周期,序以利妥昔单抗维持治疗,共6个疗程O R R为90%,C R/C R u为77%,3年无进展生存率为63%和总生存率为86% C h a n g等[16](2014)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4天,21天1周期序以利妥昔单抗维持或A S C T治疗,共6个疗程O R R为95%,C R为68%,3年无进展生存率及总生存率分别为72%和88%F u r t a d o等[17](2015)C HO P:环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注和泼尼松龙100m g口服,第1~5天,V-C HO P:每周期硼替佐米,1.6m g/m2,第1,8天每21天,最多8个周期联合C HO P(同上)C H O P:O R R为48.8%,C R为21.7%,中位P F S为8.1个月,中位O S为11.8个月V-C H O P:O R R为82.6%,C R为34.8%,中位P F S为16.5个月,中位O S为35.6个月R o b a k等[18]L YM-3002(2015)R-C H O P:利妥昔单抗375m g/m2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m2口服第1~5天V R-C A P:用硼替佐米代替长春新碱:硼替佐米1.3m g/m2静脉滴注,第1,4,8和11天每21天一个疗程,共6个疗程R-C HO P:O R R为89%,C R为42%,中位P F S为14.4个月,4年总生存率为54%V R-C A P:O R R为92%,C R为53%,中位P F S为24.7个月,4年总生存率为64%M o r r i s o n等[19](2015)硼替佐米,1.3m g/m2,静脉滴注,第1㊁4㊁8,11天;来那度胺,每日20m g,口服,第1~14天㊂每21天1个疗程,最多8个疗程O R R为39.6%,C R为15.1%,中位P F S为7个月,中位O S为26个月2.2 F L F L属于N H L,是临床常见的惰性淋巴瘤㊂多数患者发现时已为晚期,普通治疗已经无法治愈,仅有少数早期患者经过放疗能够治愈,目前临㊃319㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.床上较多通过硼替佐米进行治疗[20]㊂E v e n s 等[21]进行了一项Ⅱ期临床试验,纳入33例初治F L 患者,应用硼替佐米联合利妥昔单抗(B R )方案治疗,获得较高的O R R ,P F S 及O S 获益㊂另有研究在B R 方案基础上增加其他化疗药物㊂如C o h e n 等[22]进行的Ⅱ期临床试验中,纳入20例初治F L 患者,行硼替佐米联合R C HO P 方案,获得了较前方案更高的O R R及C R ,并且P F S 明显延长,而O S 差异无统计学意义㊂B I P N 发生率较前增高,但大部分病变较轻㊂说明硼替佐米联合R C HO P 方案治疗F L 较单纯应用B R 方案更积极有效且较为安全,但样本小,仍需后续试验的验证支持㊂在复发难治F L 方面,C o h e n 等[22]纳入48例患者,行硼替佐米联合利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁泼尼松(R C V P )方案治疗,获得较高的O R R ,但C R 低,P F S 获益,疗效佳,为临床复治F L 治疗提供重要参考价值,但O S 尚未报道,需进一步研究㊂相关研究见表2㊂表2 硼替佐米F L 相关研究来源治疗方案结果E v e n sAM [21](2014)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8㊁15㊁22天,每35天1个疗程,共3个疗程)联合利妥昔单抗(375m g /m2,第1个疗程每周给药1次,第2㊁3疗程的第1天)O R R 为76%,C R 达44%,4年无进展生存率为44%,4年总生存率为97% C o h e n 等[22](2015)Ⅱ期硼替佐米联合R C HO P :硼替佐米(1.6m g /mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g /m 2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m 2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m 2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m 2(最大2m g /m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m 2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为100%,C R达75%,4年无进展生存率为83%,4年总生存率为93%C r a i g 等[23](2014)Ⅱ期硼替佐米联合R C V P :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g/m 2第1天,静脉滴注;环磷酰胺750m g /m2第1天,静脉滴注;长春新碱1.4m g /m 2(最大2m g/m 2)第1天,静脉滴注;泼尼松100m g /m2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为77%,C R 为28%,中位P F S 为14.9个月2.3 WM WM 是一种惰性B 细胞淋巴瘤,系分泌大量单克隆I g M 的浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病,常累及B 细胞发生的部位包括骨髓㊁淋巴结和脾脏㊂G h o b r i a l 等[24]研究纳入37例复发难治WM 患者,应用B R 方案,中位肿瘤进展时间(T T P )延长,中位P F S 获益㊂由于随访时间短,O S 尚未报道㊂认为B R 方案治疗复发难治WM 患者可取得显著疗效,不良反应主要为较小的中枢毒性及胃肠道反应等㊂在一项多中心Ⅱ期临床试验中,G a v r i a t o po u l o u 等[25]评估了硼替佐米㊁利妥昔单抗联合地塞米松(B D R )方案的疗效,纳入59例初治患者,其中大部分患者为晚期且有不良预后因素㊂获得了较高的O R R ,中位随访6年后,中位P F S 获益,中位缓解持续时间(D O R )明显延长,且无患者出现继发性骨髓增生不良㊂因此得出结论,B D R 是非常稳固,疗效持续时间持久和长期毒性较低的化疗方案㊂相关研究见表3㊂表3 硼替佐米治疗华氏巨球蛋白血症相关研究来源治疗方案结果G h o b r i a 等[24](2010)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/m 2第1㊁8㊁15天,每28天1个疗程,共6个疗程)及利妥昔单抗(375m g/m 2,第1㊁4疗程每周给药1次)O R R 为81%,2例C R /C R u ,中位P F S 为15.6个月,中位T T P 为16.4个月M a r i a 等[25](2016)Ⅱ期B D R :首先硼替佐米(1.3m g/m 2,静脉滴注,第1㊁4㊁8㊁11天,21天为1个疗程)㊂随后硼替佐米(1.6m g/m 2,静脉滴注,第1㊁8㊁15㊁22天,35天1个疗程,共4个疗程),在第2周和第5周,地塞米松(40m g,静脉滴注)利妥昔单抗(375m g/m 2静脉滴注)总治疗时间23周O R R 为85%(C R3%,P R 58%)㊂中位P F S 为43个月,中位D O R 为64.5个月㊂7年总生存率为66%2.4 D L B C L 在亚洲D L B C L 占N H L 的45%~55%,是淋巴瘤分类中最大的一个亚群㊂D L B C L 分为生发中心(G C B )和非生发中心(n o n -G C B )两种亚型,其中,n o n -G C B 型预后较G C B 型差㊂在一项硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 研究中,纳入40例D L B C L 患者,硼替佐米采取递增剂量(0.7㊁1.0或1.3m g/m 2,第1,4天,每21天为1个疗程),O R R 达100%,其中C R /C R u 达86%㊂由意向治疗分析后,O R R 为88%,75%达C R /C R u ㊂2年无进展生存率和总生存率分别为64%和70%㊂认为硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 是有效的[26]㊂最新的一项开放随机试验研究中,纳入164例n o n -G C B 患者,对比R -C HO P 方案与V R -C A P 方案(由硼替佐米代替长春新碱)治疗D L B C L 的疗效㊂结果显示V R -C A P组和R -C HO P 组具有类似的毒性特征,所有等级不良事件(A E )(99%v s100%)和3级以上A E (88%v s89%)发生率相似㊂主要结局C R (64.5%v s66.2%)及O R R (93.4%v s 98.6%)相似㊂说明V R -C A P 方案可获得与R C HO P 方案相似的治疗效果,硼替佐米联合化疗可用于传统化疗方案的替代治疗,但由于随访时间短,P F S 和O S 并没有报告[27],相关的治疗试验仍需进一步总结㊂2.5 M Z L 由于M Z L 的异质性和总体低发病率使大多数药物研究没有涉及到这种疾病,其中黏膜相关淋巴组织(MA L T )淋巴瘤是患病最多的类型[28]㊂㊃419㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.两个Ⅱ期临床试验研究了硼替佐米在MA L T中的疗效[31-32]㊂在第一项研究中,16例患者(14例初治)接受剂量为1.5m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,O R R为80%,但毒性反应很大㊂中位随访23个月后,4例患者复发[29]㊂另一项研究中,纳入32例复发难治患者,接受硼替佐米1.3m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,共6个疗程,29例患者可评估,O R R达48%(C R达31%),中位随访24个月后,中位D O R尚未达到[30]㊂表明硼替佐米单药治疗在MA L T的治疗中可取得一定疗效㊂2.6 T细胞淋巴瘤 P T C L是具有不同异质性的侵袭性淋巴瘤,且预后不良,包括外周T细胞淋巴瘤非特指型(P T C L-N O S)㊁血管免疫母T细胞淋巴瘤(A I T L)㊁间变大细胞淋巴瘤(A I C L)等,而结外N K/ T细胞淋巴瘤通常不包含在内[31]㊂在一项Ⅱ期临床试验中,硼替佐米联合C HO P用于46例不同组织亚型的P T C L患者㊂结果显示硼替佐米联合化疗方案治疗T细胞淋巴瘤O R R为76%,C R为65%,3年总生存率为47%,无进展生存率达35%㊂硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤有一定疗效,但其中P T C L-N O S㊁A I T L和A I C L占获得反应的大多数,而那些结外N K/T细胞淋巴瘤,鼻型细胞淋巴瘤反应不佳[32],由于相关试验开展较少,硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤仍需进一步探讨㊂3不良反应B I P N是硼替佐米临床应用中最常见的不良反应,常表现为疼痛;硼替佐米治疗MM过程中,约有37%~44%的患者发生B I P N㊂治疗终止后通常可逆㊂硼替佐米的累计剂量是其最重要的毒性因素㊂试验发现,在B R方案中,硼替佐米每周1次用药方案的B I P N发病率比每周2次用药会要明显降低[33]㊂硼替佐米皮下给药也可减少B I P N的发生,一项国际性㊁开放性期随机对照临床试验纳入222例既往无硼替佐米治疗史的复发MM患者,分别接受硼替佐米皮下注射和静脉注射治疗,结果显示,接受硼替佐米皮下给药治疗与静脉注射治疗患者的O R R相当,但两组在B I P N发生率差异有统计学意义,皮下给药和经静脉给药治疗两组B I P Nȡ3级的发生率分别为6%和16%㊂硼替佐米皮下给药治疗的疗效与经静脉给药疗效相当,B I P N的发生率更低,更安全㊂基于此,2012年美国食品药品监督管理局批准皮下途径给药[34]㊂硼替佐米其他不良反应主要包括胃肠道毒性如腹泻㊁便秘,乏力,中性粒细胞减少及血小板减少[35]㊂4结论虽然目前治疗N H L方面,美国仅批准硼替佐米应用于M C L的治疗,但对于多种亚型N H L,包括F L㊁WM㊁M Z L㊁D L B C L及P T C L,硼替佐米均表现出明显的治疗作用㊂硼替佐米治疗n o n-G C B型D L B C L已经引起学者的关注㊂在WM治疗中,B D R 方案已成为标准方案㊂硼替佐米联合利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤十分有效,尤其是F L㊂合理的药物组合是优化硼替佐米治疗N H L潜能的关键,硼替佐米将会在治疗N H L方面发挥更大的作用㊂参考文献:[1] F e n s k eT S,S h a h NM,K i m KM,e ta l.A p h a s e2s t u d y o fw e e k l y t e m s i r o l i m u s a n db o r t e z o m i b f o r r e l a p s e do r r e f r a c t o r yB-c e l l n o n-H o d g k i n l y m p h o m a:a W i s c o n s i n O n c o l o g yN e t w o r ks t u d y[J].C a n c e r,2015,121(19):3465-3471. 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s e I I s t u d y of b o r t e z o m i ba d d e dt or i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,v i n c r i s t i n e ,a n d p r e d n i s o n e i n p a t i e n t s w i t hp r e v i o u s l y u n t r e a t e d i n d o l e n t n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,171(4):539-546.[23] C r a i g M ,H a n n a W T ,C a b a n i l l a s F ,e ta l .P h a s eI Is t u d y of b o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e a n d p r e d n i s o n ew i t ho rw i t h o u td o x o r u b i c i n f o l l o w e db y r i t u x i m a b m a i n t e n a n c e i n p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y fo l l i c u l a r l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(6):920-928.[24] G h o b r i a l I M ,H o n g F ,P a d m a n a b h a nS ,e t a l .P h a s e I I t r i a l o f w e e k l y b o r t e z o m i b i nc o m b i n a t i o n w i t hr i t u x i m a b i nr e l a ps e d o r r e l a p s e d a n d r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a [J ].JC l i nO n c o l ,2010,28(8):1422-1428.[25] G a v r i a t o p o u l o u M ,G a r c ía -S a n zR ,K a s t r i t i sE ,e ta l .B D Ri n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t sw i t h WM :f i n a l a n a l ys i s o f a p h a s e 2s t u d y a f t e r a m i n i m u mf o l l o w -u p o f6y e a r s [J ].B l o o d ,2017,129(4):456-459.[26] R u a n J ,M a r t i nP ,F u r m a nR R ,e t a l .B o r t e z o m i b p l u sC H O P -r i t u x i m a b f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d d i f f u s e l a r ge B -c e l l l y m p h o m a a n d m a n t l ec e l ll y m p h o m a [J ].J C l i n O n c o l ,2011,29(6):690-697.[27] O f f n e r F ,S a m o i l o v a O ,O s m a n o v E ,e t a l .F r o n t l i n er i t u x i m a b ,c y c l o p h o s p h a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,a n d p r e d n i s o n e w i t h b o r t e z o m i b (V R -C A P )o r v i n c r i s t i n e (R -C HO P )f o r n o n -G C BD L B C L [J ].B l o o d ,2015,24(6):74-81.[28] Z i n z a n i P L ,B r o c c o l iA.P o s s i b l e n o v e l a g e n t s i nm a r gi n a l z o n e l y m ph o m a [J ].B e s tP r a c tR e sC l i n H a e m a t o l ,2017,30(1-2):149-157.[29] T r o c h M ,J o n a k C ,M ül l a u e rL ,e ta l .A p h a s e Ⅱs t u d y of b o r t e z o m i b i n p a t i e n t s w i t h MA L T l y m ph o m a [J ].H a e m a t o l o gi c a ,2009,94(5):738-742.[30] C o n c o n iA ,M a r t i n e l l iG ,L o p e z -G u i l l e r m o A ,e ta l .C l i n i c a l a c t i v i t y o f b o r t e z o m i b i n r e l a p s e d /r e f r a c t o r yMA L Tl y m p h o m a s :r e s u l t so fa p h a s eI Is t u d y oft h eI n t e r n a t i o n a l E x t r a n o d a l L y m p h o m a S t u d y G r o u p (I E L S G )[J ].A n nO n c o l ,2011,22(3):689-695.[31] A r m i t a g eJ O.T h ea g g r e s s i v e p e r i p h e r a l T -c e l ll y m p h o m a s :2017[J ].A mJH e m a t o l ,2017,92(7):706-715.[32] K i m S J ,Y o o nD H ,K a n g HJ ,e t a l .B o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t hC H O Pa s f i r s t -l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hs t a g e I I I /I V p e r i p h e r a lT -c e l l l y m p h o m a s :a m u l t i c e n t r e ,s i n g l e -a r m ,ph a s e 2t r i a l [J ].E u r JC a n c e r ,2012,48(17):3223-3231.[33] 顾姗姗,孙琪,杨威,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J ].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508.[34] 秦慧,汪延生,丁士华,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性分析[J ].四川大学学报:医学版,2014,45(3):529-532.[35] 刘斯佳,杜新,蔡云,等.硼替佐米为主治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性临床观察[J ].临床血液学杂志,2016,29(7):563-567.收稿日期:2017-03-23 编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏王秋红(上接第911页)[19] G h a d i m iK ,D o m b r o w s k iK E ,L e v y JH ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o rt h er e v e r s a lo f f a c t o rX a i n h i b i t o rr e l a t e da n t i c o a g u l a t i o n [J ].E x pe r tR e vH e m a t o l ,2016,9(2):115-122.[20] G r e i n a c h e r A ,T h i e l e T ,S e l l e n gK.R e v e r s a l o fa n t i c o a g u l a n t 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s m a l lm o l e c u l e r e v e r s a l a g e n t f o r n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t sa n dh e p a r i n s [J ].I n tJ T o x i c o l ,2015,34(4):308-317.[25] A n s e l l J E ,B a k h r uS H ,L a u l i c h tB E ,e t a l .U s eo fP E R 977t or e v e r s e t h e a n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f e d o x a b a n [J ].NE n gl JM e d ,2014,371(22):2141-2142.[26] V a n d e n D a e l e n S ,P e e t e r m a n s M ,V a n a s s c h e T ,e t a l .M o n i t o r i n g a n d r e v e r s a l s t r a t e g i e s f o rn e wo r a l a n t i c o a gu l a n t s [J ].E x p e r tR e vC a r d i o v a s cT h e r ,2015,13(1):95-103.[27] 吴玥,冯静,彭燕,等.新型抗凝药与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析[J ].中国医院药学杂志,2016,36(12):1003-1007.收稿日期:2017-04-22 编辑:王秋红㊃619㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. 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复发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗进展
弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占NHL总数的30%左右。
该病的发病年龄范围较宽，老年人多见，但也可见于儿童，其临床特点为患者出现结内或结外迅速长大的肿块，并随病情发展发生转移。
WHO在2008年对恶性淋巴瘤的病理分类进行了新的修订，将不能归入已知任何类型的大B细胞淋巴瘤归类为弥漫大B细胞淋巴瘤。
在刚刚结束的第35届欧洲临床肿瘤学会(ESMO)年会上，加拿大研究者Mahrous报告的一项对照研究显示，中枢神经预防联合含利妥昔单抗的生物化疗方案可能会降低高危DLBCL患者中枢神经(CNS)复发的发生率。
该研究入组了20名患者，中位年龄为65岁，95%分期为Ⅳ期，65%LDH升高，65%侵犯骨髓，70%有2个以上结外病灶，75% IPI评分为中高危/高危，75% BCL-2阳性，55% BCL-6阳性，60% CD10阳性，61.5% Ki-67大于80%。
所有患者入组前都接受了R-CHOMP方案，均无CNS侵犯，入组后有16人同时给予鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)联合6周期的R-CHOP方案，另外四人予以鞘内注射MTX联合6周期的R-CHOP 方案。
结果显示，ORR为85%，CR/CRU为65%。
随访期内有3名患者出现全身复发，1名出现CNS 复发。
CNS复发的中位时间为15.8个月，2年OS为67.3%，2年PFS为69.3%，2年无CNS复发为92.3%。
因此，研究者认为，CNS预防结合含利妥昔单抗治疗方案可使高危DLBCL患者受益，并降低CNS复发风险。
对于临床上最常见的NHL亚型，DLBCL患者CNS复发较为罕见，发生率约为2.2%，因此，一般不主张给予中枢预防。
然而，2002年的一项研究发现DLBCL患者若同时存在四项或以上的危险因素，其中的25%在5年内会出现CNS复发，危险因素如下：①LDH升高;②血清白蛋白<35g/L;③年龄小于60岁;④腹膜后淋巴结侵犯;⑤结外病灶多于1个。
非何杰金氏淋巴瘤治疗27届ESMO会议
6 月进行美罗华维持治疗，则 15 月时总有效率
可提高至 65 ％（ 27 ％ CR ）， 2 年无病生存率为
67％，提示美罗华维持治疗的重要性。瑞士小
组报道每2月4次美罗华单药维持治疗较未维持
治疗组明显延长复发时间 1 倍（ 36 月／ 18 月）。
（ 3 ）美罗华单药对于复发滤泡性淋巴瘤（包括
巴瘤及原发性纵隔及中枢神经系统淋巴
瘤等的治疗进展进行总结。
一、惰性淋巴瘤
主要包括滤泡性淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤
（ SLL ）、淋巴浆细胞淋巴瘤、 MALT 淋巴瘤、
套细胞淋巴瘤。其中套细胞淋巴瘤具有典型
t(11;14) 染色体异常，导致周期素 1 （ Cyclin D1 ）过度表达，这类病人预后较差， 5 年总生 存率仅27％。
5．复发的进展性NHL的治疗
尽管大部分复发的进展性NHL对挽救性化疗有 反应，但仅有20％－30％病人获CR，且只有＜
10％病人可取得3年持续缓解时间，故对于＜
65岁、挽救性化疗有效病人，自体造血干细胞
支持下大剂量化疗仍是标准治疗方案。
但对原发耐药或对挽救性化疗无效病人，目
前尚无较理想治疗方案。或许标准或预处理
（1）CHOP及相关化疗一直是Ⅲ／Ⅳ期进展性NHL 金标准方案。但目前这一地位至少在60－80岁 人群中受到挑战，GELA协作组报道399例老年 人病人比较CHOP与CHOP＋美罗华组疗效，随访 2年发现加美罗华组总生存率提高10％，无病 生存率提高20％。
（ 2 ）一般认为早期应用自体造血干细胞支持下
3．单抗或放射免疫治疗与化疗的联合
（ 1 ）美罗华联合 CHOP 方案治疗 40 例病人（其中 75 ％ 病 人 以 前 化 疗 过 ） ， 总 有 效 率 达 100 ％ （63％CR），随访65.1月发现75％病人仍维持 缓解状态。该研究组同时观察氟达拉滨联合美 罗华治疗，CR率可进一步提高达80％，总有效 率为93％。
套细胞淋巴瘤的治疗进展培训课件
套细胞淋巴瘤的治疗进展 4
套细胞淋巴瘤国际预后指数 （MIPI）
E Hoster, et al. Anew prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111: 558-565
P值
<0.001 0.009 0.006 <0.001
MIPI指数计算公式：
MIPI指数 =
( 0.03535年x龄(岁)
)
+
0.6978 ( 如果 ECOG体能评分 > )1
+
[1.367 x log10( LDH/正常上限值)]
+
[0.9393 x log10( 白细胞计数/10-6)L]
套细胞淋巴瘤的治疗进展 12
套细胞淋巴瘤的治疗进展 7
结果1：IPI的局限性
4种风险因子中，结外受累位点数不具预后价值
风险因子
风险比（95%CI）
P值
年龄(≥60岁 vs <60岁)
1.7 (1.2 – 2.3)
0.002
ECOG体能评分(2-4 vs 0-1) 2.8 (1.8 – 4.5)
<0.001
LDH(升高 vs 正常)
（4年OS率：65% vs 50%, P=0.0032）
• R-CHOP + MR治疗效果最佳 （4年OS率为87%）
Blood . 2011; 118: Abstract 439
MR=利妥昔单抗维持治疗
套细胞淋巴瘤的治疗进展 22
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴瘤治疗指南
高危险度患者预后不良，诊疗时通常就已经需要治疗。
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴瘤治疗指南
第13页
检验
必做：B组症状、体格检验、全血细胞计数及 分类、LDH、综合代谢评价
重复感染患者——多项免疫球蛋白测定 不是必做检验——骨髓活检 提醒预后 ——β2微球蛋白 随访和监测淋巴结病变——CT检验或超声 对有贫血患者，排除溶血——网织红细胞计数、
因，与胃MALT淋巴瘤抗生素耐药相关。 脾MZL——丙肝病毒检测
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴瘤治疗指南
第24页
检验
必做：体格检验、全血细胞计数及分类、综合 代谢评价、LDH、胸部X线/胸部CT、腹部/盆 腔CT
胃MALT淋巴瘤——胃肠道内镜、幽门螺旋杆 菌
骨髓活检±骨髓涂片
超声内镜
丙肝病毒
第5页
各组织学类型百分比
国际淋巴瘤分类计划：对1403例淋巴瘤分类研究
弥漫大B细胞
31%
滤泡性
22%
小淋巴细胞（CLL型） 6%
套细胞型
6%
外周T细胞
6%
边缘区B细胞MALT型 5%
余下各亚型均<2%
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴Cotswold调整后Ann Arbor分期
观察
临床试验 或
单药或联合化疗 或
放射免疫治疗 或
局部放疗
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴瘤治疗指南
第21页
组织学向弥漫大B细胞淋巴瘤转化治疗
屡次既 往治疗
组织学转化
临床试验 或
放射免疫治疗 或
化疗±利妥昔单抗 或
受累野放疗 或
最好支持治疗
治疗敏感 完全缓解
nhl首选化疗方案
NHL首选化疗方案引言非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）是一种恶性血液疾病，它源自淋巴系统中的淋巴细胞，即体内免疫系统的一部分。
NHL的治疗方案通常包括化疗、放疗和免疫疗法。
而在这些治疗方法中，化疗是NHL首选的主要治疗方式之一。
本文将介绍NHL首选化疗方案的一些基本知识以及其在治疗NHL中的作用。
NHL首选化疗方案的基本知识化疗是以化学药物为主要手段，通过干扰癌细胞的生长和分裂来抑制或杀死癌细胞的治疗方法。
对于NHL，化疗常用于控制肿瘤的生长，并在必要时消除肿瘤。
NHL的化疗方案通常由多种化学药物的组合而成，这种组合也被称为化疗方案。
NHL首选化疗方案的药物组合NHL的化疗方案通常由多种化学药物组合而成，以下是一些常用的药物组合：1.R-CHOP方案：R-CHOP方案是目前治疗大部分NHL患者的一线化疗方案。
它包括：–雷葛单抗（Rituximab）：这是一种单克隆抗体，可靶向淋巴瘤细胞表面的CD20抗原。
–環磷酰胺（Cyclophosphamide）：这是一种细胞毒性药物，可抑制癌细胞的DNA复制和分裂。
–多柔比星（Doxorubicin）：这是一种抗肿瘤抗生素，能够干扰癌细胞的DNA复制和RNA合成。
–Winkin（Vincristine）：这是一种微管毒素类药物，可以阻止癌细胞的正常分裂。
–泼尼松（Prednisone）：这是一种激素类药物，具有抗炎和免疫抑制的作用。
2.DA-EPOCH-R方案：DA-EPOCH-R方案是一种强化化疗方案，适用于一些高级别NHL的患者。
它包括：–雷葛单抗（Rituximab）–多柔比星（Doxorubicin）–培美曲塞（Etoposide）–咪脂波辛（Vincristine）–泼尼松（Prednisone）–氟达拉滨（Fludarabine）请注意，以上只是常用的化疗方案，针对不同的NHL亚型和分级，会有不同的方案和药物组合。
NHL和CLL临床治疗终点解读曹军宁
NHL的主要治疗手段包括化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗 等。
CLL的主要治疗手段包括化疗、免疫治疗、靶向治疗和干细胞 移植等。
02
nhl和cll治疗终点的确定
终点确定的意义
1 2
指导治疗方案
明确的治疗终点可以指导医生选择合适的治疗 方案，帮助患者获得最佳的治疗效果。
评估治疗效果
通过确定治疗终点，可以对治疗效果进行评估 ，从而及时调整治疗方案，最大化治疗效果。
VS
免疫治疗
通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤 细胞，包括单克隆抗体、细胞因子、免疫 细胞治疗等方法。
免疫疗法的发展
细胞免疫疗法
利用患者自身的免疫细胞，经过激活和扩增后，回输到患者体内，达到杀灭肿瘤细胞的目的。
抗体药物
通过使用针对特定分子或基因的抗体，抑制肿瘤细胞的生长和扩散，提高患者生存率。
nhl和cll治疗终点研究的前景
THANKS
谢谢您的观看
终点确定的挑战
患者异质性
不同的患者在疾病表现、治疗反应等方面存在差异，因此确定单一终点存在一定困难。
治疗策略差异
不同的治疗方案针对不同的患者，其治疗终点也存在差异，因此需要更加个体化的治疗策 略来确定终点。
缺乏标准化评估体系
目前缺乏标准化评估体系，导致不同医生对同一患者的治疗终点存在不同理解，影响治疗 效果的评估和比较。
评估方法的优劣分析
血液学评估
血液学评估是一种常见的评估方法，包括血红蛋白、血小板和白细胞计数等指标。其优点 是简单易行，但无法准确反映肿瘤负荷和病情变化。
影像学评估
影像学评估是一种直接观察肿瘤大小和范围的方法。其优点是可以准确反映肿瘤负荷和病 情变化，但价格昂贵，操作复杂。
侵袭性外周T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制与治疗进展
2010年NCCN治疗指南里推荐吉西他滨联合顺铂、地塞 米松用于复发难治T-NHL的二线治疗。
GELOX方案+IFRT
GELOX方案：吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬酰胺酶 17例初治Ⅰ-ⅡE 期结外NK/T细胞淋巴瘤，疗效： ORR100%，CR70.5%（12/17），PR29.5% （5/17），化放疗后CR 100% 中位随访18.6个月（5～31个月） PD 11.8% （2/17） 预计中位DFS为30.0个月（26.2～38.9个月）
常用一线化疗方案
EPOCH方案：
一线治疗NK/T细胞淋巴瘤，34例NK/TCL患者中33例 可评价疗效，总有效率60.6%(20/33)，CR率 45.5%(15/33)，全组预计3年OS为52.2%。 主要不良反应为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少占 30.9%，无治疗相关死亡。 分析后EPOCH方案对鼻NK/TCL有较好的疗效，耐受 性好，对病灶局限的患者，一线EPOCH化疗联合侵 犯野放疗在近期疗效和远期生存均令人满意。对鼻型 NK/T淋巴瘤效果似乎较差。
侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展
吉西他滨：是阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物，具有抗实体瘤
活性。单药或联合其它药物用于一线或补救治疗，总反应率达51%到 77% 吉西他滨联合顺铂、地塞米松治疗复发难治T-NHL
Arkenau HT等研究
CR为15%，PR为50%， 不良反应轻，主要为骨髓抑制和消化道反应，患者可 耐受
侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制
二。药物代谢与耐药：
CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43）组成，参与大部分化疗药物的代谢失活作用。 Rodriguez-Antona等实验： 外周T细胞淋巴瘤 鼻型NK-T细胞淋巴瘤 CYP3A4 化疗疗效 升高 差 降低 好 正常组织
恶性淋巴瘤的精准治疗进展
恶性淋巴瘤的精准治疗进展作者：刘巧庆朱玲廖阳陶丽菊来源：《右江医学》2021年第12期【关键词】淋巴瘤;恶性;复发/难治;精准治疗;靶向/免疫治疗中图分类号：R733.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.015恶性淋巴瘤在血液肿瘤中的发病率位列第一，是世界发病率较高的十大肿瘤之一，近年来发病率仍在持续升高，其亚型众多，且具有较高的异质性[1]。
按照其病理类型，可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。
既往治疗淋巴瘤的手段包括外科手术、放疗、化疗，但复发/难治一直是较为棘手的难题。
近年来靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等的发展，给淋巴瘤患者带来新的曙光。
相较于传统治疗直接杀灭肿瘤细胞，这些治疗方法则通过特定通路增强免疫细胞的抗肿瘤效应发挥作用。
这些药物干预也推动了精准靶向治疗和个体化治疗的发展。
现分析近年来多种精准治疗方法在恶性淋巴瘤中的研究成果。
1 单克隆抗体靶向制剂1.1 单克隆抗体随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的问世，B-NHL成为第一个用免疫治疗剂成功治疗的恶性肿瘤[2]。
从利妥昔单抗、奥法木单抗（ofatumumab），到如今的阿妥珠单抗（Obinutuzumab，GA-101），其抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和吞噬作用更强，B细胞杀伤力更大，并改善部分患者的预后[3～4]。
一项容纳1202名滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）患者的研究显示，基于Obinutuzumab的化疗导致的进展、复发及死亡风险明显低于基于利妥昔单抗的化疗，患者无进展生存期更长，但较之更易产生严重不良事件[5]。
目前有很多的单克隆抗体还在临床试验阶段，相信这些单克隆抗体会使更多恶性淋巴瘤患者从中受益。
1.2 单抗-药物耦联物（antibody-drug conjugate，ADC）Brentuximab vedotin（Bv）是抗CD30单抗和微管生成抑制剂（monomethyl auristatin E，MMAE）的耦联产物，通过破坏细胞内微管系统，发挥靶向杀伤CD30阳性细胞的作用。
细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展
外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）
起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)
多数为CD4+CD8-表型，表达不同的TH1/TH2的表面趋化因子受体
可能会存在生物学异质性。 流行病学
明显地域特征：亚洲高发，欧美低 病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关
是最常见的T-NHL。国内约占50%-60%。
图1 1314例诊断明确T细胞及自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。
如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果？
关注热点 T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案 是否有比CHOP方案疗效更好的方案 如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤的作用地位 一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择
德国300例PTCL患者随机分4组： CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在CHOP基础上缩短周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善。 美国MD Anderson癌症中心的研究表明： Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率与CHOP无显著差异，也无显著生存受益。 LNH98T8实验表明： 老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案 结论：PTCL仍无标准一线治疗方案 尚无比CHOP方案疗效更好的方案 CHOP方案治疗PTCL3年总生存率占53.9%
药物
靶点
病例数
临床研究
核苷类似物
吉西他滨
非特异性DNA合成抑制
10
ORR 60%
AraG
506U78(Nelarabine)前药
对T细胞选择性的毒性
8
Ⅱ期ORR 14%
免疫毒素
Denilenukin difitox
IL-2 受体
滤泡性淋巴瘤的治疗进展
- 162 -问题探讨[J].中国中医基础医学杂志，2018，24（1）：104-107.[39]侯琳，王奎.穴位贴敷和中药足浴对血液透析睡眠障碍患者睡眠质量的影响[J].世界复合医学，2021，7（5）：128-130.[40]李九红.中药足浴对维持性血液透析患者睡眠质量及症状困扰的效果研究[D].长沙：中南大学，2014.[41]李树龙，钟欣，安凌春，等.TIP 技术对慢性肾脏病患者焦虑、抑郁的效果及对睡眠质量的影响[J].中国医学创新，2020，17（9）：109-114.[42]苟永鹏，张筱微，孙少卫，等.失眠症中西医治疗进展综述[J].中国疗养医学，2022，31（5）：483-491.（收稿日期：2023-10-20） （本文编辑：何玉勤）①滨州医学院附属医院血液内科 山东 滨州 256603通信作者：于文征滤泡性淋巴瘤的治疗进展初文慧① 高娜① 刘增艳① 曹曰针① 孙大伟① 于文征① 【摘要】 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是最常见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），它是一种异质性疾病，其治疗方式多样，包括观察、放疗和全身治疗。
但对于多数患者来说，在找到治疗指征之前观察仍然是最常见的治疗方法。
早期FL 患者的标准治疗方法是放疗，晚期或复发/难治性FL 患者可以选择免疫化疗、靶向免疫治疗等。
近年来，随着对FL 发病机制的深入研究，新的药物和治疗方法也层出不穷，本文对FL 的治疗进展做一综述。
【关键词】 滤泡性淋巴瘤 免疫化疗 靶向免疫治疗 Therapeutic Progress of Follicular Lymphoma/CHU Wenhui, GAO Na, LIU Zengyan, CAO Yuezhen, SUN Dawei, YU Wenzheng. //Medical Innovation of China, 2024, 21(13): 162-167 [Abstract] Follicular lymphoma (FL) is the most common inert B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL). It is a heterogeneous disease, and its treatment methods are diverse, including observation, radiotherapy and systemic treatment. However, for most patients, observation is still the most common treatment method before finding the indications for treatment. The standard treatment for patients with early-stage FL is radiotherapy, while patients with late-stage or relapsed/refractory FL can choose immunochemotherapy, targeted immunotherapy, etc. In recent years, with the in-depth study of the pathogenesis of FL, new drugs and treatment methods are emerging in an endless stream. This article reviews the therapeutic progress of FL. [Key words] Follicular lymphoma Immunochemotherapy Targeted immunotherapy First-author's address: Department of Hematology, Binzhou Medical University Hospital, Binzhou 256603, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.037 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是最常见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），约占所有NHL 病例的20%，仅次于弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）[1-2]。
弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展
新药研发和临床试验的加速将推动医药行业的创新和发展，为医疗 行业带来更多的治疗手段和商业机会。
加强患者教育与心理支持
随着治疗手段的多样化和复杂化，患者需要更多的教育和心理支持 来应对治疗过程中的挑战和压力。
THANKS
感谢观看
04
并发症与风险
感染
机会性感染
由于免疫功能受损，患者容易感染各种机会性病原体，如细菌、 病毒和真菌等。
脓毒症
严重感染可引发脓毒症，这是一种危及生命的并发症，需要紧急 治疗。
感染相关性死亡
感染是弥漫性大B细胞淋巴瘤患者常见的死亡原因之一。
第二肿瘤
治疗相关性第二肿瘤
化疗和放疗等治疗手段可能增加患者罹患第二 肿瘤的风险，如急性髓系白血病、肺癌等。
全身症状
如发热、盗汗、体重下降等，常见于疾病进展期 。
结外病变
可累及淋巴结以外的器官，如胃肠道、骨骼、中 枢神经系统等，引起相应症状。
实验室检查
01
血常规
常有轻至中度贫血，白细胞可增 多、正常或减少，血小板可减少 。
血生化
02
03
免疫学检查
乳酸脱氢酶（LDH）升高与肿瘤 负荷有关，是预后不良的指标之 一。
免疫抑制与第二肿瘤
免疫抑制状态可能促使肿瘤的发生和发展。
监测与预防
定期监测和及时干预是降低第二肿瘤风险的关键。
其他并发症
自身免疫性疾病
弥漫性大B细胞淋巴瘤可能导致自身免疫反应，进而引发自身免疫 性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
代谢综合征
淋巴瘤及其治疗可能影响患者的代谢状态，导致代谢综合征的发生 ，如肥胖、糖尿病和高脂血症等。
用药指导
教育患者正确服用药物，包括化 疗药物、免疫调节剂等，并告知 可能的副作用及应对方法。
儿童与成人非霍奇金淋巴瘤的临床治疗研究进展
儿童与成人非霍奇金淋巴瘤的临床治疗研究进展非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's Lymphoma：NHL）是位于免疫系统的，包括淋巴结，骨髓，脾脏和消化道的淋巴样细胞的恶性单克隆增殖[1]。
NHL 疾病属于恶性淋巴瘤的一大类型，对该类疾病的病理学分类仍在研讨中，并不断反映出对本异质性疾病的细胞起源和生物学基础的新见解[2]，非霍奇金淋巴瘤患者的病程长短不一，从无明显症状和早期可耐受到迅速死亡，在某些类型的NHL 中，50%的患儿和约20%的成年患者会出现白血病样的变化，随着医学科学技术（尤其是放化疗技术、免疫学和免疫组织化学）的飞速发展，临床上对非霍奇金淋巴瘤的治疗取得了突破性的进展[3]，国际淋巴瘤研究组在新的欧美淋巴瘤分类方案（REAL分类）中提出了每一种淋巴瘤都是独立的疾病，具有各自的临床、病理特点，在治疗上需区别对待（即便是同一种类型，不同的分期、不同的部位和预后条件、不同的年龄，治疗也不完全相同）[4]，为了探讨非霍奇金淋巴瘤的临床治疗研究进展，笔者在查阅大量文献基础上，对不同病理类型NHL的临床治疗进展总结如下：1 B细胞性淋巴瘤NHL中以B细胞性淋巴瘤最为常见（占NHL患者总数的70%以上），主要病理类型包括套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡型淋巴瘤，现分别将这三类疾病的临床治疗研究进展综述如下：1.1弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗进展NHL患者中约有30%的患者病理类型属于弥漫大B细胞淋巴瘤，这也是侵袭性B细胞性淋巴瘤中发病率最高的一种[5]，由于标准的R-CHOP治疗方案（环磷酰胺750mg／m2dl，美罗华375mg／m2dO，长春新碱1．4mg／m2dl，阿霉素80mg／m2dl，泼尼松100mg／m2dl～4）治疗预后效果较差（有文献报道[6]治疗后有10％患者难治，而初治有效者在2年后有40％患者出现复发），因此，对弥漫大B细胞淋巴瘤患者的治疗一般用二线方案，相关文献研究表明[7]，在二线方案基础上联合利妥昔单抗化疗方法能够提高总有效率，因此，由利妥昔单抗+卡铂+异环磷酰胺+足叶乙甙组成的二线方案是移植前挽救常用的治疗方案。
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• T细胞受体基因重排(TCR)。
11
12
B细胞抗原刺激后转化过程
lukes(1978):
记忆细胞
↑ BC→小裂→大裂→小无裂→大无裂→B免疫母细胞 →浆母细胞→浆细胞
p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
惰性B细胞
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
前B细胞白血病
脾边缘区淋巴瘤
毛细胞白血病
脾淋巴瘤/白血病，未分类*
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中心母细胞 中心细胞 B淋巴细胞 (无裂细胞) (裂细胞）
成熟浆胞
免疫母细胞 浆细胞样淋巴细胞 浆细胞
Lennert(1978)
14
15
非霍奇金淋巴瘤的进展
• 病理学分类 • B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展 • 放射免疫治疗的进展 • 联合化疗方面的进展 • 高剂量化疗及ASCT
16
WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008)
前体细胞
淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞
遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22) (q34;
q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);
MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)
6
• 1993年至1997年，美国NHL发病率男性高于女性(分 别19.8和12.7/10万/年)，白人高于黑人 (分别16.5 和 12.6/10万/年)。同一时期，年龄调整的每年死亡率男 性略高于女性 (分别8.5和5.6/10万/年)，白人略高于黑 人 (7.1和4.9 /10万/年)。年龄65岁和65岁以上的患者 死亡率最高。在美国NHL的5年相对生存率女性高于 男性 (分别56.7%和47.6%)，白人高于黑人 (分别 52.6%和41.9%)。在所有的性别和人种中，年龄65岁 和65岁以上患者的生存率一直较低。
5
• 1993年至1997年间, 美国NHL的总年龄调整发病率 16.0 /10万/年, 诊断时65岁以下的发病率9.3 / 10万/ 年，而65岁或65岁以上的发病率77.0 /10万/年。年 轻患者死亡率是2.8/10万/年，而年老的患者死亡率 是43.6 /10万/年。1989年至1996年间，NHL年龄调 整的5年相对生存率是51.6％；年轻患者生存率55.1 ％，而年老患者的生存率是47.1％。
60%ALCL)
3
淋巴瘤发病状况
• ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位。 • NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是
AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。
4
美国每年NHL新病例数约5万6千多例，占所有新诊
断肿瘤病例数4%，肿瘤死亡26,300例。年龄发病 率曲线呈指数性增长 。非霍奇金淋巴瘤在10岁之 前相对少见，发病率在25岁之前逐渐地增加。在 25岁后, NHL发病率迅速增加， 55岁后发病率增 加到最高。目前，NHL在美国位列癌症死因的第 5位。
9
淋巴瘤有关病因及机理
• EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关； • 人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白
血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)AIDS/NHL，kaposi肉瘤。 • 免疫缺陷性疾病，多为NHL，90%为结外型，以中 枢神经系统和胃肠道发生率多见。
NHL淋巴瘤治疗进展
简史
• 1832年，Thomas Hodgkin 首次描述了造血系统第一 个恶性肿瘤：霍奇金病。
• 30年后，Robert Wilks 再次将这一种独特的疾病进行 了描述，他发现Hodgkin已在他之前发表了。
• 1898年，Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞，后来经 Dorothy Reed的详细描述，称为Reed-Sternberg cell
• 100多年后，英国外科医生Denis Burkitt在东非的研究 发现一种累及下颌（jaw）的淋巴瘤，现称Burkitt’s lymphoma。
• 非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于60、70年代的联
合化疗。
2
概念
• 恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML) • 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL) • 霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s disease, HD)。 • 结外淋巴瘤 • B细胞淋巴瘤
10
淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变
• 最常见的染色体异位有t(14;18)(q32;q21)和 t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。
• Burkitt’s淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致cmyc及高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位 到癌基因活化.
• T/NK细胞淋巴瘤（CD2+, CD56+, ） • 惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤
• 分子免疫学/分子遗传学（FISH/PCR):TCR/IgH,染
色体移位，缺失，基因扩增及过表达等, (C-myc
100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/ 40-
7
8
我国ML特点
• 沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地； • HD发病年龄40岁左右，无双峰； • H滤泡型所占比例很低5.5%；西方 40~45%，
弥漫型占绝大多数； T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方7~21%； 结外淋巴瘤所占比例26~49.7%；西方10~15%。
(p13; q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚
二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)
(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19) (q23;