4、国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价

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[药学]新药盐酸埃克替尼

）——戴丽萍、罗淑红、郦超群、刘芳、张丽雯、吕鹏花浙江贝达药业有限公司是一家归国学者创办，以自主知识产权创新药物的研究和开发为核心，集研发、生产、销售于一体的高新技术制药企业。

公司总部设在美丽的杭州，在北京设有新药研发中心，下设合成、分析、药理、制剂、注册报批、医学和知识产权部等，拥有60余名各类专业人才，包括6名留美博士，能完成新药合成、分析、制剂、药理和申报等新药研发的核心工作。

公司于2006年6月建立了自己的生产基地，占地40亩，厂房8000m2，拥有GMP认证的片剂和膏剂生产车间和原料药、肿瘤口服制剂等11个国药准字号生产批文。

自创业以来，公司以创新药研发为主线，在研项目包括9个国家一类新药，11个国家三类新药。

其中一类新药盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳）已经上市销售。

已有2个三类新药已获临床批文。

研发项目获国际发明专利授权1项，国内专利授权3项，已申报专利8项，待报专利若干项，获国家科技部重大新药创制1项、“科技型中小企业创新基金”2项、“863计划”1项、“火炬计划”1项、“、浙江省重点项目2项、杭州市重点项目1项。

目录产品简介工艺研究临床研究毒理学研究药动学研究质量研究一、产品简介产品简介生产背景在凯美纳上市之前，国内广大的肺癌患者治疗用的靶向抗癌药物全部依赖进口产品，包括吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）和厄洛替尼（特罗凯，罗氏制药）。

进口产品的价格十分昂贵，每片约500―660元，每天一片，病人花在这些药物上的费用每月需要16500―19800元，一般病人都难以承受。

产品简介肺癌分子靶向药盐酸埃克替尼一直被视为“国产易瑞沙”。

在2011年我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药凯美纳（盐酸埃克替尼）疗效得到证实，终获成功。

盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，由王印祥博士领衔的浙江贝达药业自主原创，完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主原创，经历8年时间研制而成，其第一个适应症是晚期非小细胞肺癌。

盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌155例

盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌155例
张凌云;易铁男
【期刊名称】《实用临床医药杂志》
【年(卷),期】2015(019)021
【摘要】肺癌的发病率近几年来呈递增趋势,并且成为癌症死亡的主要原因之一。

而非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%左右,其中早期的非小细胞肺癌患者仅20%~30%,一般都采取手术为主的综合治疗方式;而对于晚期的非小细胞患者,其主要治疗手段为化疗,有效率约为35%~45%,将NSCLC患者的1年生存率从20%提高到29%,但PS评分较差的患者化疗的收益较差。

【总页数】3页(P147-149)
【作者】张凌云;易铁男
【作者单位】湖北文理学院附属医院湖北襄阳市中心医院,湖北襄阳,441021;湖北文理学院附属医院湖北襄阳市中心医院,湖北襄阳,441021
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.盐酸埃克替尼、吉非替尼治疗晚期肺腺癌的疗效
2.盐酸埃克替尼与多西他赛治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性比较分析
3.胸腔镜肺叶切除术联合盐酸埃克替尼治疗中晚期肺腺癌患者的疗效及对血清Ape1/Ref-1、miR-498的影响
4.盐酸埃克替尼加量靶向与培美曲塞加顺铂对常规靶向治疗后进展的晚期肺腺癌疗效对比研究
5.扶正解毒法联合盐酸埃克替尼治疗老年晚期肺腺癌的临床研究
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我国自主研发的靶向抗癌新药疗效获得证实

３孙颖，韩素梅，董燕霞．胺碘酮的不良反应及治疗作用［］临床合理Ｊ．
用药杂志，０９，（４：６２０２２）６．４王雄关，林文华，宋昱．胺碘酮与西地兰治疗急性快速心房颤动的疗效比较［］山东医药，０９９２）８Ｊ．２０，（９：２—８．３
时程房颤患者约有１３可自行复律，／超过４ｈ的房颤患者自行８复律的机会减少，药物转复成功率也有所降低Ｊ。本文观察组患者所有病例均获得复律，复律时间明显短于对照组，且该治疗效果得益于倍他乐克与胺碘酮的联合应用。８受体阻滞．剂具有降低兴奋性、延缓传导等电生理特性，同时还可抑制肾
效观察［］基层医学论坛，００，４４）１６—１７Ｊ．２１１（：４４．２蒋文平．胺碘酮抗心律失常治疗应用指南［］Ｊ．中华心血管杂志，
２０１（２；０５—１６．０４，２１）关键因素之一，其短于４ｈ的短８
电生理作用，可延长心肌细胞的动作电位时程，延长心房、室房结、心室及旁道的不应期，减慢其传导，并能明显减慢心率和转复窦律；同时具有降低心肌的兴奋性及外周阻力、扩张冠状
动脉和降低心肌耗氧量的作用；该药还有较强的冠状动脉扩张
注：对照组比较，Ｐ＜００与．５
从而降低心肌耗氧量，到保护心脏的作用；起该药还通过阻断肾小球细胞、一体抑制肾素的释放，Ｂ受抑制肾上腺素的依赖异

埃克替尼联合化疗治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的疗效及对生活质量和血清肿瘤标志物的影响

•1138 •现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine VoL21 NO.6 MAR2021doi: 10.13241/ki.pmb.2021.06.031埃克替尼联合化疗治疗e g f r突变型晚期非小细胞肺癌的疗效及对生活质量和血清肿瘤标志物的影响*陈华林杨东红罗怡平刘美莲李姝君吴爱兵杨志雄△(广东医科大学附属医院肺部肿瘤科广东湛江524023)摘要目的：观察表皮生长因子受体(E G F R)突变型晚期非小细胞肺癌(N S C L C)经化疗联合埃克替尼治疗后的临床效果方法：122例研究对象均为我院于2015年3月〜2019年3月期间收治的晚期N S C L C患者且为E G F R突变型采用随机数字表法将患者分为对照组（单药埃克替尼靶向药物治疗）和实验组（埃克替尼联合化疗），各61例。

观察两组疗效、生活质量、血清肿瘤标志物、毒副反应的变化，比较两组患者的无进展生存期（P F S)和总生存期(0S)。

结果：实验组治疗后的客观缓解率、疾病控制率均高于对照组(P<0.05).,实验组治疗后整体生活质量和健康状况总得分高于对照组，功能及症状总得分低于对照组(P<0.05)。

实验组治疗后癌胚抗原（C E A)、癌抗原125(C A125)与角蛋白19片段(C Y F R A2卜1)低于对照组(P<0.05h实验组毒副反应总发生率高于对照组（P<0.05)两组间P F S、0S生存率比较均有统计学差异（P<0.05):结论：埃克替尼联合化疗治疗E G F R突变型晚期 N S C L C患者疗效较好，可有效阻止疾病进展，提高患者生活质量，改善患者预后：关键词：疗效;化疗；晚期非小细胞肺癌；埃克替尼；生活质量;表皮生长因子受体突变型；肿瘤标志物；毒副反应中图分类号:R734.2文献标识码:A文章编号：丨673-6273(202丨）06-丨138-05Effect of Icotinib Combined with Chemotherapy on Quality of Life and Serum Tumor Markers in Patients with EGFR Mutant Advanced Non-smallCell Lung Cancer*CHEN Hua-lin, YANG Dong-hong, LUO Yi-ping, LIUMei-lian, LI Shu-jun, WU Ai-bing, YANGZhi-xiongf^ (Depanment o f L ung Oncology, Affiliated Hospital o f G uangdong Medical University, Zhanjiang, Guangdong, 524023, China)A B S T R A C T Objective: T o observe the clinical effect of epidermal growth factor receptor (E G F R)mutant advanced non-small cell lung cancer (N S C L C) after chemotherapy c o m b i n e d with icotinib. Methods: 122 patients with E G F R mutant advanced N S C L C in our hospital from M a r c h 2015 to M a r c h 2019 were selected. T h e patients wer e randomly divided into control group (single drug icotinib targeted drug therapy) and experimental group (icotinib c o m b i n e d with chemotherapy) by r a n d o m n u m b e r table method, 61 cases each. T h e efficacy, quality of l ife, s e rum t u mor markers a nd toxic and side effects of the t w o groups w er e observed, and the progression free survival (PFS) and overall survival (OS) of the t w o groups w ere compared. Results: T h e objective remission rate a nd disease control rate of the experimental group after treatment wer e higher than those of the control group (P<0.05). After treatment, the total scores of quality of life and health status in the experimental group w ere higher than those in the control group, while the total scores of function and s y m ptom s in the experimental group w e r e lower than those in the control group (P<0.05). After treatment, carcinogenic antigen 125 (CA125), carcinoembryonic antigen (C E A) and keratin 19 fragments (C Y F R A21-1) in the experimental group wer e lower than those in the control group (P<0.05). T h e total incidence of toxic reactions in the experimental group w a s higher than that in the control group (P<0.05). P F S and O S survival rates wer e significantly different between the tw o groups (P<0.05). Conclusion: Icotinib c o m b i n e d with chemotherapy has a g o o d effect o n patients with advanced E G F R mutant N S C L C, w h ich can effectively prevent disease progression, improve patients' quality of l i f e,a nd improve patients' prognosis.K e y words: Icotinib; Chemotherapy; Epidermal growth factor; A d v a n c e d non-small cell lung cancer; Efficacy; Quality of l i f e; T um o r markers; Toxic and side effectsChinese Library Classification(CLC):R734.2 Document code:AArticle ID: 1673-6273(2021)06-1138-05#肺癌是发病率和死亡率极高的疾病之一，可分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)两大类，以N SC L C为主，约占所有*基金项目：广东省科技计划项目（20丨6A020215228);广东省湛江市科技发展专项资金竞争性分配项目（2018A010220)作者简介:陈华林（1981-)，男，博士，副主任医师，研究方向：肺癌临床与基础，E-mail: *****************A通汛作者:杨志雄（1963-)，男，本科，主任医师，研究方向：肺癌诊治，E-mail: ************************(收稿日期：2020-09-08接受日期：2020-09-30)现代生物医学进展 Progress in Modem Biomedicine VoL21 NO.6 MAR.2021•1139 •肺癌的85%w。

分子靶向药物临床试验的重点和难点

研究终点无进展生存期(Progression Free Survival, PFS)：是指患者入组之日至任何有记录的肿瘤进展或任何原因的死亡之间的时间。
客观缓解率(Objective response rate, ORR)：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含了完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的病例。
Ⅲ期临床试验是确证性试验，是研究药物获得上市批准的最关键的支持证据。由于试验结果意义重大和试验本身的复杂性，必须要有良好的设计、严格的实施和严谨的数据分析。
在靶向治疗药物的Ⅲ期临床试验中，是否将研究药物药理学治疗靶点的表达作为受试者的入选标准仍然是个困难的决定。在理想的情况下，如果将Ⅲ期临床试验的目标人群限制在那些靶点阳性的患者，因为仅入组了最可能对研究药物有效的受试者，所以即能确保试验的成功，又能提高试验的效率。但是这样可能会使部分可能从治疗中获益但没有靶点表达的患者失去接受有效治疗的机会，甚至还可能会因为靶点选择不当而导致整个试验的失败；而如果不对靶点的表达进行选择，则可能因为入组了部分疗效不佳的受试者而使得试验整体的把握度
① 传统细胞毒类药物( 11 个) ，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。
② 非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI ) 、组蛋白乙酰化酶( HDAC) 抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏剂等。这其中以酪酸激酶抑制剂为最多( 19 个) ，而针对其他靶点的开发相对较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。2005 － 2010 年期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物35 个，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂24 个。

一例埃克替尼致间质性肺炎病例分析

一例埃克替尼致间质性肺炎病例分析一、案例背景知识简介盐酸埃克替尼是一种口服的选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，化学结构和阿斯利康公司的Iressa（易瑞沙，吉非替尼）及罗氏制药的Tarceva（特罗凯，厄洛替尼）相似。

EGFR-TKIs可抑制与EGFR相关细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，其抗肿瘤机制尚未完全明确，在肿瘤治疗中占有很重要的地位，且此类药物一般耐受性良好，不良反应较少，在非小细胞肺癌临床实践指南中吉非替尼及厄洛替尼可用于体力状态为3～4分的不适合化疗患者的二、三线及多线治疗。

此类药物常见的不良反应为皮疹及腹泻，多可耐受，严重的不良反应为间质性肺病。

本案例主要介绍一例使用盐酸埃克替尼过程中出现不良反应病例，分析其发生的相关因素，探讨如何尽早发现及尽可能减少此类不良反应的发生，以更大限度延长患者的生存期。

二、病例内容简介患者，男性，58岁，因“确诊左肺鳞癌21个月余，多发骨转移、双肺转移8个月余”于2011年6月16日入院。

自诉患高血压3年，血压最高155/101mmHg，规律服用卡托普利，服药后血压控制在120/80mmHg，无食物药物过敏史，吸烟30年，40支/日，已戒烟。

时有咳嗽咳痰，呈灰黑色，量多，不易咳出，偶感胸闷。

实验室检查示：C反应蛋白9.92mg/dl，降钙素原0.55ng/ml，白细胞计数8.5×109/L，中性粒细胞0.960。

先后给予头孢哌酮舒巴坦钠3g，每天2次，及美罗培南0.5g，每8小时1次联合苯磺酸左氧氟沙星0.4g，每天1次。

2011年7月3日，患者诉近两日仍有发热，体温最高达38.6℃，咳嗽、咳痰，痰量较前减少，呈灰黑或黄色，偶感胸闷。

查体：呼吸运动正常，左肺下叶背端呼吸音明显减弱，右肺下叶呼吸音较前减弱，实验室检查示：白细胞计数9.4×109/L，中性粒细胞0.847，同时给予抗感染、对症支持治疗。

在多线多周期化疗后，选择埃克替尼靶向治疗，具体用药为：埃克替尼片125mg，每天3次。

埃克替尼的副作用

埃克替尼的副作用
埃克替尼（英文名称：Erlotinib）是一种治疗非小细胞肺癌的靶向药物，其副作用包括但不限于以下几点：
1. 皮肤反应：最常见的副作用是皮肤疹，多表现为瘙痒、皮疹、红斑等，严重病例可出现水疱、静脉曲张和疱疹样皮炎。

2. 腹泻：大约三分之一的患者会出现轻到中度的腹泻，严重病例可能需要治疗。

3. 恶心和呕吐：部分患者可能会出现恶心、呕吐或胃部不适。

4. 乏力和虚弱感：埃克替尼可能引起乏力、虚弱感，影响患者日常活动。

5. 咳嗽、呼吸困难和感染：少数患者可能会出现咳嗽、呼吸困难和呼吸道感染。

6. 肝功能异常：埃克替尼可能导致肝酶升高，此外还会引起黄疸、肝功能损伤等。

7. 视觉问题：少数患者可能出现眼干涩、流泪、视力模糊等视觉问题。

8. 其他反应：还可能有头痛、低血糖、蛋白尿、骨骼疼痛等不常见的副作用。

需要注意的是，每个人对药物的反应都是独特的，以上副作用并不一定出现在每个患者身上，并且副作用的严重程度也因人而异。

如果患者有任何副作用出现，应及时告知医生，并根据医生的指导进行处理和调整治疗方案。

医生会根据患者的具体情况来评估和管理这些副作用。

我国抗癌新药盐酸埃克替尼完成Ⅲ期临床试验

我国药品数量申报５下降６５年７％
近日．国家食品药品监督管理局（ＦＳＤＡ）有关负责人在 “ 进生物医药产推
显著长于吉非替尼组的１９天。在安０
全性方面，埃克替尼的不良反应发
生率为６，％，明显腰痛。这是武警总医院
脊柱外科研究所所长彭宝淦教授等人多年
研究的成果。该成果发表在近日出版的第４国际医学期刊、国际疼痛研究学会会期
刊《疼痛》杂志上。皿
卫生部：临床路径将增百种
今年我国将新增加１Ｏ常见病作为临Ｏ种床路径的试点，到明年我国将有３０常见０种
病试点临床路径。届时同一个病人、同一
我国具有完全自主知识产权的小
分子靶向抗癌创新药盐酸埃克替尼已完成Ｉ期临床试验，疗效得到证实。ＩＩ
详细：盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，其第一适应证为晚期非小
细胞肺癌。该药Ｉ期临床试验采用随 Ⅱ 机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究设计，直接以进口药吉非替尼
菌的感染提供新思路。
血红素铁摄取机制的研究取得重要进
北京医药行业协会和美国生物技术
展，研究结果近期先后发表在《生

高三题型专练题型十七有机推断与合成

题型十七有机推断与合成高考真题1.(2016课标Ⅰ)秸秆(含多糖类物质)的综合应用具有重要的意义,下面是以秸秆为原料合成聚酯类高分子化合物的路线:回答下列问题:(1)下列关于糖类的说法正确的是__________。

(填标号)a.糖类都有甜味,具有C n H2m O m的通式b.麦芽糖水解生成互为同分异构体的葡萄糖和果糖c.用银镜反应不能判断淀粉水解是否完全d.淀粉和纤维素都属于多糖类天然高分子化合物(2)B生成C的反应类型为______________。

(3)D中官能团名称为_____________,D生成E的反应类型为_____________。

(4)F 的化学名称是__________,由F生成G的化学方程式为_______________________________________。

(5)具有一种官能团的二取代芳香化合物W是E的同分异构体,0.5 mol W与足量碳酸氢钠溶液反应生成44 gCO2,W共有______种(不含立体结构),其中核磁共振氢谱为三组峰的结构简式为________________。

(6)参照上述合成路线,以(反,反)-2,4-己二烯和C2H4为原料(无机试剂任选),设计制备对二苯二甲酸的合成路线___________________________________________________。

【答案】(1)cd；(2)取代反应(酯化反应)；(3)酯基、碳碳双键；消去反应；(4)己二酸；；(5)12 ；；(6)。

2.(2016课标Ⅱ)氰基丙烯酸酯在碱性条件下能快速聚合为,从而具有胶黏性,某种氰基丙烯酸酯(G)的合成路线如下:已知:①A的相对分子量为58,氧元素质量分数为0.276,核磁共振氢谱显示为单峰②回答下列问题:(1)A的化学名称为_________。

(2)B的结构简式为_____________,其核磁共振氢谱显示为______组峰,峰面积比为______。

埃克替尼合成路线 -回复

埃克替尼合成路线-回复埃克替尼(Ezetimibe)是一种治疗高胆固醇的药物，它通过抑制小肠中的胆固醇吸收，从而降低总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平。

本文将详细介绍埃克替尼的合成路线，并逐步解答相关问题。

第一步：咪唑化合物的合成埃克替尼的合成起始物是咪唑化合物，我们首先需要合成这个中间体。

咪唑可以通过从N-甲基甲酰胺中合成，具体步骤如下：1. 将N-甲基甲酰胺与亚氨基乙醇反应，生成N-(2-氨基乙基)甲酰胺。

2. 将N-(2-氨基乙基)甲酰胺与氯乙酸反应，生成N-(2-氨基乙基)乙酰胺。

3. 最后通过脱水反应将N-(2-氨基乙基)乙酰胺转化为咪唑。

第二步：咪唑化合物与苯甲酸的反应得到咪唑化合物后，下一步是将它与苯甲酸反应，生成目标化合物的前体。

具体步骤如下：1. 在碱性条件下，将咪唑化合物与苯甲酸反应，生成咪唑化合物的酯化产物。

2. 酯化产物经过水解反应，将苯甲酸部分去除，生成目标化合物的前体。

第三步：目标化合物的制备在得到目标化合物的前体后，我们需要进行一系列反应，最终合成出埃克替尼。

具体的步骤如下：1. 将前体与氯代乙酰胺反应，生成一个氯代中间体。

2. 将氯代中间体经过亲核取代反应，与N-酰基-3-草酰胺发生反应，生成目标化合物的前体。

3. 在碱性条件下，将前体发生一系列反应，包括加热、脱保护基反应，最终得到埃克替尼。

本文中的合成路线仅为一个简化的描述，并非完整的合成过程。

实际制备过程中还需要考虑反应的条件、催化剂的选择以及纯化和提纯等步骤。

在以上过程中，一些关键的中间体或试剂的制备也需要注意安全和环保。

化学品的正确使用和废弃物的处理是保护环境和人员健康的重要环节。

总结：埃克替尼是一种用于降低高胆固醇的药物，通过抑制小肠中的胆固醇吸收，从而降低总胆固醇和LDL胆固醇水平。

其合成的关键步骤包括咪唑化合物的合成、咪唑化合物与苯甲酸的反应，以及目标化合物的制备。

然而，实际的合成过程还需要更多的细节和实验条件的控制。

埃克替尼的全面解析

埃克替尼的结构鉴定
通过核磁共振、质谱等仪器分析技术，对埃克替尼的结构进行准确鉴定。
埃克替尼的质量标准
制定埃克替尼的质量标准，包括纯度、杂质含量、溶解度等指标，以确保产品质量稳定。
埃克替尼的包装和储存
01
埃克替尼的包装形式
埃克替尼通常以胶囊或片剂的形式进行包装，便于患者服用。
02
埃克替尼的储存条件
埃克替尼的适应症
埃克替尼主要用于治疗某些特定类型的癌症，如非小细胞肺癌和胃肠道间质瘤等。
埃克替尼的副作用
使用埃克替尼可能会出现一些不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等，但大多数患者能够耐受。
埃克替尼的发现历程
埃克替尼的发现背景
埃克替尼的发现源于对癌症治疗的需求，旨在寻找更有效的药物。
埃克替尼的研发过程
02
埃克替尼在阿尔茨海默病治疗中的潜力
埃克替尼能通过调节神经递质平衡和抗氧化作用，有望成为阿尔茨海默病的潜在治疗药物。
03
埃克替尼在癫痫治疗中的研究进展
埃克替尼可能通过影响钙离子通道和神经递质释放，对癫痫的发作起到抑制作用，相关研究正在进行中。
埃克替尼在其他疾病中的应用
01
02
03
埃克替尼在癌症治疗中的应用
使用埃克替尼时需注意其可能的副作用，并遵循医生的建议进行用药。
埃克替尼的药理作用
埃克替尼的药效机制
埃克替尼的作用靶点
埃克替尼是一种口服的靶向治疗药物，主要作用于表皮生长因子受体（EGFR）。
埃克替尼的抗肿瘤效果
通过抑制EGFR信号通路，埃克替尼能够阻断癌细胞的生长和扩散，从而发挥抗肿瘤作用。
随着人口老龄化和生活方式的改变，埃克替尼作为一种治疗心血管疾病的药物，其市场需求将持续增长。

埃克替尼与传统二线化疗在晚期非小细胞肺癌二线治疗中的药物经济学比较

为一线治疗６例，二线３Ｏ例，三线及以后２８例，其
他ＴＫＩ耐药后３例。患者均无明显ＴＫＩ治疗禁忌证，选择１４例行埃克替尼治疗超过６０ｄ的二线治疗患者（观察Ａ组）进行药物经济学统计。另选同期１４例与观察Ａ组匹配的接受传统二线化疗的ＮＳＣＬＣ患者作为对照组，男４例、女１０例，年龄４７—
吉非替尼及厄罗替尼用于治疗晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）效果较好。盐酸埃克替尼是高效特异性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ — ＴＫＩ），是中国第１个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药。前期实验结果显示，该药与吉非替尼和厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但其安全性更佳，适用于晚期ＮＳＣＬＣ治疗Ｊ。本研究观察了埃克替尼治疗晚期ＮＳＣＬＣ患者的近期临床疗效及安全性，并与传统二
次／ｄ，至疾病进展或不良反应不能耐受时停药。对照组将多西他赛６０～７５ｍｇ／ｍ加人生理盐水２５０
ｍＬ中，或培美曲塞５００ｍｇ／ｍ加入生理盐水１００ｍＬ中静滴，疗程均为１个月。
１．２．２观察指标及评价标准 ①临床近期疗效：治疗１个月后，按照实体肿瘤疗效评价标准评价疗效，

埃克替尼

浮尘空飘逸
浮尘亦世界盘古初开清浑分界
万物由来
在2011年我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药凯美纳的疗效得到证实，终获成功。盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主原创，经历8年时间研制而成，其第一个适应症是晚期非小细胞肺癌。（ Conmana Con---肺部，Manna--圣经中的意思是上帝赐予的食物。王博士将埃克替尼取名为Conmana，寓意该药为上帝赐予治疗人类肺部疾患的药物）
埃克替尼
出生由来
本事有多大
市场价值
埃克替尼
出生由来
本事有多大
市场价值
出生由来
浙江贝达药业有限公司成立于2003年 1月，是一家由海归团队创办的以自主知识产权创新药物研究和开发为核心，集研发、生产、营销于一体的国家级高新制药企业。 2011年，国家一类新药盐酸埃克替尼（凯美纳）获国家食品药品监督管理局颁发的新药证书和生产批文，并于7 月份正式上市销售，上市8个月销售收入即突破1亿元人民币。
本事有多大
2010年9月17日，在2010CSCO年会上报告了三期临床试验。全国有27家知名肿瘤医院参与研究，采用随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究设计，以吉非替尼作为对照药，"头对头"地研究观察经过化疗失败晚期肺癌病人的疗效和安全性。研究共计划入组400例，最终入组399例，其中研究组200例，对照组199例。研究表明，盐酸埃克替尼在疗效方面，不逊于吉非替尼，埃克替尼组的无疾病进展期中位数为137 天，吉非替尼组的102天；疾病进展时间中位数，埃克替尼组的154天，吉非替尼组的109天。在安全性方面，埃克替尼的不良反应发生率为 60.5%，吉非替尼为70.4%，两组皮疹发生率分别为40.0%和49.2%、腹泻发生率分别是18.5%和 27.6%。初步的研究提示，埃克替尼的疗效、毒性与吉非替尼相似，且毒性方面可能更优，但给药方面则需每日多次口服。

埃克替尼：新药领域的“两弹一星”

埃克替尼：新药领域的“两弹一星”埃克替尼，我国拥有完全自主知识产权的首个小分子靶向抗癌药物，打破了进口药在这一领域的垄断。

该药价格仅为进口药的2/3，疗效及安全性均优于进口药，上市4年来已有9万多名肺癌晚期患者从中获益。

在2011年埃克替尼成果发布会上，时任卫生部部长、中国科学院院士陈竺表示，埃克替尼的成功研发堪比“民生领域的两弹一星”。

重大新药创制专项技术总师、中国工程院院士桑国卫表示，埃克替尼问世是我国药物研发“从仿制到创新的转折”。

由贝达药业股份有限公司主导完成的“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”项目，日前被授予2015年国家科技进步奖一等奖。

这是中国化学制药行业首次获此殊荣。

为更多肺癌患者带来希望在广大肺癌患者中，埃克替尼的另一个称谓——国产“易瑞沙”更为人所熟知。

肺癌是我国恶性肿瘤中的头号杀手，患者群体庞大。

针对肿瘤细胞精准打击的小分子靶向抗癌药是近年来肿瘤药物治疗领域具有划时代意义的药物。

易瑞沙等进口抗癌靶向药物疗效显著，为晚期肺癌患者带来更多生的希望，但进口药物每月1万多元的费用，给患者及其家庭造成沉重的经济负担，很多患者因经济原因放弃治疗。

埃克替尼研发项目第一完成人、贝达药业董事长兼首席执行官丁列明博士介绍，由我国自主研发的埃克替尼第一个适应证是晚期非小细胞肺癌。

2011年6月获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。

埃克替尼上市后得到广泛的临床应用，获得专家和患者的高度评价。

贝达药业还与中国药促会合作开展后续免费用药项目，已累计赠药100万盒。

研发过程创造多项“中国第一”埃克替尼的研发过程创造了多个“中国第一”。

科研人员打破传统临床研究思路和方法，首次采用健康受试者进行抗肿瘤Ⅰ期临床研究，并建立了Ⅰ/Ⅱ联合研究的抗肿瘤新药临床研究模式。

在Ⅲ期临床研究中，首次采用与进口药（吉非替尼）“头对头”比较的双盲研究，证明其疗效和安全性均优于进口对照药。

2013年8月，研究结果全文刊登在国际顶尖医学杂志《柳叶刀·肿瘤》上，这是第一篇刊登于该杂志的以中国创制新药为研究对象的临床论文，同期编者按称，埃克替尼“开启了中国抗癌药研究的新纪元，是国际肿瘤领域的里程碑”。

2011年第二季度SFDA批准的一类新药

2011年第二季度，有多个一类新药获得生产批文，其中包括贝达药业的埃克替尼、恒瑞医药的艾瑞昔布、天士力药业的注射用重组人尿激酶原。

新获批进口产品有百时美施贵宝的沙格列汀、施维雅的阿戈美拉汀、葛兰素史克的度他雄胺。

2011年第二季度,有多个一类新药获得生产批文,其中包括贝达药业的埃克替尼、恒瑞医药的艾瑞昔布、天士力药业的注射用重组人尿激酶原。

盐酸埃克替尼片(商品名:凯美纳),由浙江贝达药业有限公司研制,是小分子靶向抗肿瘤药,适应症是晚期非小细胞肺癌。

目前,盐酸埃克替尼已拥有中国、美国和国际专利。

艾瑞昔布片(商品名:恒扬),由江苏恒瑞医药股份有限公司研制。

艾瑞昔布是昔布类药物,属于选择性的COX-2抑制剂,该类药物能提供与传统的非选择性NSAIDs一样的镇痛和抗炎作用,而摒弃了与抑制COX-1相关的胃肠道和肾脏并发症。

注射用重组人尿激酶原(商品名:普佑克),由天津天士力制药的控股子公司上海天士力药业有限公司研制,主要用于急性ST 段抬高性心肌梗死的溶栓治疗。

进口产品方面,糖尿病新药沙格列汀片(商品名:安立泽,英文名:Onglyza)获批进口,进口企业为百时美施贵宝。

该产品属于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,由百时美施贵宝和阿斯利康联合研制,并且共同推广,2009年获得FDA批准上市。

2010年该产品全球销售额2.27亿美元。

阿戈美拉汀片(商品名:维度新,英文名:Valdoxan),施维雅公司进口,是首个褪黑素受体激动剂,具有良好的抗抑郁效果。

度他雄胺软胶囊(商品名:安路达,英文名:Avodart),葛兰素史克产品,为5α-还原酶抑制剂,2003年1月首次在美国上市,主要用于抗前列腺增生。

2010年全球销售额6.29亿英镑,同比增长18.68%。

米内网国家药监局紧急通知要求停用药品“力百汀”广东展开全面清查国家食品药品监督管理相关公司股票走势白云山Ａ局昨日在其网站上公布通知，要求立即停止销售和使用葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂（商品名为力百汀），已上市的要求召回。

盐酸埃克替尼片说明书

【药品名称】通用名称：盐酸埃克替尼片商品名称：凯美纳英文名称：IcotinibHydrochlorideTablets汉语拼音：YanSuanAiKeTiNiPian(KaiMeiNa)【成份】主要成份为盐酸埃克替尼。

化学名：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐分子量：C22H21N3O4·HCl【性状】凯美纳为棕红色薄膜衣片，去除包衣后显类白色。

【适应症】用于晚期非小细胞肺癌二线治疗。

【用法用量】125mg/次，3次/日。

【不良反应】埃克替尼的安全性评估是基于312例晚期NSCLC患者的研究数据，包括224例接受125mg 每天三次剂量的治疗。

总体上埃克替尼耐受性良好。

III期临床试验（ICOGEN）最常见不良反应为皮疹（39.5%）、腹泻（18.5%）和氨基转移酶升高（8.0%），绝大多数为I～II级，一般见于服药后1-3周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，可自行消失。

表1列出了在ICOGEN试验中报道的发生率≥1%的不良反应。

【禁忌】尚不明确【注意事项】1、据文献报道，接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的东方人群间质性肺病（ILD）发生率分别为2-3%和1-2%。

在ICOGEN临床研究中未观察到发生间质性肺病。

间质性肺病患者通常出现急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和等。

短期内该症状可发展得很严重，并致患者死亡。

放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。

经治医生治疗期间应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者出现新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽，应中断凯美纳治疗，立即进行相关检查。

当证实有间质性肺病时，应停止用药，并对患者进行相应的治疗。

文献报道，出现间质性肺病的高风险因素包括：吸烟、较差的体力状态（PS≥2）、在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%、距非小细胞肺癌诊断时间较短（请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。

【特殊人群用药】儿童注意事项：目前尚无凯美纳用于18岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

埃克替尼用药规范(全文)

埃克替尼用药规范（全文）埃克替尼简介埃克替尼( 商品名: 凯美纳)是中国第 1 个拥有自主知识产权的EGFR-TKI，也是全球第3 个上市的EGFR-TKI，2011 年6 月7 日在中国上市。

目前已有近260000例非小细胞肺癌患者接受了埃克替尼治疗。

EGFR基因突变简介EGFR 基因敏感突变是Ⅳ期NSCLC 患者最重要的疗效预测因子和选择治疗方式的分子靶标。

EGFR 基因突变最常见于18~21外显子，其中19外显子缺失突变和21 外显子点突变是经典的EGFR 基因敏感突变。

PIONEER 研究结果显示，在亚裔晚期肺腺癌中EGFR 基因突变( 包含EGFR18，19，20 和21 外显子29 个突变类型)发生率为51.4% ，其中单纯敏感突变( 18 外显子G719X 突变、19 外显子缺失及21 外显子L858R 和L861Q 突变) 发生率为46.3% ，其余为单纯耐药突变( 20 外显子T790M 和S768I 突变及20 外显子插入突变) 或耐药突变和敏感突变共存。

中国人群单纯EGFR 基因敏感突变发生率为46. 7%。

埃克替尼在EGFR基因突变阳性晚期NSCLC患者中的一线治疗推荐埃克替尼作为EGFR 基因敏感突变阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗药物基于以下两个研究：CONVINCE 研究（对比埃克替尼单药与培美曲塞+顺铂一线化疗后单药培美曲塞维持治疗在EGFR 基因敏感突变阳性晚期NSCLC 患者的疗效与安全性，两者PFS为11.2m vs 7.9m( HR =0. 61，95% CI: 0.43 ～0.87，P = 0．006)），OS无显著统计学差异。

埃克替尼组整体不良反应发生率为79. 1%，化疗组整体不良反应发生率为94. 2% ( P ＜0. 001) ; 埃克替尼组主要3～4 级不良反应为皮疹( 14. 8% ) 及腹泻( 7. 4% ) ，化疗组主要3～4 级不良反应为恶心( 45. 9% ) 、呕吐( 29. 2% ) 和中性粒细胞减少( 10. 9% ) 。

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[作者简介]　谭芬来,男,博士,主要从事分子医学研究工作。

联系电话:(010)67869692,E 2mail:tanfenlai@hot m ail .com 。

・新药述评・国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价谭芬来1,张　力2,赵　琼3,刘东阳4,胡云雁1,刘　勇1,丁列明1,胡　蓓4,王印祥1(1浙江贝达药业,杭州311100;2北京协和医院呼吸科,北京100730;3浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,杭州310003;4北京协和医院临床药理基地,北京100730) [摘要]　盐酸埃克替尼(icotinib hydr ochl oride,克美纳T M,浙江贝达药业有限公司生产,规格:100,125,150,200mg )是一种新型口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR 2TKIs ),临床用于治疗既往接受过1种或2种化疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。

文中对盐酸埃克替尼在中国的I ～II a 期临床试验进行了总结,并对其药理作用、药动学、临床和安全性评价进行了综述。

[关键词]　盐酸埃克替尼;非小细胞肺癌;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;药理学;药动学[中图分类号]R983;R979.1 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2009)18-1691-04Pharmacology and cli n i ca l eva lua ti on of i coti n i b hydrochlor i deT AN Fen 2lai 1,ZHANG L i 2,Z HAO Q i ong 3,L IU Dong 2yang 4,HU Yun 2yan 1,L IU Yong 1,D ING L ie 2m ing 1,HU Bei 4,WANG Yin 2xiang1(1Zhejiang B eta Phar m a,Hangzhou Zhejiang 311100,Ch ina;2D epart m ent of R espiratory,Peking U nion M ed ical College Hospita l,B eijing 100730,Ch ina;3D epart m ent of R espiratory,The F irst A ffiliated Hospital of College of M edicine,Zhejiang U niversity,Hangzhou 310003,China ;4C linical Pha r m acology R esearch Center ,Peking U nion M edica l College Hospital,B eijing 100730,China )[Abstract]　I cotinib hydr ochl oride is a novel oral ep ider mal gr owth fact or recep t or 2tyr osine kinase inhibit or (EGFR 2TKI ).It is indicated f or the treat m ent of patients with l ocally advanced or metastatic non 2s mall cell lung cancer (NSCLC )p revi ously treated with one or t w o che motherapy .Several phase I and II a trials in both healthy vol 2unteers and NSCLC patients have been conducted in China recently .I n this revie w we summarized the brief results fr om these trials,the phar macol ogy and phar macokinetics of icotinib hydr ochl oride .[Key words]　icotinib hydr ochl oride;non 2s mall cell lung cancer (NSCLC );ep ider mal gr o wth fact or recep 2t or 2tyr osine kinase inhibit or (EGFR 2TKI );phar macol ogy;phar macokinetics 肺癌是全世界范围内各种恶性肿瘤中导致死亡最常见的疾病。

据世界卫生组织估计,我国每年新发现的肺癌患者超过40万人,其中约317000(80%)为非小细胞肺癌(NSCLC ),死亡病例约272000例。

以铂类为基础的化疗是目前全世界范围内普遍采用的一线治疗方案。

一线化疗后复发或进展的患者需进行二线治疗。

目前国际上普遍推荐的二线化疗方案有多西紫杉醇(docetaxol,泰索帝)、培美曲塞(pe metrexed,力比泰)或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Ep ider mal Gr owth Fact or Re 2cep t or 2Tyr osine Kinase I nhibit ors,EGFR 2TKIs ),如吉非替尼(gefitinib )和厄洛替尼(erl otinib )。

其中多西紫杉醇、培美曲塞属于细胞毒类,不良反应较大;厄洛替尼和吉非替尼属靶向抗癌药,不良反应明显低于多西紫杉醇和培美曲塞。

盐酸埃克替尼(icotinib hydr ochl oride,商品名CONMANAT M ,克美纳T M,浙江贝达药业有限公司生产,规格:100,125,150,200mg )是一种口服EGFR 2TKIs,属国家化药“1.1”类新药,化学结构和阿斯利康公司的Iressa(易瑞沙,吉非替尼)及罗氏制药的Tarceva(特罗凯,厄洛替尼)相似,浙江贝达药业有限公司拥有其包括美国在内的国际和国内自主知识产权。

盐酸埃克替尼于2006年10月-2009年8月在我国进行了健康受试者的I期安全性和耐受性以及治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性I/Ⅱa期临床试验,目前正在全国27家医院开展与吉非替尼头对头比较的随机双盲III期临床试验。

1　药理学[1-4]盐酸埃克替尼是一个强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,其分子水平对EGFR酪氨酸激酶抑制的I C50为5n mol・L-1。

为了研究其对EGFR激酶抑制的特异性,我们委托美国的M illi pore公司进一步对包括EGFR野生型及其3个突变型在内共85个不同激酶的抑制活性进行了埃克替尼的抑制图谱分析。

结果显示盐酸埃克替尼仅对EGFR野生型及其3个突变型显示出强有力的抑制作用,而对另外81个激酶无任何意义上的抑制作用(公司内部资料,将另文发表)。

在细胞水平(外阴鳞状细胞癌细胞株A431细胞),盐酸埃克替尼可抑制EGF诱导、EGFR酪氨酸激酶介导的细胞内蛋白酪氨酸磷酸化,其I C50约50nmol・L-1(将另文发表)。

盐酸埃克替尼对于肿瘤细胞生长抑制作用的试验结果表明, A431细胞株、非小细胞肺癌细胞株、舌鳞状细胞癌Tca8113细胞等对埃克替尼敏感,但对结肠癌细胞株HCT8和肝癌细胞株的生长抑制作用较弱,提示不同的肿瘤细胞株对盐酸埃克替尼的敏感程度不同。

根据阿斯利康公司在美国F DA公开的资料,将埃克替尼上述分子和细胞水平药理学的研究结果与吉非替尼相应的研究结果进行比较。

结果显示,埃克替尼具有比吉非替尼更强的抗肿瘤活性。

2　药效学研究体内抗肿瘤药效学试验采用人癌细胞裸鼠移植瘤试验。

试验结果显示,盐酸埃克替尼经口给药在4种人癌细胞中,对大细胞肺癌H460裸鼠移植瘤显示出较高的敏感性。

对人大细胞肺癌H460的肿瘤生长抑制率都超过50%。

对A431细胞亦显示出较高的抑瘤率,均超过45%。

对人结肠癌HCT28高剂量抑瘤率为47.10%(将另文发表)。

比较盐酸埃克替尼和吉非替尼片剂研磨粉混悬液口服给药(14d)结果表明,盐酸埃克替尼高、中、低3个剂量组对H460移植瘤抑瘤率分别为52101%,49137%和37153%(将另文发表)。

显示在同等剂量水平,盐酸埃克替尼对H460移植瘤的抑瘤活性高于进口同类产品,同时也观察到盐酸埃克替尼的毒性小于进口同类产品。

3　药动学研究[1-2,4]药动学研究结果显示,埃克替尼在体内达峰时间较短(0.63～2.16h),给药后血浆消除半衰期为2.16～5.6h。

大鼠混悬液灌胃给药的绝对生物利用度为51.3%,比格犬溶液灌胃给药后的绝对生物利用度为62.8%(将另文发表)。

药物组织分布试验研究结果表明,埃克替尼在各组织中分布广泛,主要分布于胃肠道、膀胱、胃壁、小肠、卵巢、肝和脂肪组织中。

埃克替尼与人的血浆蛋白结合率平均为98.5%(将另文发表)。

代谢和排泄试验结果表明,大鼠灌胃给予盐酸埃克替尼后,主要以原形、羟基化代谢物和冠醚开环代谢物的形式由粪中排泄。

在尿中主要检测到羟基化代谢物和冠醚开环代谢物。

在胆汁中主要检测到原形。

盐酸埃克替尼对大鼠肝P450酶没有显著诱导作用,对个别同工酶的活性有一定的影响,CYP2C 酶活性增加。

未发现盐酸埃克替尼对药物代谢酶有抑制作用。

4　临床评价[4-7]目前已完成埃克替尼的耐受性、安全性、人体药动学特征、在晚期NSCLC患者中的给药方法和剂量探索和优化、疗效及安全性等5个临床研究。

4.1　健康志愿者单次口服盐酸埃克替尼片的安全性和耐受性的单中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅰ期临床试验　研究目的是在健康受试者中就单次口服盐酸埃克替尼片进行安全性和耐受性评估。

采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照方法,76例健康中国男性志愿者随机分配到25～1025mg共10个递增剂量组(25,50,100,150,225,325,425,575,775和1025mg),每例受试者给药或安慰剂1次,观察7d,并记录1个月内发生的任何不良事件。

结果显示,在75例健康受试者中,未发现与试验药物肯定有关的不良事件。

所有的不良事件均在II级以下,包括症状方面出现的短暂头痛、头晕、腹泻、恶心;实验室检查方面偶见ALT,AST,WBC和嗜酸性粒细胞的异常。

以上异常指标均在观察期内恢复正常,同时受试者无明显不适。

根据世界卫生组织常见化疗毒副反应分级标准,以上发生的不良事件均为轻度,临床评定为可能与试验药物有关。

因此推测盐酸埃克替尼的人体安全剂量在25～1025mg范围内,结合动物实验结果,推荐给单剂药动学研究的剂量为100,350,600mg三个剂量组。