安洛替尼ALTER0303研究

安罗替尼更优
安慰剂更优
ALTER0303试验-主要终点（OS）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
相比安慰剂 安罗替尼延长OS达3.33个月，p＜0.05
ALTER0303 研究达到主要终点
安罗替尼更优
安慰剂更优
ALTER0303试验-主要终点（OS）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
生存率比较
***
DCR（%,
CR+PR+SD）
80.27 (75.26, 84.67)
34.27 (26.54, 42.66)
p＜0.0001
治疗后病灶出现空洞的情况
例数 95% CI
安罗替尼组 （n=294）
53 (18.03 %)
13.80~22.91
安慰剂组 （n=143）
1（0.7 %）
0.02~3.83
两组率差 组间比较
50(34.97%) 93(65.03%) 59(41.26%) 49(34.27%) 21(14.69%)
2(1.40%) 20(13.99%)
4(2.80%)
安罗替尼组(n=294)
151(51.36%) 143(48.64%) 66(22.45%) 84(28.57%)
25(8.50%) 3(1.02%) 32(10.88%) 7(2.38%)
p<0.0001)
PFS
升高的ALP水平(HR=1.553, 95%CI 1.142-2.112, p=0.005)
基线目标病灶的最长直径总和(HR=1.004, 95%CI 1.001-1.006,
p=0.007)
升高的TSH水平 (HR= 0.555, 95%CI 0.422-0.730, p<0.0001) 高胆固醇血症 (HR=0.720, 95%CI 0.534-0.971, p=0.031) 高血压 (HR=0.482, 95%CI 0.370-0.628, p<0.0001)
17.33 % p＜0.0001
12.73~21.93
最佳治疗效果和肿瘤变化趋势
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
安全性评价
发生不良事件和不良反应的整体情况
发生率>10%的不良反应
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
安罗替尼 8 (2.72%) 19 (6.46%) 128 (43.54%) 116 (39.46%) 20 (6.80%) 3 (1.02%) 安慰剂 17 (11.89%) 44 (30.77%) 56 (39.16%) 21 (14.69%) 4 (2.80%) 1 (0.70%)
风险比、95%CI HR值 下限 上限 0.70 0.55 0.90 1.40 1.00 1.94 0.96 0.75 1.22 1.68 1.20 2.35 1.01 0.76 1.34 0.82 0.63 1.07 2.03 1.60 2.56 1.18 0.87 1.60
安慰剂组(n=143)
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
ALTER0303试验 剂量调整情况
药物号 组别 调整剂量
调整原因
1 安慰剂 10mg 全身性3级皮疹伴瘙痒
5 安罗替尼 10mg 厌食3级与体重下降，患者要求降低剂量
8 安罗替尼 10mg 血压升高伴有头晕，要求降低剂量
14 安罗替尼 10mg 高血压(3级)
17 安罗替尼 10mg 不能耐受的手足皮肤反应与声音嘶哑
175 安罗替尼 10mg 因口腔粘膜炎不能耐受
221 安罗替尼 10mg 肝功能损伤
药物号 组别 调整剂量
调整原因
298 安罗替尼 10mg 心律失常
330 安罗替尼 10mg 高血压III级
387 安罗替尼 10mg 高甘油三酯血症3级
392 安罗替尼 10mg 腹泻3级
396
安罗替尼
10mg 蛋白尿 出现在第3周期， 2015/10/15开始10mg，12月 8mg 15日服8mg。患者15/09/21进展，申请再用药时。
安洛替尼ALTER0303研 究
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2020年4月13日星期一
汇报内容
1 ALTER 0303试验结果 2 亚组分析与疗效预测因素 3 总结
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
ALTER 0303试验结果
1
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
ALTER 0303试验结果在ASCO 2017 公布
最佳疗效 PR
SD缩小 SD变大
PD NE 合计 ORR（%, CR+PR） DCR（%, CR+PR+SD）
安罗替尼组 27 130 81 33 23 294
9.wk.baidu.com8(6.14, 13.08) 80.95(75.99, 85.28)
安慰剂组 1 12 40 74 16
143 0.7（0.02,3.83） 37.06(29.14, 45.53)
结论：在安罗替尼起始治疗时较低的激活的循环内皮细胞水平和较长的PFS 相关，同时基线的较高的aCECs和较多的转移灶相关。
HFS (HR=0.489, 95%CI 0.373-0.643, p<0.0001) 升高的 LDL 水平 (HR=0.630, 95%CI 0.437-0.909, p=0.014)
年龄 (HR=0.987, 95%CI 0.975-0.999, p=0.039)
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
安罗替尼—EGFR 亚组分析（野生型）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
安罗替尼治疗EGFR野生型患者PFS（5.37 个月 vs 1.57个月）、OS（8.87个月 vs 6.47个月）均显著获益
Presented By Baohui Han at 2017 WCLC Meeting, Abstract NO. P3.03-006 .
组间比较
p＜0.0001
p＜0.0001 p＜0.0001
第二周期末疗效评价（FAS）
最佳疗效
安罗替尼组 安慰剂组
组间比较
PR
16
1
SD
220
48
PD
33
72
p＜0.0001
NE
25
22
合计
294
143
ORR（%, CR+PR）
5.44 (3.14, 8.69)
0.7 （0.02,3.83）
p＜0.0001
结论：为安罗替尼疗效的预测提供了真实的基线临床资料数据
WCLC安罗替尼-poster3-激活的循环内皮细胞和转移负荷及PFS相关
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
WCLC安罗替尼-poster3-激活的循环内皮细胞和转移负荷及PFS相关
Table 1. 不同的激活的循环内皮细胞 (min/baseline)的PFS率的对比
20 安罗替尼 10mg 气喘症状加重
10mg 腹泻 66 安罗替尼
8mg 腹泻
103 安罗替尼 10mg 手足皮肤反应3级
105 安罗替尼 10mg 厌食症3级
110 安罗替尼 10mg 发生手足皮肤反应3级
145 安罗替尼 10mg 手足皮肤反应不良反应明显
158 安罗替尼 10mg 3级手足皮肤反应
升高的TSH水平 (HR=0.725, 95%CI 95%CI 0.524-1.005, p=0.053) 高胆固醇血症 (HR=0.601, 95%CI 0.440-0.821, p<0.0001) 皮疹 (HR=0.581, 95%CI 0.369-0.916, p=0.19) 女性 (HR=0.713, 95%CI 0.533-0.953, p=0.022)
424 安罗替尼 10mg 手足皮肤反应3级
426 安罗替尼 10mg 窦性心动过速
10mg
473 安罗替尼
肝功能损伤，患者16/8/31进展，申请减少剂量继续用药
8mg
541 安罗替尼 10mg 高甘油三酯血症3级
318 安罗替尼 10mg 口腔黏膜炎3级
10mg 手足皮肤反应不能耐受 238 安罗替尼
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
三线治疗：ALTER0303研究-随机双盲安慰剂对照的III期临床研究：安罗替尼治疗复发进展的 NSCLC的疗效及安全性
ALTER0303试验-次要终点（PFS）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
相比安慰剂 安罗替尼延长PFS达3.97个月，p＜0.05
ALTER0303 研究达到次要终点
12mg 手足皮肤反应减轻，调回至12mg
252 安罗替尼 10mg 乏力3级 第3周期 20150915开始服
安罗替尼组因AE进行剂量调整的患者比例仅为8.5%。
亚组分析与疗效预测因素
4
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
安罗替尼—2017WCLC汇报展示
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
WCLC安罗替尼-poster1-EGFR不同突变状态结果
组织类型(腺癌 vs 其他)
0.00
驱动基因(阳性 vs 阴性) -0.20
转移病灶数(>3个 vs ≤3个) 0.71
吸烟情况(正在+曾经vs从未) 0.17
2统计量 7.97 3.95 0.14 9.26 0.00 2.07 34.78 1.16
P 0.0047 0.0470 0.7113 0.0023 0.9741 0.1501 <.0001 0.2805
7 (2.38) 0 (0)
3 (1.02)
对照组 (n=143) ≥ 3级，例数 （%）
29 (20.28)
0 (0) 1 (0.70)
0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
1 (0.70)
0 (0) 2 (1.40)
0 (0)
1 (0.70)
0 (0) 0 (0)
0 (0) 0 (0) 2 (1.40)
Progression Rate %
N
Log 3 months 6 months 9 months Rank χ2
P-value
aCECs min/baseline≥1
14
36.5
52.4
84.1 5.149 0.023
aCECs min/baseline<1
35
20.4
26.7
47.3
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
WCLC安罗替尼-poster2-安罗替尼疗效及预后的影响因素
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
WCLC安罗替尼-poster2-安罗替尼疗效及预后的影响因素
Tab1 . 对PFS和OS的多变量分析 独立的风险因子
独立的保护因子
进展时粒细胞和淋巴细胞的比例 (HR=1.07, 95%CI 1.041-1.100,
发生率>2%的III级以上不良反应
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
症状
总不良事件 一般状况 胃肠道系统
呼吸系统 心血管系统 皮肤系统 泌尿系统 内分泌系统 实验室检查
乏力 厌食症状
腹泻 口咽疼痛 口腔粘膜炎
呕吐
声音嘶哑
高血压 心电图QT间期延长
皮肤毒性
蛋白尿
血促甲状腺激素升高 甲状腺功能减退
高甘油三酯血症 高胆固醇血症 血胆红素升高
OS
进展时粒细胞和淋巴细胞的比例 (HR=1.116, 95%CI 1.0811.151, p<0.0001)
基线目标病灶的最长直径总和(HR=1.006, 95%CI 1.003-1.008, p<0.0001)
进展时ECOG PS2 (HR=2.245, 95%CI 1.704- 3.508, p<0.0001)
p=0.0001
*
p=0.0149
出组后治疗 治疗类型
指标
无 有 化疗 靶向药物治疗 放疗 免疫治疗 中药抗肿瘤治疗 手术
p=0.5572
OS影响多因素分析
系数
组别(试验组 vs 对照组) -0.35
性别(男 vs 女)
0.33
年龄(>60岁 vs≤60岁)
-0.05
ECOG评分(1 vs 0)
0.52
确切概率 P
P=0.0015
P<0.0001 P=0.2255 P=0.0664 P=0.6640 P=0.3489 P=0.7550
次要终点 DCR和ORR
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Percentage (%) Percentage (%)
治疗后肿瘤最佳疗效评价（FAS）
治疗后肿瘤最佳疗效评价（FAS）
安罗替尼组 （n=294） ≥ 3级，例数 （%） 123 (41.84)
1 (0.34) 2 (0.68)
3 (1.02) 1 (0.34) 3 (1.02) 1 (0.34)
2 (0.68)
39 (13.27) 7 (2.38)
11 (3.74)
7 (2.38)
1 (0.34) 1 (0.34)
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
安罗替尼—EGFR 亚组分析（敏感突变型）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
安罗替尼治疗EGFR敏感突变型患者PFS（5.57 个月 vs 0.83个月）、OS（10.70个月 vs 6.27个月）均显著获
益
Presented By Baohui Han at 2017 WCLC Meeting, Abstract NO. P3.03-006 .