Kras突变非小细胞肺癌介绍

Kras突变非小细胞肺癌介绍

Kras基因是什么

基因的概念最早出现于19世纪60年代，遗传学家孟德尔提出了生物的性状是由遗传因子控制的观点。20世纪初期，遗传学家摩尔根通过果蝇的遗传实验，认识到基因存在于染色体上，得出了染色体是基因载体的结论，此后人们对基因的研究从来没有间断过。

在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关。RAS基因的发现以及结构和功能的明确经过了几代人的努力。

1981年Nature杂志上发表了一篇关于新基因序列的研究成果。科学家们在Harvery鼠肉瘤病毒( Ha-MSV) 和Kirsten 鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，此后人们将这种宿主细胞基因称为RAS基因。1982 年Weinberg 和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH3T3 细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA 则无此种作用。随后，Santos 与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒RAS基因的人类同源基因，命名为HRAS。同年，Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为KRAS。另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA 感染NIH3T3 细胞时发现的与RAS类似的基因，称为NRAS。

RAS基因家族的三个成员相继被发现后，针对其结构和功能的研究也随之进行。

KRAS基因与非小细胞肺癌

KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR

和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧，对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。

近年来的研究越来越明确认定KRAS基因突变对NSCLC患者是一个不良预后因素。但针对KRAS基因突变的NSCLC患者仍没有较为明确的治疗方案。在研的各种治疗肿瘤的靶向药物中，只有少数是将KRAS作为靶点。

KRAS基因突变靶向药物研究进展

从近期相关研究报告可以看出，靶向单药及联合治疗研究已逐步深入，针对不同靶点的靶向药物探索也愈演愈烈。可惜的是，从目前靶向药物研究现状来看，酪氨酸激酶受体抑制剂比较多，KRAS基因抑制剂还处于“孵化”阶段，目前针对KRAS基因突变的靶向药物基本均处于Ⅱ、Ⅲ临床研究阶段。

ASCO®2013年会法国BM项目及美国LCMC项目分别提交了分子变异频率统计表，由表中数据看出，KRAS在肺癌患者中突变频率高达25%左右，高于EGFR、ALK等。针对肺癌驱动基因之一的KRAS基因突变研究，也成为学术界关注热点之一。

目前已知针对KRAS突变型患者的靶向药物研究有所进展的为法尼基转移酶（FTase）抑制剂及RAS/RAF通路下游效应分子MEK抑制剂的研究。

法尼基转移酶（FTase）抑制剂

多数肿瘤细胞中存在RAS（KRAS、NRAS、HRAS）癌变基因的表达产物RAS蛋白，其定位于细胞膜内侧，具有GTP酶活性，通过调控细胞的有丝分裂，对细胞增生和转移发挥重要作用。在此过程中，FTase（法尼基转移酶）起了关键作用。FTase（法尼基转移酶）抑制剂的作用机制为抑制FTase（法尼基转移酶），从而阻止Ras蛋白转化成活化状态。即使FTase的研究已有相关进展，但目前尚未有已通过Ⅲ期临床并确定疗效的FTase抑制剂，小分子RAS（KRAS、NRAS、HRAS）抑制剂安卓健®（Antroquinonol®）正处于Ⅱ期临床准备阶段，其Ⅰ期临床结果显示，在连续4周的研究期间，在剂量爬坡组和标准剂量所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT)，对NSCLC患者总体改善率为80%。

MEK抑制剂

MEK作为MAP激酶信号传导通路的重要组成部分，参与了许多细胞过程，如增殖，分化，转录调控和发育。MEK共有七种成员MEK1-7，是一种具双重特异的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活，执行整合上游信号到丝裂原活化蛋白激酶的重要功能。目前在研MEK抑制剂司美替尼（AZD6244）为小分子MEK1/2抑制剂。其Ⅱ期临床试验显示，其给药剂量在100mg时对细胞信号传递蛋白pERK产生较强的抑制作用。

随着靶向药物单药及联合治疗研究的不断进展，对RAS抑制剂的研究尤其是KRAS抑制剂的研究也将不断深入。目前，就KRAS基因对TKIs（酪氨酸激酶受体抑制剂）的预测效能的前瞻性研究也为数不少，由此可知针对EGFR抑制剂（TKIs）耐药问题这一热点，KRAS抑制剂的研究亦为突破口之一。