肿瘤的基本特征及分子机制2008

病毒癌基因 (V-onc):逆转录病毒（RNA
病毒）在动物体内能诱发肿瘤，并能在体外 转化细胞，这种能转化细胞的RNA片断称病 毒癌基因。
细胞癌基因 (C-onc):正常细胞DNA中存
在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。
1. 癌基因的功能和分类
编码产物分布于细胞的不同部位, 依其编码产物功能分类： 1 生长因子： sis PDGF
良性 恶性
边缘
转移
有包被
无
不规则
有
浸润
与正常生长 比较
无
好 低 正常 不常发生
有
变异，不正常
生长率
核
高
变异，不正常
威胁生命
常发生
四、肿瘤发生的特点
• • • • • • • 1、无物种之分 2、无人种之别 3、无年龄的不同 4、无男女之差 5、无组织器官之异 6、诱发肿瘤病因各异，病理结果相同 7、癌症发生是遗传因素和环境因素互为因果
针对抑癌基因的治疗 针对癌基因的治疗 自杀基因治疗 多药耐药基因治疗 肿瘤血管基因治疗 免疫基因治疗
世界第一个基因治疗药物 在中国诞生 深圳市赛百诺基因技术有限公司 研制开发的抗癌新药——“重组人p53 腺病毒注射液”（商品名“今又 生”），2003年10月16日获得国家食 品药品监督管理局颁发的新药证书。
九、癌症的预防
• 癌症的三级预防: • 病因预防，即减少或消除致癌因素，或 阻断致癌环节，减少癌症的发生，称为 一级预防。 • 早期发现、早期诊断和早期治疗(三早)， 减少癌症病人的死亡，称为二级预防。 • 在治疗癌症病人时，预防或减少并发症、 后遗症，预防癌症的复发和转移，提高 生存质量称为三级预防。
肿瘤抑制基因失活的常见形式：
基因缺失、基因突变和重排
主要抑癌基因和相关肿瘤
基 因 TGF-β受体 E-cadherin NF-1 APC Rb p53 p16 WT-1 BRCA-1 生长抑制 细胞粘附 抑制ras信号传递 抑制信号传导 调节细胞周期 调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡 抑制细胞周期素依赖激酶，调节细胞周期 核转录 DNA修复 功 能 不明 家族性胃癌 I型神经纤维瘤病和肉瘤 家族性结肠多发性息肉瘤、结肠癌 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤 多种癌和肉瘤 恶性黑色素瘤 肾母细胞瘤 乳腺癌和卵巢癌 与遗传突变相关的肿瘤
（六）端粒和端粒酶 1．端粒和端粒酶的生物作用 端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复 序列和特异结合蛋白的复合体，能维持 染色体的稳定性和完整性，在细胞增殖 和分化中发挥作用。
细胞有丝分裂时，染色体末端的端粒
丢失，随细胞分裂次数增加，端粒逐步缩
短，当缩短至某一长度时，失去了染色体 免受重组和降解的保护，细胞停止分裂， 导致细胞衰老和死亡。
• 日常生活与癌症预防 • 9大危险因素有关:21%的癌症是由吸烟 引起的，吸烟可导致肺癌、口腔癌、胃 癌、胰腺癌和膀胱癌，其位居首位；其 他为饮酒，摄入蔬菜水果不足，超重和 肥胖，缺乏运动，不安全性行为，城市 空气污染，居室内煤烟和医用注射器污 染。
致癌剂、电离辐射、致突变剂
p53基因正常细胞
DNA损伤
p53基因突变或缺失
DNA损伤
野生型p53活化 靶基因转录上调 p21等CDK 抑制基因 Bax等促 凋亡基因↑
突变型p53不能活化 DNA不能修复
DNA修复基因↑
细胞不停止Байду номын сангаас长 细胞突变
G1细胞周期停止
DNA修复失败 DNA修复成功
受损细胞恢复正常 细胞凋亡 恶性肿瘤
一、何谓肿瘤?
一个肿瘤
肿瘤（tumor)是机体在各种致瘤因 素作用下，局部组织的细胞在基 因水平上失去对其生长的正常调 控，导致克隆性异常增生而形成 的新生物(neoplasm) 。
二、 肿瘤的命名
(一)良性肿瘤命名
命名：肿瘤部位＋起源组织＋瘤，如
皮肤纤维瘤、直肠腺瘤。
（二）恶性肿瘤命名
单个碱基突变 而改变了编码蛋白 质的功能使癌基因 激活. Ras 12、13、61 codon突 变
(2) 基因扩增（gene amplification） • 细胞学： 双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色 体、分散、成双的染色质小体 均质染色区（HSR）—染色体某个节 段、相对解旋、浅染区,染色体增长。 • 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc
克隆性扩增和附加 突变
（三）凋亡调节基因：
调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为 凋亡调节基因
●
bcl-2蛋白抑制细胞凋亡
●
bax蛋白则促进细胞凋亡
正常情况下bax和bcl-2在细胞内保持平衡
（四）DNA修复基因
DNA修复基因（DNA repair genes）：
即对DNA损伤有修复作用的基因，这类基 因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋
2 生长因子受体： 3 信号传递因子： 4 核转录因子： erbB1 Ras
myc
EGFR
JUN FOS
2. 癌基因的激活机制
细胞中原癌基因可以通过一些机制 被激活,导致基因突变或异常表达,从而 使细胞癌变,不同的癌基因激活的机制与 途径不同,一般分为4类。
(1) 点突变（point mutation）
端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体， 激活的端粒酶能以自身的RNA为模板，合
成端粒DNA重复序列，使其连接于染色体
端粒末端，稳定端粒长度，维持细胞的无 限增殖能力。
▲恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高。
▲端粒酶活性可作为恶性肿瘤诊断指
标之一。 ▲端粒酶可作为恶性肿瘤治疗靶点。
七、肿瘤的发生是基因突变逐 渐积累的结果
• • • • • • • • 癌基因 抑癌基因 转移基因 转移抑制基因 凋亡基因 DNA修复基因 细胞周期调控基因 端粒酶
恶性肿瘤发病的分子过程
获得性DNA损伤因素 （化学物质、电离辐射、病毒）
细胞DNA损伤
体细胞基因异常 促生长癌基因激活 调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因失活 正常调控蛋白丧失 异常基因蛋白表达
亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影
响细胞增殖与存活。
DNA修复调节基因缺失或突变患者， 肿瘤的发病率增高。
（五）DNA错配修复基因
DNA错配修复基因（mismatch repair gene）： DNA复制过程中可发生核苷酸碱基错配，而
特异性的酶可将其进行修复，这些酶的基因称
为DNA错配修复基因。
鸡（1日龄）
B.C淋巴瘤
（ ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR ,具有启动子, 一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活 ）
（二）抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor genes) 正常细胞内有一类对细胞增殖起负调
节作用的基因，能抑制细胞生长，其功
能丧失则可促进细胞恶性转化。
转化 演进
恶性肿瘤形成
（一）癌基因
• 原癌基因（ Proto-oncogene ）： 正常细胞基因组中以 非激活的形式存在的一大类基因，即在细胞的增殖和 分化过程中起重要调控作用的基因。 • 癌基因（Oncogene）：原癌基因在多种因素作用下， 其结构和功能发生改变而被激活，能促成细胞恶性转 化的基因。
癌症（Cancer）是指所有恶性肿瘤，包括癌和肉
瘤
1．癌（carcinoma）
指上皮组织发生的恶性肿瘤。
命名；部位＋起源组织＋癌
如食道鳞状细胞癌、胃腺癌、膀胱移行细
胞癌
•2．肉瘤（sarcoma） • 间叶组织发生的恶性肿瘤
•
命名：部位＋起源组织＋肉瘤
• 如股骨骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤。
三、良性肿瘤与恶性肿瘤的比较
• 癌症是一种典型的老年性疾病，它涉及 一系列的原癌基因与肿瘤抑制基因的致 癌突变的积累。
我国居民恶性肿瘤与良性肿瘤患病年龄分布（‰）
数据来源：卫生部2003年国家卫生服务调查
八、肿瘤基因治疗的主要策略
基因治疗
通过干预、修饰 乃至更新人体内致病 基因的方法达到治疗 疾病的目的。
分子外科
• • • • • •
五、致癌因素
化学致癌因素 多环芳烃，芳香氨与氨基 偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂 与酰化剂，其它。
物理致癌因素 离子辐射，包括X射线，r 射线，亚原子微粒，紫外线等。
病毒和细菌 RNA致瘤病毒，包括急性 与慢性转化病毒，DNA致瘤病毒，如HPV， EBV与HBV等。
六、肿瘤发病的分子基础
细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控
Rb 基因： 最早发现的肿瘤抑制基因，Rb 基因的功能是调节细胞周期，基因缺失常 见于视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、
结肠癌、肺癌。
P53 基因：研究得最多的抑癌基因， 功能 是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡
●
野生型p53：调节细胞周期和凋亡
● 突变型 p53：p53基因缺失或突变，DNA 损伤后细胞不能通过p53的介导而停滞于 G1期，并进行DNA修复细胞凋亡；遗传 信息受损的细胞进入增殖，发展成为恶 性肿瘤。
肿瘤的基本特征及其 发生的分子机制
• 据WHO统计，2003年至今，全球每年纯增 1090万恶性肿瘤病人，平均每年约有670 万人死于各种肿瘤疾病。同时，癌症的 发病率似乎在不断上升。2020年全世界 癌症的发病率将比现在增加50％。全球 每年新增癌症患者人数将达到1500人。
• 4月13日，在上海举行的全国肿瘤宣传周 上发布了最新的癌症统计数字：中国每 年癌症新发病例为220万人，因癌症死亡 人数为160万人。 • 目前全国癌症死亡已位居各类死因的第 一位，每死亡5人，即有1人死于癌症。
均 质 染 色 区 （ ） 和 双 微 （ ）
HSR DM
(3) 染色体易位，基因重排
染色体断裂与重排导致细胞癌基因 在染色体上的位置发生改变，易位到启 动子或增强子附近而被激活，或与其他 高表达基因形成融合基因。
(4) 启动子插入（promoter insertion）
接种
4－12个月
ALV