变更管理

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变更评估
� 变更的评估是变更能否达到预期目的的关键一环。 � 有关部门专家必须认真评估变更可能带来的影响，并给出应采取的行动和必 要的研究工作，以确定该变更的合理性和可实施性。
几点提示：
: 药政法规部 药政法规部: 生产部： 工程部： 部： IT IT部： 主要评估变更是否需要注册，需要提供哪些技术文件，等等 主要评估变更对生产和包装过程可能带来的影响，决定是否需要小规模或实验批生产 ，是否需要工艺验证，准备相应的注册技术文件（若需要），等等 EHS ( 若属工程部 )可能带来的影响，确定是 主要评估变更对设备、设施、公用系统、 主要评估变更对设备、设施、公用系统、EHS (若属工程部 若属工程部) 否进行必要的确认，等等 主要评估变更对已验证的计算机系统可能带来的影响，确定是否进行再验证，等等
批准行动计划： 相关部门和QA负责人对评估和行动计划做出是否继续或拒绝的最终决定 进行相关研究： 稳定性、生物等效性、验证/确认、试验批、等等 （一般由发起人来组织)
准备变更批准表，并收集所有支持性数据。 变更发起人： 变更发起人：准备变更批准表，并收集所有支持性数据。
变更批准：研究结果、所需其它相关文件、行动计划和责任人、药监部门批件、等等
主要评估变更对质量标准、检验方法、稳定性、杂质状况等等可能带来的影响，并提 质量控制： 质量控制：主要评估变更对质量标准、检验方法、稳定性、杂质状况等等可能带来的影响，并提 出解决办法，比如：分析方法验证，等等。 : 主要评估变更对物料的可能影响，比如：旧物料的报废，新物料的来源，采购周期 物料管理部 物料管理部: ，等等 质量保证： 主要评估变更对文件系统、培训系统、质量协议、供应商管理、 GMP 认证状态等可能 量保证：主要评估变更对文件系统、培训系统、质量协议、供应商管理、 主要评估变更对文件系统、培训系统、质量协议、供应商管理、GMP GMP认证状态等可能 19 带来的影响，并提出解决办法。
− 对已获准上市药品在厂房设施、 设备、物料、生产、质 量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、 控制条件等方面的变化。 ”是相对的 − “不变 不变” − “变”是绝对的、不可避免的 （被动） − 为鼓励持续改进，变更也是必要的 （主动）
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变更管理
药品的质量、安全性和有效性是靠其物料及生产过程的稳定 、一致和持续 可控的状态 来保证的。 、一致和持续可控的状态 可控的状态来保证的。 “状态 ”失控 关键：确保变更不会引起 关键：确保变更不会引起“ 状态” 变更控制： • 由适当学科的合格人员对可能影响厂房、系统、设备、 验证状态 的变更提议或实际的变更进行审 设施或工艺的 设施或工艺的验证状态 验证状态的变更提议或实际的变更进行审 核的一个正式系统。 变更管理的目的： 而确定需要采取的 行动 并对其 • 为使系统维持在验证状态 使系统维持在验证状态而确定需要采取的 而确定需要采取的行动 行动并对其 记录 ，以确保及时有效的进行 改变 或持续 改进 ，同 进行 进行记录 记录，以确保及时有效的进行 ，以确保及时有效的进行改变 改变或持续 或持续改进 改进，同 时不会产生不良后果。
� 例如：LIMS, 偏差，投诉，等
• 清洁剂，清洁和消毒方法 • 供应商增加/减少
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应注意的几个细节
/结 • 现有设备的功能变动：软、硬件变更，设备、设施、厂房形状 现有设备的功能变动：软、硬件变更，设备、设施、厂房形状/ 构变更，等 • 现有设备的备件规格变动：电机，阀门，过滤器，等 /或周期的变动 • 正在实施的校验项目和 正在实施的校验项目和/ • 实验室仪器的软件升级 • 实验室仪器关键部件的变更或非常规维修：自动进样器，多波长 HPLC 的高压泵，等 检测器， 检测器，HPLC HPLC的高压泵，等 • 使用一个新的第三方实验室 • 产品运输条件的变动 • 与药典有关的变动 • 应药监部门要求所作的变动 • 其它
编号、登记和审核变更。电子系统可自动编号。 变更管理员： 变更管理员：编号、登记和审核变更。电子系统可自动编号。
变更评估：相关部门专家
动
– 药政法规、生产、工程、QC、等等，应评估对本部门的影响和要采取得行
对评估进行汇总并创建行动计划（包括先决行动、实施行动和跟进行动）。 变更管理员： 变更管理员：对评估进行汇总并创建行动计划（包括先决行动、实施行动和跟进行动）。 确认先决行动符合预定标准后，启动实施行动。 变更管理员： 变更管理员：确认先决行动符合预定标准后，启动实施行动。
Change Management 变更管理
Dr. Shawn Wang 王社义 博士
2013年4月21日
ICH Q10 制药质量体系模型图解
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质量管理体系的另一种表述
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质量管理体系的另一种表述
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目录
变更管理概述 变更管理的法规要求 变更管理的适用范围和分类 变更管理的流程和评估 总结
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变更
变更：
目录
变更管理概述 变更管理的法规要求 变更管理的适用范围和分类 变更管理的流程和评估 总结
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变更管理的适用范围
任何可能影响产品质量或重现性的变更，包括但不限于以下 范围：
• 原辅料 • 标签和包装材料 • 处方 • 生产工艺、批量 • 质量标准 • 检验方法 • 有效期，复检日期 • 贮存条件 • 产品品种的增加/减少 • 生产环境（或场所） • 厂房、设施 • 公用系统 • 设备、仪器 • 验证的计算机系统 • 增加用于质量体系的软件系统
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变更管理的前提
� 有厂房、设施、设备的确认体系 � 有供应商的管理体系 � 有工艺验证体系 � 有对产品和工艺的深入理解 � 有分析方法的验证体系 � 有基于风险的评估体系
系统处于验证可控状态 变更 变更管理 系统仍处于验证可控状态
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目录
变更管理概述 变更管理的法规要求 变更管理的适用范围和分类 变更管理的流程和评估 总结
变更效果评估：变更是否已达到预期目的。较大的变更，要以适当的数据为基础进行评估。
：评估变更实施效果，决定是否接受变更。若不接受，提出处理意见，比如 “重新评估 ”。 QA QA： 评估变更实施效果，决定是否接受变更。若不接受，提出处理意见，比如“ 重新评估”
变更关闭：需要的行动已完成，评估结论已得到，相关文件以更新，变更方可关闭。
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变更的分类
根据关注方面的不同，可以有不同的分类方法
• 以对注册的影响分类： − 涉及注册的变更：超出现有注册文件的描述，需要报告或报送药监主管部 门批准之后方可实施的变更。 − 不涉及注册的变更：在现有注册文件中无描述或在现有注册文件描述的范 围之内，无需报送药监主管部门批准的变更。 • 以对整个企业（特别是跨国公司）的影响分类： − I 类变更：只对当地生产和销售的产品有影响的变更。由当地有关功能部 门对变更进行评估和组织实施。 /外国市场的产品有影响的变更。由有关国家 /地区 − II 类变更：对销往多国 类变更：对销往多国/ 的功能部门对变更进行评估，并反馈给变更发生地的变更管理员，由当地 相关部门根据所有评估结果组织实施。
确保所有项目都已完成，包括 注册 。通知所有相关部门和 外部 相关单位 变更管理员： 变更管理员：确保所有项目都已完成，包括 确保所有项目都已完成，包括注册 注册。通知所有相关部门和 。通知所有相关部门和外部 外部相关单位
变更执行： 只有得到批准后，才能执行变更。并进行跟踪执行情况。
组织相关部门执行变更。 变更管理员 （或变更发起人）： （或变更发起人）：组织相关部门执行变更
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其他主要国家和地区
• 美国CFR Part 211.100 • 澳大利亚/欧盟GMP 附录15 • 加拿大GMP指南 C.02.011 和 C.02.015 • 世界卫生组织技术报告系列 • ICH Q7A (原料药的GMP) 第13部分
在内容和详细程度上和中国 GMP基本一致（不过中国 GMP用于药品）
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中国GMP(2010年修订)
第二百四十条 企业应当 建立变更控制系统 ，对所有影响产品质量的变更进 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统 建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进 和管理 。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 行评估 评估和 管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 第二百四十一条 应当 建立操作规程 ，规定原辅料、包装材料、质量标准、 第二百四十一条 应当建立操作规程 建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、 检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请 。 、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定 专人负责变更控制 专人负责变更控制。 。企业可以根据 第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的 潜在影响 潜在影响。企业可以根据 （如主要、次要变更）。 变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更 分类 分类（如主要、次要变更）。 。 判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有 科学依据 科学依据。 第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定 实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的 完 。 整记录 整记录。 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生 产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后 最初至少三个批次 的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变 更实施后生产的药品进行稳定性考察。 。 第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的 文件均已修订 文件均已修订。 第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
• ICH Q10 （制药质量系统）
药品开发
变更管理应用于整个产品生命周期：
技术转移
商业化生产
产品停产 产品终止后的任一 适当 变更均需通过 变更均需通过适当 。 的变更管理体系 的变更管理体系。
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固 变更管理体系应提供 对于商业化生产，应 变更是开发过程的 变更是开发过程的固 ，并应形成文 技术转移中 工艺调整 用正式的变更管理体 有部分 有部分，并应形成文 技术转移中工艺调整 件；变更管理流程的 的管理和文件Байду номын сангаас录。 系，质量部门的监督 科学和风 形式应与产品开发阶 应确保进行 应确保进行科学和风 。 段相符。 险的评估 险的评估。
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变更的分类
根据关注方面的不同，可以有不同的分类方法 （续）
• 以对产品安全性、有效性和质量可控性的潜在影响程度分类： − I 类变更：属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影 响。 研究工作证明其变更对产品安全性 − II 类变更：属于中度变更，需要通过 相应的 相应的研究工作证明其变更对产品安全性 不产生影响 。 、有效性和质量可控性 、有效性和质量可控性不产生影响 不产生影响。 研究工作证明其变更对产品安全 − III 类变更：属于重大变更，需要通过 系列的 系列的研究工作证明其变更对产品安全 。 性、有效性和质量可控性没有产生 负面影响 负面影响。 颁布的指导原则结合使用 这类分法比较实用，很容易和以下两个 SFDA SFDA颁布的指导原则结合使用 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 (一)>> ( 国食药监注 [2008]242 号) − << <<已上市化学药品变更研究的技术指导原则 (国食药监注 国食药监注[2008]242 [2008]242号 已上市中药变更研究的技术指导原则 (一)>> ( 国食药监注 [2011]472 号) <<已上市中药变更研究的技术指导原则 (国食药监注 国食药监注[2011]472 [2011]472号 − <<
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目录
变更管理概述 变更管理的法规要求 变更管理的适用范围和分类 变更管理的流程和评估 总结
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变更管理的流程
变更申请：变更描述、变更理由、影响的产品、支持文件、等等
编号、登记和审核变更。电子系统可自动编号。 变更管理员： 变更管理员：编号、登记和审核变更。电子系统可自动编号。
变更接受：变更申请部门负责人和QA负责人决定变更是否进行