肝豆状核变性的临床分型及分级
肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后
肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后肝豆状核变性是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，基因致病变异导致ATP酶功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。
大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环等表现。
临床表现Wilson 病临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等。
辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。
T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾 B 超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。
肝脏 MRI 常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑 Wilson 病患者，筛查 ATP7B 基因致病变异对诊断具有意义。
三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者应考虑 Wilson 病的可能性。
诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h 尿铜升高；（4）角膜 K-F 环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的 2 条染色体均携带 ATP7B 基因致病变异。
肝豆状核变性的四大临床表现
肝豆状核变性的四大临床表现肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种由ATP7B的纯合或复合杂合突变(存在两个不同的突变等位基因)引起的遗传性铜代谢障碍性疾病。
ATP7B编码的跨膜铜转运酶（ATP7B）介导肝细胞将铜排泄至胆汁，并参与合成铜蓝蛋白（血液中主要的铜运输蛋白）。
肝脏是饮食中铜的代谢场所，ATP7B功能缺失导致肝细胞铜负荷过重，从而导致肝脏病理改变。
过量的非铜蓝蛋白结合的铜也会被释放到外周血液循环中，并在大脑等其他组织病理性蓄积，从而导致神经症状和精神障碍。
WD患者临床症状差异很大，发病的高峰年龄是5至35岁。
WD是罕见病，估计的发病率为1：30000；然而，最近的分子流行病学研究显示WD(携带两个致病突变等位基因)患病率高于预估。
尽管WD是为数不多的可治愈的遗传性疾病，但需要早期诊断和规范治疗。
WD中过量铜在不同的组织器官病理性蓄积，可出现不同的临床表现。
一、肝脏表现约40-60%的WD患者以肝病为首发症状，但也可能伴有其他症状。
在缺乏确定的基因型与表型相关性的情况下，不同患者和家系之间的症状和疾病严重程度可能不同。
因此，WD患者肝受累在临床上表现为一系列广泛的症状和体征，包括无症状的肝脏细微形态学改变、急性单纯性自限性肝炎、重型肝炎、复发性黄疸(存在溶血)、肝硬化伴或不伴门脉高压症，甚至急性肝衰竭。
在未治疗WD的患者中，年龄越大，意味着机体铜过载时间越长，因此成人患者比儿童患者有更高的肝硬化可能性；性别似乎对病程有调节作用，因为女性比男性更常出现急性肝衰竭。
WD临床病程多变的确切原因尚不清楚，然而它似乎是由遗传、表观遗传、激素和环境因素等共同作用所致。
早期诊断和治疗对于防止疾病进展和发展为肝硬化或肝功能衰竭至关重要。
通常，在儿童和青年WD患者中首发表现是肝脏轻到中度脂肪变，这在肝脏成像(超声)或肝活检中很明显。
脂肪肝可伴有肝功能异常，可诊断为血清转氨酶轻度升高(肝损伤的标志)。
肝豆状核变性
肝豆状核变性
肝豆状核变性（Hepatocerebral Degeneration，HCD）是一
种常见的遗传性疾病，主要表现为多系统神经功能障碍。
它的主要症状包括肝脏功能的异常、运动障碍、大脑皮层病变、神经精神畸形、头痛、嗜睡、高血糖、眼底出血以及认知障碍等。
早期发现可以使病人得到有效治疗和护理，可以有效改善病人的生活质量，但如果诊断延迟，就会导致病情加重。
通过基因检测，我们知道肝豆状核变性是由一种特定基因引起的，该基因编码一种称为“肝豆状蛋白”（Liver and Kidney Bean-like Protein）的蛋白，在体内可以促进大脑神经元的分
泌及脑神经细胞的发展和修复。
因此，当这种蛋白的功能受
损时，也就导致了肝豆状核变性的发生。
目前，基因检测是病人诊断肝豆状核变性的最有效方法，但由于基因检测开展较新，并且需要较多的资金投入，目前只能使用部分国家/地区的医院。
另外，根据病史和临床表现的综合
分析仍然是诊断肝豆状核变性的重要标准。
对于肝豆状核变性的治疗，目前尚不完善，治疗方式主要有用药控制症状、物理治疗、精神病学治疗和外科手术。
由于肝豆状核变性的病因不明，所以目前尚无特效药物，更多的是采用多重治疗控制病情，以免出现新的病因。
总之，肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病，可以通过基因检测确诊，目前治疗仍然不够完善，应尽快采取有效的治疗措施，以改善病人的生活质量。
肝豆状核变性指南
肝豆状核变性指南肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, HLD）（OMIM 277900）又名Wilson 病(Wilson disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。
ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环) 等。
WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。
本病在中国较多见。
WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。
WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。
本指南编写者考虑到：① WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验；②WD的多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的。
为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A Practice Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验写成。
本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级见表1。
表1 本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］级定义Ⅰ证据来自多项设计良好的随机对照试验，每项包括的参与者数量有足够的统计学功效Ⅱ证据来自最少一项大的设计良好的临床试验，伴或不伴随机化；或来自队列研究或病例对照的分析研究；或设计良好的meta分析Ⅲ证据来自临床经验、描述性研究、或专家委员会的报告Ⅳ未评级一．肝豆状核变性的诊断（一）临床特点1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5 ］)2、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。
肝豆状核变性
(三)分析门诊资料
1．血清铜蓝蛋白测定 正常小儿含量为200-400mg／L，肝豆状核变性病儿通常低于200mg／L。
2．血清铜氧化酶活性检测 铜氧化酶吸光度正常值为0.17-0.57，病儿明显降低。
3．24小时尿铜测定 正常小于40ug，病儿可高达100-1000ug。
2．临床表现
病儿多数在7-12岁发病，也有在3岁以前或到成年期后发病。从出生开始到发病前，除轻度尿铜增高，余表现正常。出现症状一般以肝病或神经系统异常开始，也有以二者兼有的混合型表现起病。发病年龄较小者，早期多以肝病表现为主，病情较急，表现为急性或慢性肝炎的病程，有食欲不振，嗜睡乏力，黄疸等，严重者出现脾功能亢进、肝硬化腹水。神经系统异常多见于年长儿，可以是疾病的首发症状，也可在肝病症状数月或数年以后才开始，常见有步态异常，动作笨拙，躯干扭转痉挛，手足徐动等。严重者出现吞咽困难，言语不清，表情呆板。常见的精神行为异常有学习困难、注意力不集中、情绪改变。年长儿有抑郁、性格改变或精神分裂症样表现，一般无严重智力障碍。有少部分病儿以溶血性贫血为首发表现，或以骨关节症状、血尿、精神障碍等起病。
(三)出院医嘱
1．详细向病儿交待用药方法以及可能的副作用。
2．服用青霉胺者应定期检查血、尿、血沉。
3．每3-6月门诊随访1次。
4．家庭中如有未发病的同胞兄妹，应作正规检查，以免延误诊治，如有可能可进行DNA检查。如需生第二胎，应进行遗传咨询，有件可作产前DNA诊断。
(四)继续检查项目
根据初步临床印象，进一步有针对性作以下检查：
1.K-F环检查 K-F环位于角膜边缘，呈棕灰、棕绿或棕黄色，宽约1-3mm。开始出现于角膜上缘，然后成为环状。早期需在眼科裂隙灯F观察，以后肉眼亦可见到，是肝豆状核变性的重要体征。
肝豆状核变性及典型病例分享
肝豆状核变性及典型病例分享专家简介张缭云山西医科大学第一医院感染病科主任、主任医师、教授，山西省学术技术带头人，山西省优秀专家，山西省高校131领军人才，中华医学会肝病学分会遗传代谢学组委员，全国疑难及重症肝病协作组成员，中国医师协会感染病专业委员会常委，山西医学会肝病学分会主任委员，山西医师协会感染病分会会长，山西医学会肝病学分会主任委员，山西省肝病诊疗中心主任，山西省感染病医疗质量控制中心主任，山西医学会感染病分会副主任委员，山西医学会结核病分会副主任委员。
No.1概述常染色体隐性遗传病：人类有23对染色体，其中1-22号是常染色体。
由常染色体上隐性致病基因纯合所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。
肝豆状核变性（威尔逊氏病，Wilson's）就属于此类疾病。
通常患者父母携带有杂合的致病基因，但不发病。
Wilson病（WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，其基因定位于13q14.3，编码1个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。
目前研究多认为由于WD基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白障碍，胆汁排铜明显减少，铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。
铜蓄积可导致肝细胞坏死、肝纤维化；从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血，并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节部位，引起多器官受累。
不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着（K-F 环）为其临床特征。
Kinnier Wilson在1912年首次描述，常染色体隐性遗传，突变基因为ATP7B，多在10到40岁发病，在中国较多见。
好发于青少年，男稍多于女，WD也是至今少数几种可治的遗传病之一，2018年被国家纳入第一批罕见病目录。
关于本病，关键是早诊断、早治疗，晚期内科治疗基本无效，只有肝移植。
常见表现：肝脏：表现多样，可仅有肝功能的异常，或以明显肝硬化及其所有并发症就诊，也有急性肝衰竭。
肝豆状核变性汇报ppt课件
存在问题和挑战分析
肝豆状核变性的发病机制仍需深入研究
尽管已经取得了一些关于肝豆状核变性发病机制的研究成果，但仍有许多未知领域需要 探索，如基因突变与疾病表型之间的关系、环境因素对疾病的影响等。
缺乏有效的根治方法
目前针对肝豆状核变性的治疗方法主要是缓解症状和延缓病情进展，缺乏有效的根治方 法，因此需要进一步探索新的治疗策略。
患者生活质量有待提高
肝豆状核变性患者的生活质量普遍较低，需要关注患者的心理和社会支持等方面的需求 ，提高患者的生活质量。
未来发展趋势预测
精准医学在肝豆状核变性治疗中的应用前景广阔
随着精准医学的不断发展，未来有望通过基因测序、蛋白质组学等技术手段，实现肝豆状 核变性的个性化治疗，提高治疗效果和患者生活质量。
关重要。
个体化治疗
根据患者的具体病情和 身体状况，制定个体化
的治疗方案。
综合治疗
采取药物治疗、饮食调 整、生活方式改变等综 合措施，全面管理患者
的病情。
长期随访
建立长期随访机制，定 期评估治疗效果和病情 变化，及时调整治疗方
案。
药物治疗方案介绍
青霉胺
青霉胺是一种铜螯合剂，可与体内过 多的铜结合并促进其排出，从而降低 体内铜含量。
针对患者的具体心理问题，提 供个性化的心理辅导服务，如 认知行为疗法、放松训练等。
团体心理治疗
组织患者参加团体心理治疗活 动，通过患者间的互相交流和 支持，减轻孤独感和焦虑情绪 。
家庭心理干预
对患者家属进行心理教育，指 导家属给予患者情感支持和理 解，共同应对疾病带来的挑战 。
社会资源整合
利用社会资源，如志愿者组织 、慈善机构等，为患者提供心
03
定期复查
肝豆状核变性
肝豆状核变性疾病分类根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：肝型①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。
脑型①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。
其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。
混合型以上各型的组合。
发病机制正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。
循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。
铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。
疾病状态时，血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。
当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。
基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。
铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的丢失。
铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环。
与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。
病理生理病理改变主要累及肝脑肾角膜等。
肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。
脑的损害以壳核最明显，苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累，显示软化、萎缩、色素沉着甚至腔洞形成。
光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。
角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。
临床表现神经和精神症状神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。
震颤可以表现为静止或姿势性的，但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。
肝豆状核变性
大量沉着.
而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数
量不一，临床上以肝硬化，眼角膜K-F环和
椎体外系症状及体征三大表现为特征
人群中携带者频率约为0.011，基因频率为 0.0056 ，发病率约 1/10 万人口，国内虽缺 乏本病的流调资料，但本病在我国并不少 见。属少数几种可以治疗的神经遗传病之 一，其致病基因已定位于 13q14.3-21.1 区。
及角膜K-F环，可与HLD区别。
治疗 一、低铜饮食 减少食物中铜的摄食为治疗的重要 组成部分。 二、驱铜药物治疗 (一)二巯基丙醇(dimercaprolum)
(二)二巯丁二酸(DMSA)和二巯丁二酸钠(Na-DMS)
(三)二巯丙磺酸钠(DMPS)
(四)D-青霉胺(penicillamine， PCA)
(2)舞蹈-手足徐动型 儿童多见，以脸面不自主扭
动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特
征，少数呈投掷样运动。 (3)假性硬化型：临床特征为：①大多于20岁以后 起病；②全身震颤较明显，而肌僵直较轻。 (4)精神障碍型 以重精神症状为首发症状，神经 症状较轻或缺如，常易误诊为精神分裂症等各种 重精神病。
3角膜色素环(Kayser-Fleisher环，
K-F环) 肉眼或裂隙灯在角膜后弹力
层周边部可见棕色、灰色环。
二、临床分型 (一)潜伏型(亚临床型) 一般为先证者的一级 亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。 (二)显性型(临床表现型) 1．脑型(以神经症状为核心症状) (1)广义肝豆状核变性型 临床特征为：①一 般于15岁以前发病；②肌僵直显著，震颤轻； ③晚期呈全身扭转痉挛。
Concept
1921年Hall定名肝豆状核变性
(hepatolenticular degeneration ，HLD)
中国肝豆状核变性诊治指南
中国肝豆状核变性诊治指南●定义肝豆状核变性，又称 Wilson 病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
●致病原因致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍●多见于5～35岁●临床表现●神经精神表现●多见于10～30岁患者●肌张力障碍●震颤：最常见粗大不规则震颤●肢体僵硬和运动迟缓：易误诊为帕金森病●精神行为异常：可早于肝脏损害和神经症状，常被忽略●其他少见的神经症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。
Wilson病患者发生癫痫并不罕见可发生在疾病早期，更易发生在排铜治疗过程中●肝脏损害●多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在 10~13 岁起病●急性肝炎①不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状。
②经护肝降酶等治疗可好转。
●暴发性肝衰竭①其中部分患者伴有溶血性贫血，若不治疗，致死率高达95% ②即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。
●慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：缺乏特异性●其他●骨关节病、骨骼畸形、骨质疏松●心肌病、心律失常●角膜K-F环、向日葵样白内障●皮肤黝黑●溶血性贫血等铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害。
●症状前个体●常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行 ATP7B 基因筛查确诊●意外发现角膜K‐F环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊●Wilson 病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊●辅助检查●角膜K‐F环●角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环●7岁以下患者一般无法检出●铜代谢相关生化检查●血清铜蓝蛋白●检测方法：①酶学方法：复杂且昂贵②免疫比浊法●正常值：200～500mg/L●铜蓝蛋白 <80 mg/L 是诊断Wilson 病的强烈证据●若铜蓝蛋白<120 mg/L 应引起高度重视，需进行 ATP7B 基因检测明确诊断●妊娠期、接受雌激素治疗、出生后至2岁婴幼儿、20%以上的 ATP7B基因杂合致病变异携带者，以及慢性肝病、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病患者的铜蓝蛋白亦可低于200 mg/L，在临床上需进行鉴别●24h尿铜●检测方法：①电感耦合等离子体发射光谱法②石墨炉原子吸收光谱法●正常值：在规范的 24 h 尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人 24 h尿铜<100 μg●Wilson 病患者24 h 尿铜≥100 μg●不明原因肝酶增高的儿童24h尿铜≥40 μg，需进行 ATP7B基因检测明确诊断●血清铜：不推荐●肝铜量●有创检查，不推荐●正常值<40~55 μg/g（肝脏干重）●Wilson病患者>250 μg/g（肝脏干重）●血尿常规●肝脾检查●肝功能：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低●肝脾B超：常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾脏肿大。
肝豆状核变性
Wilson病又称肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)，本病于1911年首先由Wilson报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，是先天性铜代谢障碍性疾病。
临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。
症状体征1.本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。
绝大多数患者先出现神经症状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。
起病缓慢，少数由于外伤、感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。
2.本病突出的神经系统表现是锥体外系症状(1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤，随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出现，随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等；(2)构音障碍也常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致；流涎及吞咽困难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致；(3)肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见；(4)可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致共济失调及语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等；(5)20岁前起病者常以肌张力障碍、Parkinson综合征为主，年龄大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者。
3.眼部损害由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。
肝豆状核变性70例临床分析
有 流涎 、 讲话 困难 、 声 音低 沉、 吞 咽障碍 等 ； 精 神 症
状 。③ 其他类 型 ， 以肾损 害 、 骨 关 节 肌 肉损 害 或 溶血
回顾性 分析 ， 以提高 对该 病 的认 识 ， 为 早期 诊 断提 供
１ ． １ 一般 资 料 ： 选取我院 ２ ０ ｏ ｏ年 １月 一 ２ ０ １ ４年 １ ２
月收住 确 诊 的 Ｈ Ｌ Ｄ患 者 ７ ０例 ， 其 中男 ３ ６例 ， 女 ３ ４
例， 男 女性 比例 为 １ ． ０ ６ ： １ ； 发病 年龄从 出生 至 ５ ９岁 ，
酶（ Ａ Ｌ Ｐ ） ， ＾ ｙ 一 谷 氨 酰基转 移 酶 （ Ｇ Ｇ Ｔ） 。
依据。
１ 资 料与 方法
性贫血为主。④混合型 ， 以上各型的组合 。 １ ． ３ 观察 指标 ： 角 膜 Ｋ—Ｆ环 ， 铜蓝蛋 白， 补体 ｃ ３ ，
丙 氨酸 氨 基 转 移 酶 （ Ａ Ｌ Ｔ） ， 天 门冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 （ Ａ Ｓ Ｔ ） ， 总 胆红 素 （ Ｔ Ｂ Ｉ Ｌ ） ， 白蛋 白 （ Ａ Ｌ Ｂ） ， 碱 性 磷 酸
诊断标 准。至少 具 备 以 下 ２项 者 可诊 断 为 Ｈ Ｌ Ｄ： ①有肝病症状或神经系统损害的表现 ； ②裂隙灯下或 肉眼可见角膜 Ｋ—Ｆ （ Ｋ ａ ｙ ｓ ｅ ｒ —Ｆ ｌ ｅ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｒ ） 环 阳性 ； ③ 血 清铜蓝蛋 白（ Ｃ Ｅ Ｒ ） 显著降低。非典型病例则根据 阳 性 家族史 、 青霉胺 负荷 试验 阳性 、 基 因检 测 、 血 清铜 及 （ 或） ２ ４ ｈ尿铜 代谢 异 常等 明确诊 断 。本 文 中所有 患 者 均符合诊 断标 准 ， 并 排 除 了病 毒性 肝 炎 、 肝 硬化 、 自
临床豆状核变性肝脏超声病例分享临床表现分型表现及影像学表现
临床豆状核变性肝脏超声病例分享、临床表现、分型表现及影像学表现病例资料患者，女性，24岁。
现病史：患者家属诉患者半年前无明显诱因出现双侧拇指不自主抖动，逐渐发展为双手抖动，活动时明显，症状不重，未引起重视，病后2月症状加重，并出现双下肢抖动、行走不稳，症状呈逐渐加重趋势，双上肢用筷不灵，用勺“食物部分泼洒”，行走缓慢、不稳，需人搀扶,伴轻度言语困难、不清、吞咽呛咳，并出现性格改变，话较少，人多人少均感到害怕，常哭泣，偶有烦躁或情绪低落，变得易生气，甚至变得不尊重长辈（比如骂长辈），无自杀、自残、伤人毁物等。
既往史：平素健康状况一般：7年前患“肝损伤”，5年来反复血小板减低及皮下瘀斑。
否认酗酒史，否认毒物及化学物品接触史，否认高血压、糖尿病史，否认冠心病史，否认慢性支气管炎病史，否认传染病史。
预防接种史不详。
实验室检查：肝功能异常、肾功能异常（肌醉t）、白细胞计数17x1（Γ9∕1I,铜蓝蛋白0.03g∕1I,传染病学检查（-）。
头颅MRI：双侧基底节区、丘脑、中脑、桥脑多发异常信号改变，左侧额叶白质脱髓鞘改变。
超声：M3根据上述病史及声像图表现，你觉得是什么疾病导致的肝脏异常改变（肝硬化、脾脏肿大、腹水），病理报告：（肝脏）Wi1son病（豆状核变性）。
肝豆状核变性肝豆状核变性，又称为Wi1son病，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。
多发生于青少年，在人群中的发病率不高，约0.3-V1OTJo 由于患者机体的铜代谢异常，过量的铜沉积于肝、脑、肾、角膜等组织器官，产生一系列症状；该病早期可无临床表现，若不及时干预则逐渐进展为肝硬化等，危及患者生命。
根据肝豆状核变性Stern1ieb诊断标准，同时满足以下两项即可诊断：肝损害表现；眼裂隙检查角膜K-F环（+）；血清铜蓝蛋白降低；神经系统症状，如震颤、肌强直、面具样面容、智力减退等。
超声表现：肝豆状核变性引起的肝损害，乃至后期的肝硬化、门静脉高压、脾大、腹水等超声表现，与其他疾病如病毒性肝炎所致肝硬化等的超声表现并无大区别。
1肝豆状核变性2
肝豆状核变性肝豆状核变性(hepaolenticular degeneration,HLD)于1912年由Wilson作了确切和详细的报道，故也称Wilson病（Wilson diseas WD）。
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍所引起的家族性疾病，是由于WD基因发生突变，WD致病基因A TP7B定位于染色体13q14.3。
APT7B（P型A TP酶）的功能主要是负责铜的转运，A TP7B基因突变，A TP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，使铜离子蓄竟积于特定的器官和组织（如肝、脑、角膜等），引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状及角膜的K-F环等。
最常侵犯儿童和青年人。
主要病理改变为豆状核变性和肝硬化，临床上表现为进行性加重的肢体震颤、肌强直、构音困难、精神改变、肝硬化及角膜色素环等症状。
HLD的患病率仅0.5～3/10万，也是少数治疗效果较好的遗传疾病之一。
HLD临床表现复杂多样，早期症状不典型，常易误诊。
有一组48例的报道，其在外院误诊率为62.5%。
因此，对原因不明的锥体外系症状、肝病和神经精神症状患者应警惕本病的可能，要加深对本病的的认识识早期行有关眼角膜K-F环、生化及影像检查，对早期诊断，减少误诊，及时治疗有较大意义。
正常人的铜代谢：正常人每日自饮食中摄入酮量约2-5mg ，食入的铜自肠道吸收进入血液，在血液中铜与白蛋白疏松的结合（“直接反应铜”），然后进入肝脏细胞，在肝细胞中铜与α2 球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP ）（约占血中总铜量的90--95%）, 一部分由胆管排回至肠道 再由大便排出体外 另有小量铜由尿中排出体外正常人循环中铜大约90%-95%结合在铜蓝蛋白上，其中约70%的铜蓝蛋白存在于血浆中其余部分存在血管外。
肝豆状核变性病人的铜代谢：由于肝脏合成的铜蓝蛋白远远少于正常人 血液中的“直接反应铜”含量大大增加至血清总铜量的40%由于胆道排铜障碍，粪便排铜减少由于血清铜蓝蛋白减低的量远远超过“直接反应铜”增加的含量 总的血清铜仍低于正常由于“直接反应铜”与蛋白结合疏松 易于分离而沉积于组织大量的铜沉积于脑组织肝脏肾脏眼角膜后弹力层出现相应的症状由于肾小球功能障碍而出现氨基酸尿蛋白尿糖尿钙尿磷酸盐尿尿酸尿等由于长期的钙尿磷酸盐尿可引起骨质疏松甚至骨折正常组织铜含量(mg/100g) HLD组织铜含量(mg/100g) 大脑白质 3.4 11.1-16.3(3.3-4.8)大脑皮质7.1 21.3-35.4(3.0-5.0)丘脑 4.9 24.1-28.2(4.9-5.8)苍白球11.4 20.2-28.2(1.8-2.5)壳核7.6 40.8-45.7(5.4-6.0)肝脏 5.5 40.8-45.6(7.4-8.3)角膜0.28 161-182 (575-650)临床表现本病多发生于10-25岁，也可早发病于2岁，或迟至60岁才发病。
肝豆状核变性,肝豆状核变性的症状,肝豆状核变性治疗【专业知识】
肝豆状核变性,肝豆状核变性的症状,肝豆状核变性治疗【专业知识】疾病简介肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称Wilson病，本病于1911年首先由Wilson 报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，青少年多见，是先天性铜代谢障碍性疾病。
临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。
疾病病因一、发病原因肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病，受累基因与铜代谢紊乱有关，与位于染色体的酯酶D 基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。
二、发病机制WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获得多数学者赞同。
1.铜代谢合成障碍多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明，血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因。
但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明。
Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白，而WD患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分，故引致铜蓝蛋白合成障碍。
2.胆道铜排泄障碍正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg，铜离子进人体内后，大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。
一般血浆中的总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外，大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出。
即正常人从食物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。
Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量，发现WD组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。
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疗效评价
临床痊愈：经治疗后达0级者。
显效：治疗后达Ⅰ级，或改善达Ⅱ级以上者。
有效：治疗后达Ⅱ级，或改善达Ⅰ～Ⅱ级者。
无效及恶化：治疗后改善不足Ⅰ及，或加重者。
各种普适性量表在肝豆状核变 性患者中疗效评价的应用
国外：2007年，波兰、德国、英国、法 国等国家的学者，提出了对本病的神经系统 评分（Unified Wilson’s Disease Rating Scale – a proposal for the neurological scoring of Wilson’s disease patients）。此后又对该量 表进行了部分的完善，增加了对肝脏及精神 症状的评价内容。
3 肝型或内脏型： 3.1 腹型肝豆状核变性： 占2.27％。本型以肝症状发 病，症状急剧进行性加重，常在神经症状未出现前， 于起病后2～4w内死于肝功能衰竭，临床难以与重 症病毒性肝炎相区别，同胞中无本病患者时，常误 诊为暴发性肝炎而难获确诊。 3.2 肝型：占7.26％。隐袭起病，表现为食欲不振、黄 疸、腹水或脾功能亢进等肝脏损害症状，患者可较 长时间仅有肝症状而无神经症状，但病程进展缓慢， 有别于腹型，故称作肝型 3.3 肾型：占1.9％。以下肢浮肿、尿蛋白增多为首发 症状而无神经症状及肝症状，属内脏型范畴。
2.2假性硬化型： 占36.16％本型是由 Westphal(1883)与Strü mpell(1896)首先描述。 故又称Westphal-Strü mpell假性便化型，本型 起病年龄较迟，大多数患者于20～35岁始出现 症状，通常以震颤为主征，幅度较大。以四肢 为最多见，并可侵犯头、下颌及躯干，震颤多 为姿位性震颤，也可为并有意向性或静止性的 混合性震颤。可伴有构音障碍，而肌僵直相对 较轻。肝症状也较轻，一般至末期才出现较为 明显的肝脏损害症状。
基因突变 功能蛋白异常 P型铜↑ 脑\肝\肾& 角膜铜沉积 自由基损伤 结构功能 改变
◙ WD基因位于 13q14-21 ◙ 多种突变型 ◙ 基因突变位点位 于ATP酶功能区
◙ P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 ◙ 金属离子结合区 ◙ ATP酶功能区 ◙ 跨膜区
病理
病变累及肝\脑\肾&角膜等 细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变 神经元显著减少\脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 脑 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜 角膜 颗粒沉积
分型
1.潜伏型：占2.02％。又称无症状型、症状前期 型。一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢 筛选检查时发现。 2. 脑型：占85.33％。以锥体外系症状起病，或病 程中以锥体外系症状为主要临床表现者。 2.1典型肝豆状核变性型：占29.34％。又称wilson 型。发病年龄较轻，大多于7～15岁起病。临 床以明显的肌僵直及较轻的震颤，并伴有较明 显的肝脏损害为特征。本型患儿常有幼年一过 性黄疸史，由于锥体外系征突出而肝症状易被 忽略。晚期往往发生黄疽、中-高度腹水和严 重肝功能损害。
III期 (脑症状潜伏期) 铜在肝脏外各组织尤其是脑内 和角膜弹力层逐渐、缓慢地蓄积，临床呈现角膜色 素环，但一般并不出现明显的神经精神症状。 IV期 (脑症状期) 脑内铜沉积显著，临床出现缓慢进 行的、以锥体外系统为主的各种脑症状。角膜色素 环阳性，血清CP显著降低，尿铜排泄显著增加及胆 汁铜排泄显著减少。 V期 （终末期）通过确切的、系统的强力驱铜治疗， 临床症状缓解或显著缓解，称治疗后铜相对平衡期： 或因治疗不当，肝、脑等重要脏器严重损害，进入 终末期。
分型
WD由于铜沉积引起的病变在体内各脏器分布极 为广泛，但无论是起病急缓、各脏器受侵的先后顺序 和损害程度，不仅在不同的种族、家族其表现不一 致，而且在同一家族的同胞之间也可截然不同。为便 于临床诊断和鉴别诊断，有必要对不同临床表现的患 者进行归纳、分型。杨任民教授(1983)通过对200例患 者的临床表现、病理特征、实验室及特殊检查资料的 系统研究，并结合国内外文献资料，对本病提出新的 分型方法；1993年，对494例WD进行了归纳、分型， 是迄今为止最为全面系统的分型方法。
生存质量量表是进行生存质量研究的主要工具和手 段。目前报道的生存质量量表就有数百种之多，其 适用的对象、范围和特点各异。 生存质量量表是评价患者生存质量的工具，根据测 试的目的不同，生存质量测试量表通常分为普通量 表和特异性量表两类。疾病特异性量表(disease specific instrument)用来评估某一种疾病或某几种 疾病患者的生存质量；普通量表(generic instrument)则适用于评估某一类疾病。
评价内容
1.患者主观症状改善——通过各种量表检查
2.客观指标与体征改善——临床检验指标与体 检结果。
主观评价——生存质量
生存质量量表是进行生存质量研究的主要工具和手 段。目前报道的生存质量量表就有数百种之多，其 适用的对象、范围和特点各异。 生存质量量表根据测试的目的不同，生存质量测试 量表通常分为普通量表和特异性量表两类。疾病特 异性量表(disease specific instrument)用来评估某一 种疾病或某几种疾病患者的生存质量；普通量表 (generic instrument)则适用于评估某一类疾病。
2.4舞蹈-手足徐动型： 占5.37％。 是指以舞蹈或舞蹈手足徐动样运动为初发症状和主要表现，而早期无 显著肝症状和震颤、肌僵直等其他锥体外系征的本 病患者。本型多于儿童期起病，出现原本熟练的日 常生活动作变得笨拙，并往往还出现挤眉、弄眼、 扭鼻、咂嘴似扮鬼脸样面部不自主运动；或／及四 肢多部位扭转、舞动等异常运动，睡眠后消失，酷 似舞蹈病的表现。肌张力常减低，但亦可有轻度肌 僵直。可单独表现舞蹈样动作，也可杂以手足徐动 样不自主运动。
肝豆状核变性的临床分型及分 级
概念
◙ 也称Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 ◙ 患病率0.5~3/10万, 我国较多见 ◙ 铜代谢障碍 →脑基底节变性&肝功能损害
◙ 临床特征: 神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状 角膜: K-F色素环 肝硬化\肾功能损害
病因&发病机制
Ⅱ级：言语缓慢，口齿稍欠清晰；四肢轻度挛缩， 有较明显震颤或舞蹈样不自主运动；中～轻度肌僵 直或肌张力减低，动作笨拙，吃饭、端水易洒落。 或（及）肝、脾轻～中度肿大，肝功能正常或轻度 损害。能在别人协助下料理部分日常生活。
Ⅲ级：发音偏低，语调平，无抑扬，但能准确表达 内容；吞咽稍慢，能喂饲半流汁或软食；四肢中度 挛缩畸形，肌力Ⅳ_°～Ⅴ°。能扶持下站立及短距 离行走，能独坐或半卧；四肢肌僵直显著或高度震 颤。或（及）中度以上肝脾肿大、轻～中度腹水， 中度肝功能损害。能在轮椅上生活，日常生活大部 分或全部需人协助。 Ⅳ级：发音低微，预言含糊不清，仅能讲几个单词 或不连贯短句，家属可理解其部分内容；吞咽缓慢， 能喂饲流汁或半流汁饮食，有时反呛；四肢重度挛 缩畸形，肌力Ⅰ°～Ⅲ°。严重肌僵直或震颤，呈 扭转痉挛状态。或（及）中度或高度脾肿大、腹水， 严重肝功能损害。卧床不起，一切日常生活包括翻 身在内全部需人协助。 Ⅴ级：植物人状态或肝昏迷。不能言语，四肢重度 挛缩畸形，无主动动作；或高度腹水，严重肝功能 损害。
2.5精神障碍型： 占2.07％。 精神障碍型HLD是指以 严重精神病样的精神症状起病或为主征，而神经症 状和肝症状缺如或不明显的HLD患者。主要表现为 狂躁或抑郁、有丰富幻觉或／及妄想、发生拒食、 毁物、自伤、伤人等。 2.6 其他不自主运动型： 据文献记载个别HLD患者、 初发症状和主要临床表现为肌阵挛或投掷运动等不 自主运动。本组以肌阵挛发作为主征者仅1例(0.21 ％)、投掷运动l例（0.21％）。一般均将后者归属于 舞蹈-手足徐动型。
分级
疗效评定标准：肝豆状变性疗效标准 （据Goldestein ES）.(Scienfic approaches to Clinical Neurology, Philadelphia, Lead & Febiger,1977:1033 ～1050)
0级：治疗后症状体征消失，肝功能和脑电图正常， 能正常生活和工作。 Ⅰ级：言语清楚或稍缓慢，步态正常或稍欠稳，上 肢轻微震颤，肌张力轻度铅管样增高；或（及）轻 度肝、脾肿大，肝功能正常范围。能自理日常生活 及从事轻工作。
2.3扭转痉挛型： 占14.26％。HaIl曾建议将少儿期发 病、病程发展迅速、较短期内呈现典型扭转痉挛状 态为特征的患者，称作扭转痉挛型。Thomella、 Hall等曾认为本型接近于假性硬化型。但事实上扭 转痉挛型的表现以肌僵直为主征，早期临床表现与 典型肝豆状核变性型相似，但病程进展迅速且早期 出现四肢挛缩畸形、语言障碍。
I期 (肝铜蓄积期)：主要是游离铜在肝脏内逐渐缓慢 地蓄积，弥散地分布于肝细胞浆内，而进入溶酶体 内则较少。肝组织出现脂肪浸润和单小叶纤维增生， 并可能产生无症状性或隐袭性肝硬变。 II期 (肝铜饱和释放期)：此期大多发生于5～10岁以 上，游离铜在细胞浆内自轻度逐渐增至中等度的蓄 积，并从细胞浆渐进入胞浆的溶酶体内，引起肝细 胞弥散性坏死和显著的肝纤维组织增生。临床上可 能出现代偿性肝硬变表现，也可能发生活动性坏死 后肝硬变的征候。
肝细胞中
Cu＋＋
P 型 铜 转 运 ATP 酶
铜作为辅基参与 多种生物酶合成
ห้องสมุดไป่ตู้白蛋白
Cu＋＋
α-2球蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中 临 床 症 状
肝脏
铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色
Cu＋＋
Cu＋＋ WD蛋白 缺陷 WD基因 13q14-21突变
肾脏
角膜 脑