(FDA)仿制药晶型研究的技术指导原则
化学仿制药晶型研究技术指导原则
化学仿制药晶型研究技术指导原则摘要：化学仿制药晶型研究是一项重要的技术工作，具有严密的操作规范和技术指导原则。
本文基于文献调研和实验实践，总结了化学仿制药晶型研究中的技术指导原则，包括样品的选择、实验条件的控制、仪器设备的选择等方面，旨在提供有益的指导和参考。
引言化学仿制药的晶型研究是制药工业中的一项重要技术，晶型的选择对药物的疗效、稳定性和品质都具有重要影响。
由于晶型的结构和物理性质可能会对药物的药代动力学、毒性等产生显著影响，因此，准确地确定药物的晶型对于研发过程中的药物稳定性和性能评估具有重要意义。
本文将结合化学仿制药晶型研究的实践经验，总结出以下的技术指导原则。
一、样品的选择样品的选择是化学仿制药晶型研究的起点。
为了确定合适的晶型研究对象，需要从多个角度全面了解样品的信息，包括其药代动力学特性、结构特点、已知晶型信息等。
同时，应注意样品的纯度和含水量，以确保研究结果的准确性和可靠性。
二、实验条件的控制实验条件的控制对于化学仿制药晶型研究至关重要。
首先，应注意温度和湿度的控制，以免发生晶型相转变或晶型不稳定的情况。
其次，应合理选择溶剂和溶剂浓度，以及搅拌速度等条件，以实现晶体的有效溶解和晶型的稳定。
此外，实验过程中还应注意对空气和光线的防护，以免受到氧化或光敏性的影响。
三、仪器设备的选择在化学仿制药晶型研究过程中，合适的仪器设备对于提高实验效率和准确性具有重要作用。
例如，X射线粉末衍射仪可以用于分析样品的晶体结构，热差示扫描仪可以用于测量晶体的热稳定性，气相色谱仪可以用于分析晶体的残留有机溶剂等。
合理选择并正确操作仪器设备可以提高实验结果的可靠性和准确性。
四、数据分析与解释化学仿制药晶型研究需要对实验数据进行准确分析和正确解释。
在数据分析的过程中，应注意消除实验误差和系统误差对结果的影响，并采用合适的统计方法进行数据处理。
同时，应结合已有的文献和理论知识对结果进行解释，以得出合理的结论。
结论化学仿制药晶型研究技术指导原则是保证实验结果准确性和可靠性的基础。
人工晶状体fda指导原则
人工晶状体fda指导原则人工晶状体（Artificial intraocular lens, IOL）是一种用于替代人眼晶状体的医疗器械，常用于白内障手术后恢复患者的视力。
为了确保人工晶状体的安全性和有效性，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一系列的指导原则，以规范人工晶状体的研发、生产和使用。
FDA指导原则要求人工晶状体的研发和生产过程必须遵循严格的质量管理体系。
制造商需要建立标准化的生产工艺和质量控制程序，确保每一批次的人工晶状体都符合规定的质量标准。
此外，制造商还需要定期进行产品检测和评估，以确保人工晶状体的性能稳定和一致性。
FDA指导原则要求人工晶状体的材料必须符合安全性和生物相容性的要求。
人工晶状体通常由聚合物材料制成，如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、丙烯酸共聚物（Acrylic）等。
制造商需要对材料进行全面的生物相容性评估，确保人工晶状体在眼内的长期植入不会引发过敏反应或其他不良反应。
FDA指导原则还要求人工晶状体的设计和使用要考虑到不同患者的特殊需求。
人工晶状体的设计应根据患者眼球的特征和度数进行个性化选择，以达到最佳的视力矫正效果。
同时，制造商还需要提供详细的使用说明和操作指南，以帮助医生正确选择和植入人工晶状体，并指导患者术后的眼部护理和康复训练。
除了以上要求，FDA指导原则还强调了人工晶状体的安全性监测和报告。
制造商需要建立完善的不良事件报告系统，及时收集和汇总与人工晶状体相关的不良事件和安全问题，并向FDA提交定期的安全性报告。
这样可以及时发现和解决人工晶状体的安全问题，确保患者的用眼健康。
总结起来，FDA的人工晶状体指导原则对于保障人工晶状体的安全性和有效性起到了重要的作用。
通过严格的质量管理、生物相容性评估、个性化设计和安全性监测，可以确保患者在接受人工晶状体植入手术后获得良好的视力恢复效果，并减少手术风险和不良反应的发生。
未来，随着科技的不断进步和临床经验的积累，人工晶状体的质量和性能将得到进一步提升，为更多患者带来清晰明亮的视界。
仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
药物多晶型与仿制药开发
药物多晶型与仿制药开发原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度等。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
FDA对仿制药多晶型的要求FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理，申请者必须提交化学、生产和质量控制（CMC）的资料以支持ANDA的评价。
FDA要求申请人必须提供相应的资料，以证明该药与其原研药或参比制剂（RLD）是药学等效和生物等效，以保证药物的治疗效果等同于RLD。
且能够按照GMP要求生产。
无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征，也无需证明药物的固态形式未发生改变。
多年来，FDA批准了大量的ANDA，其中就包括与对应的原研药多晶型不同的仿制药（如华法林、法莫替丁和雷尼替丁）。
多晶型与生物利用度原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。
因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对BA/BE的可能响。
药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE 影响程度的重要依据。
对于吸收仅受溶解影响的低渗透性药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其BA/BE。
对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其BA/BE的可能性很小。
此外，若多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的BA/BE可能性就更低。
多晶型与药品质量控制标准制定如果各种晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多晶型问题对BA/BE不太可能具有显著影响，一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。
仿制药晶型研究的技术指导原则英文
仿制药晶型研究的技术指导原则英文Technical Guidance Principles for the Study of Generic Drug Polymorphs1. Comprehensive Literature Review:Conduct a thorough review of existing literature on the polymorphic forms of the reference drug substance. Identify the different polymorphs reported and their characterization methods, including X-ray diffraction, thermal analysis, and spectroscopic techniques.2. Sample Preparation:Ensure that the sample preparation technique maintains the integrity and purity of the reference drug substance. Use appropriate methods such as crystallization, recrystallization, or solvent evaporation to obtain the desired polymorphs for characterization.3. Controlled Crystallization Conditions:Conduct crystallization experiments under controlled conditions to promote the formation of specific polymorphs. Factors such as temperature, solvent selection, cooling rate, and agitation should be considered and optimized to achieve reproducible results.4. Polymorph Characterization:Employ a combination of analytical techniques to characterize the obtained polymorphs. X-ray diffraction is essential to confirm the crystalline nature and determine the crystal structure. Use thermal analysis techniques such as differential scanning calorimetry and thermogravimetric analysis to investigate thermal behavior. Complement these techniques with spectroscopic tools like infrared spectroscopy and solid-state nuclear magnetic resonance to confirm structural differences.5. Physical Property Comparison:Compare the physical properties (e.g., melting point, solubility, density) of the newly formed polymorphs with those of the reference drug substance. Any significant differences may indicate a new polymorphic form.6. Stability Studies:Conduct stability studies to evaluate the stability of the polymorphs under different environmental conditions, including temperature, humidity, and light exposure. Monitor changes in physical properties and assess any potential degradation or transformation.7. Bioavailability Studies:Perform bioavailability studies to determine if the newly formedpolymorphs exhibit similar or improved bioavailability compared to the reference drug substance. In vitro dissolution testing and in vivo pharmacokinetic studies can provide valuable insights into the drug's performance.8. Regulatory Compliance:Ensure that the research and development of generic drug polymorphs adhere to applicable regulatory guidelines, such as those set by the Food and Drug Administration (FDA) or European Medicines Agency (EMA). Demonstrate the equivalence or superiority of the polymorphs through rigorous scientific evidence.9. Documentation and Reporting:Maintain detailed records of all experimental procedures, data, and observations. Prepare comprehensive reports that summarize the research findings and provide sufficient evidence to support the conclusions drawn.10. Intellectual Property Considerations:Respect existing patents and intellectual property rights when conducting research on generic drug polymorphs. Ensure compliance with applicable legal requirements and consider seeking legal advicewhen necessary.Note: It is important to consult specific guidelines and requirements from regulatory authorities or professional organizations when conducting research on generic drug polymorphs.。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
二 、常用载体辅料 载体辅料通常可分为以下三类。 (1)天 然 材 料 在 体 内 生 物 相 容 和 可 生 物 降 解 的 有 明 胶 、 蛋 白 质 (如 白 蛋 白 ）、淀 粉 、壳 聚 糖 、海 藻 酸 盐 、磷 脂 、胆固 醇 、脂 肪 油 、植 物 油 等 。 (2)半 合 成 材 料 分 为 在 体 内 可 生 物 降 解 与 不 可 生 物 降 解两 类 。在 体 内 可 生 物 降 解 的 有 氢 化 大 豆 磷 脂 、聚乙 二醇 二 硬 脂 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺 等 ；不 可 生 物 降 解 的 有 甲 基 纤 维 素 、 乙 基纤维 素 、羧 甲 纤 维 素 盐 、羟 丙 甲 纤 维 素 、邻 苯 二 甲 酸 乙 酸 纤维素 等 。 (3)合 成 材 料 分 为 在 体 内 可 生 物 降 解 与 不 可 生 物 降 解 两 类 。可 生 物 降 解 材 料 应 用 较 广 的 有 聚 乳 酸 、聚 氨 基 酸 、聚 羟 基 丁 酸 酯 、乙 交 酯 -丙 交 酯 共 聚 物 等 ；不 可 生 物 降 解 的 材 料 有 聚 酰 胺 、聚 乙 烯 醇 、丙 烯 酸 树 脂 、硅 橡 胶 等 。 此 外 ，在 制 备 微 粒 制 剂 时 ，可 加 入 适 宜 的 润 湿 剂 、乳化 剂 、抗 氧 剂 或 表 面 活 性 剂 等 。 三 、生产与贮藏期间应检査的项目 (一 ）有 害 有 机 溶 剂 的 限 度 检 查 在 生 产 过 程 中 引 入 有 害 有 机 溶 剂 时 ，应 按 残 留 溶 剂 测 定 法(通 则 0861)测 定 ，凡 未 规 定 限 度 者 ，可 参 考 I C H ，否则 应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。 (二 )形 态 、粒 径 及 其 分 布 的 检 査 (1)形 态 观 察 微 粒 制 剂 可 采 用 光 学 显 微 镜 、扫 描 或 透 射 电 子 显 微 镜 等 观 察 ，均 应 提 供 照 片 。 (2)粒 径 及 其 分 布 应 提 供 粒 径 的 平 均 值 及 其 分 布 的 数 据 或 图 形 。测 定 粒 径 有 多 种 方 法 ，如 光 学 显 微 镜 法 、电感应 法 、光 感 应 法 或 激 光 衍 射 法 等 。 微 粒 制 剂 粒 径 分 布数 据，常用各粒径范围内的粒子数或 百 分 率表 示 ；有 时 也 可 用 跨 距 表 示 ，跨 距 愈 小 分 布 愈 窄 ， 即 粒子大小愈均匀。
美国FDA关于原料药晶体的要求
美国FDA关于原料药晶体的要求
佚名
【期刊名称】《医药工程设计》
【年(卷),期】2007(28)2
【摘要】2004年12月美国FDA发表了关于仿制药物申请（ANDA）时晶型的指南，由于晶体结构和晶型与专利保护，药物的化学物理性质（包括溶解度，溶出速率），药效（药物等效），生物利用度，生产工艺，药物稳定性等都有直接的关系，所以，FDA要求首先研究结晶的重要性，设定结晶的质量标准，研究该质量标准对于药品质量的重要性。
【总页数】1页(P55-55)
【关键词】美国FDA;晶体结构;原料药;药物稳定性;质量标准;生物利用度;专利保护;物理性质
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.4
【相关文献】
1.印度77种原料药获美国FDA批准 [J],
2.丽珠集团洛伐他汀原料药顺利通过美国FDA认证 [J],
3.一季度我国新获美国FDA原料药DMF文件号16项 [J],
4.中国原料药如何进入欧美市场？之一：谈美国FDA对原料药的管理制度 [J], 王虹;魏永成;吴兴宇
5.美国FDA对原料药厂的要求 [J], 袁松范
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FDA 关于晶型的指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
化学仿制药晶型研究技术指导原则(征求意见稿)
化学仿制药晶型研究技术指导原则(征求意见
稿)
化学仿制药晶型研究技术指导原则是医药行业的重要技术标准，
对于保障仿制药品的质量和疗效具有重要意义。
下面，我将分步骤为
大家阐述这一技术指导原则。
第一步，指导原则的起草背景和目的。
指导原则是由国家药监局
牵头起草，目的是为了促进化学仿制药研究和生产的标准化和规范化，进一步提高仿制药的质量和疗效水平。
第二步，指导原则的主要内容和要求。
对于化学仿制药晶型研究，指导原则要求从晶型检测、晶型鉴定、晶型稳定性、晶型转化等方面
对仿制药晶型进行研究，建立相应的技术规范。
第三步，指导原则的意义和作用。
化学仿制药晶型研究是化学药
品制剂质量控制的重要环节之一，可以保障药品的疗效，并降低药品
的不良反应和副作用，从而保障患者的健康和安全。
第四步，指导原则的社会影响和发展趋势。
随着仿制药质量和疗
效的逐步提高，越来越多的患者将选择使用仿制药，这对于减轻患者
用药负担和提高医疗服务水平具有重要意义。
同时，化学仿制药晶型
研究技术也将不断拓展和更新，提高仿制药品的质量和疗效水平，为
人类健康事业做出更大的贡献。
综上所述，化学仿制药晶型研究技术指导原则是医药行业的重要
技术标准，对于促进化学仿制药研究和生产的标准化和规范化具有重
要作用，将继续引领医药行业的发展方向。
仿制化学药品研究技术指导原则
仿制化学药品研究技术指导原则1. 引言随着人口的增长和疾病的日益复杂化，对化学药品的需求也越来越高。
仿制化学药品是指在原研药物专利期满后，根据原研药物的组成和制备工艺，使用相同的活性成分和相同或相似的药物制剂，通过合法途径制造和销售的相对低价仿制药。
为了确保仿制化学药品的质量和疗效与原研药物相近，有必要制定一套科学的研究技术指导原则。
本文将就仿制化学药品研究技术提出一些指导原则，旨在促进仿制药研究的规范化和提升仿制药的质量。
2. 原研药物及其特点原研药物是指首次研发的全新药物，在临床上具有创新性和独创性。
为了理解和研究仿制化学药品，我们首先需要了解原研药物的特点。
原研药物通常有以下几个特点。
2.1 活性成分原研药物的活性成分是其药理效应的核心，也是仿制药研究的重点。
在仿制药的研究过程中，需要明确原研药物的活性成分，并寻找适合的仿制方法。
2.2 药物制剂原研药物的药物制剂是指将活性成分与辅助成分混合，并通过合适的剂型制备成药品。
仿制药的研究中，需要确保药物制剂的配方和制备工艺与原研药物相似。
2.3 药理和安全性评价原研药物在研发过程中需要进行药理和安全性评价，以确保其在临床上的有效性和安全性。
仿制药的研究也需要进行类似的评价，以验证其与原研药物的相似性。
3. 仿制化学药品研究技术指导原则基于对原研药物的了解和仿制药研究的需求，以下是一些仿制化学药品研究技术指导原则的提议。
3.1 活性成分鉴定和提取仿制化学药品研究的第一步是对原研药物的活性成分进行鉴定和提取。
鉴定活性成分需要使用适当的分析方法，如质谱、核磁共振等技术手段。
提取活性成分则需要选择合适的溶剂和提取方法，以保证提取率和纯度。
3.2 药物制剂的配方和制备仿制化学药品的配方和制备应与原研药物保持相似。
在配方上，需要选择合适的辅助成分，以确保药物的稳定性和药效。
在制备上，需要选择合适的工艺和设备，以保证药物的一致性和质量。
3.3 药理和安全性评价仿制药的药理和安全性评价是验证仿制药与原研药物相似性的重要步骤。
FDA固体制剂晶型指导原则
Guidance for Industry ANDAs: PharmaceuticalSolid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls InformationU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)July 2007OGDGuidance for Industry ANDAs: PharmaceuticalSolid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls InformationAdditional copies are available from:Office of Training and CommunicationDivision of Drug Information, HFD-240Center for Drug Evaluation and ResearchFood and Drug Administration5600 Fishers LaneRockville, MD 20857(Tel) 301-827-4573/cder/guidance/index.htmU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)July 2007OGDTABLE OF CONTENTSI.INTRODUCTION (1)II.DEFINITION OF TERMS: POLYMORPHIC FORMS AND POLYMORPHISM (2)III.GENERAL PRINCIPLES OF PHARMACEUTICAL SOLID POLYMORPHISM (2)A.I MPORTANCE OF P HARMACEUTICAL S OLID P OLYMORPHISM (2)B.C HARACTERIZATION OF P OLYMORPHS (2)C.I NFLUENCE OF P OLYMORPHISM O N D RUG S UBSTANCE A ND D RUG P RODUCT (3)1.Influence on Solubility, Dissolution, and Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) (3)2.Influence on Manufacturing of the Drug Product (4)3.Influence on Stability (5)IV.POLYMORPHISM AND SAMENESS IN ANDAs (5)V.CONSIDERATIONS FOR POLYMORPHISM IN ANDAs (6)A.I NVESTIGATING THE I MPORTANCE OF S ETTING S PECIFICATIONS FOR P OLYMORPHS (6)B.S ETTING S PECIFICATIONS FOR P OLYMORPHS IN D RUG S UBSTANCES (6)C.I NVESTIGATING THE I MPORTANCE OF S ETTING S PECIFICATIONS FOR P OLYMORPHS IN D RUG P RODUCTS (7)ATTACHMENT 1 – DECISION TREE 1 (8)ATTACHMENT 2 – DECISION TREE 2 (9)ATTACHMENT 3 – DECISION TREE 3 (10)Guidance for Industry1ANDAs: Pharmaceutical Solid PolymorphismChemistry, Manufacturing, and Controls InformationThis guidance, represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternate approach, contact the appropriate FDA staff. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this document.I. INTRODUCTION2Chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information must be submitted to support the approval of an abbreviated new drug application (ANDA).3 This guidance is intended to assist applicants with the submission of ANDAs when a drug substance4 exists in polymorphic forms.5 Specifically, this guidance provides:•FDA recommendations on assessing sameness6 when the drug substance exists in polymorphic forms.•Decision trees that provide recommendations on monitoring and controlling polymorphs in drug substances and/or drug products.7FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are1 This guidance has been prepared by the Office of Generic Drugs (OGD) in the Office of Pharmaceutical Science (OPS), Center for Drug Evaluation and Research (CDER) at the Food and Drug Administration (FDA).2 Although issues relating to polymorphic forms may be relevant to new drug applications (NDAs), this guidance only addresses polymorphic forms in the context of ANDA approvals.3 See 21 CFR 314.94 (a)(9); see also section 505(j)(4)(A) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act).4 For the purposes of this guidance the terms drug substance and active ingredient are used interchangeably.5 The terms polymorphic forms and polymorphs are synonymous and are used interchangeably in this guidance.6 Refer to Section IV for more information.7 This guidance is intended to help industry with the most common types of polymorphs. A drug substance may exist in many polymorphic forms, but some forms may be rare and not likely to form. For example, in one approved drug product, the drug substance can exist in at least twenty polymorphic forms, but in reality only a subset of polymorphic forms has the potential to develop under the process conditions used to manufacture the drug substance and drug product. Therefore, we recommend that you consider only those polymorphs that are likely to form during manufacture of the drug substance, manufacture of the drug product, or while the drug substance or drug product is in storage.cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.II. DEFINITION OF TERMS: POLYMORPHIC FORMS AND POLYMORPHISMWe recommend that ANDA applicants investigate whether the drug substance in question can exist in polymorphic forms. Polymorphic forms in the context of this guidance refer to crystalline and amorphous forms as well as solvate and hydrate forms, which are described below.8•Crystalline forms have different arrangements and/or conformations of the molecules in the crystal lattice.•Amorphous forms consist of disordered arrangements of molecules that do not possess a distinguishable crystal lattice.•Solvates are crystal forms containing either stoichiometric or nonstoichiometric amounts of a solvent.9 If the incorporated solvent is water, the solvate is commonly known as ahydrate.When a drug substance exists in polymorphic forms, it is said to exhibit polymorphism.III. GENERAL PRINCIPLES OF PHARMACEUTICAL SOLID POLYMORPHISMA. Importance of Pharmaceutical Solid PolymorphismPolymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility,10 dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailability. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product.B. Characterization of PolymorphsThere are a number of methods that can be used to characterize polymorphs of a drug substance.11 Demonstration of a nonequivalent structure by single crystal X-ray diffraction is8 Guidance for industry, Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, International Conference on Harmonisation (ICH), December 2000.9 SR Byrn, RR Pfeiffer, and JG Stowell. Solid-State Chemistry of Drugs. 2nd Edition, SSCI, Inc., West Lafayette, Indiana, 1999.10 Apparent solubility refers to the concentration of material at apparent equilibrium (supersaturation). Apparent solubility is distinct from true thermodynamic solubility, which is reached at infinite equilibrium time.11 H Brittain. "Methods for the characterization of polymorphs and solvates." In HG Brittain (ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 227-278.currently regarded as the definitive evidence of polymorphism. X-ray powder diffraction can also be used to provide unequivocal proof of polymorphism. Other methods, including microscopy, thermal analysis (e.g., differential scanning calorimetry, thermal gravimetric analysis, and hot-stage microscopy), and spectroscopy (e.g., infrared [IR], Raman, solid-state nuclear magnetic resonance [ssNMR]) are helpful to further characterize polymorphic forms.C. Influence of Polymorphism On Drug Substance And Drug Product1.Influence on Solubility, Dissolution, and Bioavailability (BA) andBioequivalence (BE)The solid-state properties of a drug substance can have a significant influence on the apparent solubility of the drug substance. Since polymorphic forms differ in their internal solid-state structure, a drug substance that exists in various polymorphic forms can have different aqueous solubilities and dissolution rates.12 When there are differences in the apparent solubilities of the various polymorphic forms, we recommend that you focus on the potential effect such differences can have on drug product bioavailability (BA) and bioequivalence (BE).13Whether drug product BA/BE can be affected by the differences in apparent solubilities of the various polymorphic forms depends on the various physiological factors that govern the rate and extent of drug absorption including gastrointestinal motility, drug dissolution, and intestinal permeability. In this context, the Biopharmaceutics Classification System (BCS)14, 15provides a useful scientific framework for regulatory decisions regarding drug substance polymorphism. For a drug whose absorption is only limited by its dissolution, large differences in the apparent solubilities of the various polymorphic forms are likely to affect BA/BE. On the other hand, for a drug whose absorption is only limited by its intestinal permeability, differences in the apparent solubilities of the various polymorphic forms are less likely to affect BA/BE. Furthermore, when the apparent solubilities of the polymorphic forms are sufficiently high and drug dissolution is rapid in relation to gastric emptying, differences in the solubilities of the polymorphic forms are unlikely to affect BA/BE.12 HG Brittain and DJW Grant. "Effect of polymorphism and solid-state solvation on solubility and dissolution rate." In HG Brittain (ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999,pp. 279-330.13 Bioavailability (BA) is defined in 21 CFR 320.1(a) as “the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action." Bioequivalence (BE) is defined in 21 CFR 320.1(e) as “the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study.”14 GL Amidon, H Lennernas, VP Shah, and JR Crison. "A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability," Pharm. Res. 12:413-420, 1995.15 LX Yu, GL Amidon, JE Polli, H Zhao, M Mehta, DP Conner, VP Shah, LJ Lesko, M-L Chen, VHL Lee, and AS Hussain. "Biopharmaceutics Classification System: The scientific basis for biowaiver extension." Pharm. Res.19:921-925, 2002.Upon demonstration of in-vivo bioequivalence between the generic drug product16 and the reference listed drug (RLD),17 in-vitro dissolution testing is then used to assess the lot-to-lot quality of the generic drug product. Drug product dissolution testing frequently provides a suitable means to identify and control the quality of the product from both the bioavailability and physical (stability) perspectives. In particular, inadvertent changes to the polymorphic form that may affect drug product BA/BE can often be detected by drug product dissolution testing.2.Influence on Manufacturing of the Drug ProductDrug substance polymorphic forms can also exhibit different physical and mechanical properties, including hygroscopicity, particle shape, density, flowability, and compactibility, which in turn may affect processing of the drug substance and/or manufacturing of the drug product. Since an ANDA applicant should demonstrate that the generic drug product can be manufactured reliably using a validated process, we recommend that you pay close attention to polymorphism as it relates to pharmaceutical processing.18The effect of polymorphism on pharmaceutical processing also depends on the formulation and the manufacturing process.19For a drug product manufactured by direct compression, the solid-state properties of the active ingredient will likely be critical to the manufacture of the drug product, particularly when it constitutes the bulk of the tablet mass. On the other hand, for a drug product manufactured by wet granulation, the solid-state properties of the active ingredient are often masked by the resultant granulation, and the solid-state properties of the active ingredient are less likely to affect the manufacture of the drug product. In the context of the effect of polymorphism on pharmaceutical processing, what is most relevant is the ability to consistently manufacture a drug product that conforms to applicable in-process controls and release specifications.Polymorphic forms of the drug substance can undergo phase conversion when exposed to a range of manufacturing processes, such as drying, milling, micronization, wet granulation, spray-drying, and compaction. Exposure to environmental conditions such as humidity and temperature can also induce polymorph conversion. The extent of conversion generally depends on the relative stability of the polymorphs, kinetic barriers to phase conversion, and applied stress.20 Nonetheless, phase conversion generally is not of serious concern, provided that the conversion occurs consistently, as a part of a validated manufacturing process where critical manufacturing process variables are well understood and controlled, and when drug productBA/BE has been demonstrated.16 The term generic drug product refers to a new drug product for which approval is sought in an ANDA submitted under section 505(j) of the Act.17 See 21 CFR 314.3 (b) (providing that reference listed drug means the listed drug identified by FDA as the drug product upon which an applicant relies in seeking approval of its abbreviated application).18 Section 505(j)(4)(A) provides that FDA must approve an ANDA if, among other things, the methods used in, or the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packing of the drug are adequate to assure and preserve its identity, strength, quality, and purity.19 DA Wadke, ATM Serajuddin, and H Jacobson. "Preformulation testing." In HA Lieberman, L Lachman, and JB Schwartz (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol. 1). Marcel Dekker, Inc., New York, 1989,pp. 1-73.20 SR Vippagunta, HG Brittain, DJW Grant. "Crystalline solids," Adv. Drug Del. Rev. 48:3-26, 2001.3.Influence on StabilityPolymorphs can have different physical and chemical (reactivity) properties. The most thermodynamically stable polymorphic form of a drug substance is often chosen during development based on the minimal potential for conversion to another polymorphic form and on its greater chemical stability. However, a metastable form can be chosen for various reasons, including bioavailability enhancement. Since an ANDA applicant must demonstrate that the generic drug product exhibits adequate stability,21 we recommend that you focus on the potential effect that a polymorphic form can have on drug product stability. Nonetheless, because drug product stability is affected by a multitude of other factors, including formulation, manufacturing process, and packaging, it is the stability of the drug product and not stability of the drug substance polymorphic form that should be the most relevant measure of drug quality.SAMENESS IN ANDAsIV. POLYMORPHISMANDSection 505(j)(2) of the Act specifies that an ANDA must contain, among other things, information to show that the active ingredient in the generic drug product is the "same as" that of the RLD. Under section 505(j)(4) of the Act, FDA must approve an ANDA unless the agency finds, among other things, that the ANDA contains insufficient information to show that the active ingredient is the same as that in the RLD. FDA regulations implementing section 505(j) of the Act provide that an ANDA is suitable for consideration and approval if the generic drug product is the "same as" the RLD. Specifically, 21 CFR 314.92(a)(1) provides that the term "same as" means, among other things, "identical in active ingredient(s)." The drug substance in a generic drug product is considered to be the same as the drug substance in the RLD if it meets the same standards for identity.22When a United States Pharmacopeia (USP) monograph exists for a particular drug substance, standards for identity generally refer to the definition (e.g. chemical name, empirical formula, molecular structure, description) at the beginning of the monograph. However, FDA may prescribe additional standards that are material to the sameness of a drug substance.23 Polymorphic forms of a drug substance differ in internal solid-state structure, but not in chemical structure. In the context of sameness of active ingredient(s) in the preamble to the 1992 final rule, FDA specifically rejected a proposal that would have required an ANDA applicant to show that the active ingredient in its generic drug product and the active ingredient in the RLD "exhibit the same physical and chemical characteristics, that no additional residues or impurities can result from the different manufacture or synthesis process and that the stereochemistry characteristics and solid state forms of the drug have not been altered."24 Therefore, differences in drug substance polymorphic forms do not render drug substances different active ingredients for the purposes of ANDA approvals within the meaning of the Act and FDA regulations.21 See footnote 18.22 See preamble to the 1992 final rule (57 FR 17958; April 28, 1992).23 See footnote 22.24 See footnote 22.In addition to meeting the standards for identity, each ANDA applicant is required to demonstrate that, among other things, the drug product exhibits sufficient stability and is bioequivalent to the RLD.25 While the polymorphic form can affect drug product stability and bioequivalence, these performance characteristics are also dependent on the formulation, the manufacturing process, and other physicochemical properties (e.g., particle size, moisture) of both the drug substance and formulation excipients. Using a drug substance polymorphic form that is different from that of the RLD may not preclude an ANDA applicant from formulating a generic drug product that exhibits bioequivalence and stability, and the drug substance in the generic drug product need not have the same polymorphic form as the drug substance in the RLD.Over the years, FDA has approved a number of ANDAs in which the drug substance in the generic drug product had a different polymorphic form from the drug substance in the respective RLD (e.g., warfarin sodium, famotidine, and ranitidine). FDA also has approved some ANDAs in which the drug substance in the generic drug product differed in solvate or hydrate forms from the drug substance in the corresponding RLD (e.g., terazosin hydrochloride, ampicillin, and cefadroxil).FORPOLYMORPHISM IN ANDAsV. CONSIDERATIONSThe decision trees shown in Attachments 1 to 3 provide ANDA applicants with a suggested process for evaluating the importance of and approaches to setting specifications for polymorphic forms in solid oral drug products and oral suspensions. Although the conceptual framework adopted by these decision trees is based primarily on the potential for polymorphic forms to affect drug product BA/BE, we recommend that you still consider the influence polymorphic forms may have on the ability to manufacture the drug product and on the stability of the drug product.The following sections describe each of the decision trees.A. Investigating the Importance of Setting Specifications for PolymorphsDecision Tree 1 provides recommendations on when specifications for polymorphic form(s)26for the drug substance and/or the drug product may be appropriate. Polymorphs are unlikely to have a significant effect on BA/BE when all forms have the same apparent solubilities or all forms are highly soluble.ANDA applicants are expected to have adequate knowledge about drug substance polymorphs. Information on polymorphism can come from the scientific literature, patents, compendia, other references, or in some cases, polymorph screening.B.Setting Specifications for Polymorphs in Drug Substances25 See 505(j)(4) of the Act and 21 CFR 314.127.26 See footnote 7.Decision Tree 2 provides an approach for setting specifications for polymorphs in the drug substance when at least one form is known to have low solubility based on the BCS. If relevant and adequate specifications for polymorphs are included in the USP, ANDA applicants may adopt these specifications for the drug substance polymorphic form. Otherwise, we recommend that a new specification for the drug substance polymorphic form be established.C. Investigating the Importance of Setting Specifications for Polymorphs inDrug ProductsDecision Tree 3 provides an approach when considering whether to set specifications for polymorphs in the drug product. Generally, specifications for polymorphs in drug products are not necessary if the most thermodynamically stable polymorphic form is used or if the same form is used in an approved product of the same dosage form. However, since manufacturing processes can affect the polymorphic form, we recommend that you use caution if a metastable form is used.Drug product performance testing (e.g., dissolution testing) can also generally provide adequate control of polymorph ratio changes that can influence drug product BA/BE for poorly soluble drugs. In such instances, setting specifications for polymorphs in the drug product would generally not be considered important for ensuring adequate product performance. Only in rare cases would we recommend setting specifications for polymorphic forms in drug products.ATTACHMENT 1 – DECISION TREE 1Decision Tree 1Investigating whether to set specifications for polymorphs for solid oraland suspension dosage form products.*We recommend that you consider only those polymorphs that are likely to form during manufacture of the drug substance, manufacture of the drug product, or while the drug substance or drug product is in storage. See footnote 7 in this guidance document.ATTACHMENT 2 – DECISION TREE 2Decision Tree 2Setting specifications for polymorphs in drug substances for solid oral and suspension dosage form products.ATTACHMENT 3 – DECISION TREE 3Decision Tree 3Investigating whether to set specifications for polymorphs in drugproducts for solid oral and suspension dosage form products.Set a polymorph specification in the drug productusing other approaches, such as a solid-state characterization method.***In general, there may not be a concern if the most thermodynamically stable polymorphic formis used or the same form is used in a previously approved product of the same dosage form.**Drug product performance testing (e.g., dissolution testing) can generally provide adequatecontrol of polymorph ratio changes for poorly soluble drugs, which may influence drug productBA/BE. Only in rare cases would polymorphic form characterization in the drug product be recommended.。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用 优势药物晶型物质状态 作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别 定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量 失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析 定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则摘要：药品晶型是指药品分子的结晶形式，晶型研究对于掌握药品的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面至关重要。
本文主要探讨了药品晶型的研究方法以及晶型质量控制的指导原则，并提出了晶型质量控制的重要性。
关键词：药品晶型；晶型研究；晶型质量控制；指导原则引言药品晶型是药物分子结晶的特定形态，对于药物的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面有着重要影响。
因此，研究药品晶型并进行晶型质量控制对于药品的研发和生产具有重要的意义。
一、药品晶型研究方法1.1X射线衍射（XRD）XRD是一种常用的晶型分析方法，通过测定药品样品的X射线衍射图谱，可以得到药品晶型的特征峰。
通过比对特征峰的位置和强度，可以确定药品的晶型。
XRD可以在非破坏性的情况下进行晶型分析，对于高温下晶型转变的研究也有一定的优势。
1.2热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）等。
DSC 可以通过测量样品在不同温度下的热容变化，得到药品晶型的热学性质，如熔点和热分解温度等。
TGA则可以测量药品样品在加热过程中的质量变化，通过分析质量变化曲线可以得到药品的热分解参数。
1.3显微镜观察显微镜观察是一种直观的晶型检测方法。
可以通过光学显微镜或电子显微镜观察样品的形貌和结晶特征，从而确定晶型。
显微镜观察可以直接观察晶型的形态，对于不同晶型的识别有一定的便利性。
2.1合理选择晶型在药物研发的早期阶段，应该进行多晶型筛选和优选实验，选择合适的晶型作为产品的稳定性和生物利用度的指标。
合理的晶型选择可以确保产品的质量和疗效。
2.2控制晶型转变晶型转变是晶型质量控制中一个关键的方面。
不同晶型的转变可能会导致药物的物化性质的改变，甚至导致药物失效。
因此，需要通过合适的技术手段和条件控制晶型的转变，确保产品的一致性和稳定性。
2.3开展晶型稳定性研究晶型的稳定性是晶型质量控制的重要依据。
应该开展晶型的稳定性研究，包括湿热稳定性、光稳定性和氧化稳定性等。
仿制药研发指导原则
仿制药研发指导原则仿制药研发指导原则一、引言仿制药是指在原创药获得专利保护期满后，依据原创药的临床数据和药物信息进行研发和生产的药物。
仿制药的研发对于保障人民群众的用药需求、降低药品费用、提高医疗服务质量具有重要意义。
本文旨在提供仿制药研发的指导原则，以促进我国仿制药的发展与创新。
二、明确研发目标1. 确定研发药物的治疗需求：通过市场调研和医疗需求分析，确定所要仿制的药物是否满足临床和患者的实际需求。
2. 确定技术难点：根据对原创药的分析和评估，明确仿制药的技术难点，针对性地进行研发。
三、合理选择研发策略1. 选择合适的同类原料药：根据仿制药的特点和研发需求，综合考虑原料药的市场供应、质量可控性、生产工艺等因素，选择合适的同类原料药。
2. 选择合适的研发路径：根据原创药的特点和临床数据，选择适宜的仿制药的研发路径，包括等效仿制、修饰型仿制、新剂型研究等。
3. 制定合理的研发时间表：根据仿制药的研发目标和技术难点，合理评估研发时间，确保研发工作的高效进行。
四、加强数据采集和分析1. 收集原创药的临床数据：充分了解原创药的临床数据，包括药理学、药代动力学、药效学等，为仿制药的研发提供基础数据支持。
2. 分析原创药的药物信息：对原创药的成分、药效、剂型等信息进行全面系统的分析，为仿制药的优化改进提供思路和方向。
3. 评估仿制药的等效性：通过临床试验和生物等效性研究等手段，评估仿制药与原创药的等效性，确保仿制药在有效性和安全性方面与原创药相一致。
五、加强质量管理和审核1. 严格遵守药品生产质量管理规范：确保仿制药的生产过程严格按照相关质量管理规范进行，确保药物质量的可控性和稳定性。
2. 建立完善的审核制度：建立严格的仿制药审核制度，包括研发计划审核、临床试验审核、生产工艺审核等环节，确保研发过程的合规性和可追溯性。
六、加强知识产权保护1. 注意对原创药的专利情况进行评估：在研发之初，对原创药的专利情况进行全面评估，避免研发过程中侵犯他人的知识产权。
仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则随着仿制药市场的快速发展，药物晶型研究变得日益重要。
药物晶型在药物研发中扮演着至关重要的角色，对药物的物化性质、稳定性、溶解度和生物利用度等都有重要影响。
因此，遵循一些技术指导原则对于成功进行仿制药晶型研究非常重要。
1.确定研究目标：在开始研究之前，需要明确目标，确定想要获得的晶型类型，如多晶、单晶、同质或多型。
明确目标将有助于指导后续的研究方向和方法选择。
2.使用合适的实验技术：根据研究目标选择合适的实验技术。
目前，常用的晶型分析技术包括X射线衍射、热差示扫描量热法、核磁共振、红外光谱等。
根据具体情况选择合适的技术，以获得准确、可靠的结果。
3.优化实验条件：对于成功获得或稳定晶型的实验条件进行优化是非常重要的。
优化条件可以包括溶剂种类和浓度、温度、搅拌速度等。
通过合理优化条件，可以提高晶型研究的效率和成功率。
4.合理选择晶体生长方法：晶体生长是获得晶型的关键步骤。
根据药物的物理化学特性选择合适的晶体生长方法，如溶剂结晶、蒸发结晶、凝胶法等。
同时，在晶体生长的过程中，要注意控制结晶过程，以获得所需的晶型。
5.考虑晶型转变的可能性：在进行晶型研究时，应意识到药物晶型转变的可能性。
晶型转变是指晶体从一种晶型转变到另一种晶型的现象，常常伴随着结构和性质的改变。
在研究过程中要密切关注可能的晶型转变，并及时采取相应的措施，如使用稳定剂、调整实验条件等。
6.合理解释研究结果：在获得实验结果后，要对结果进行合理解释。
对于研究药物晶型的含义和可能的影响进行分析，为后续的研究和开发提供依据。
在进行仿制药晶型研究时，需要遵循上述技术指导原则，以保证研究结果的准确性和可靠性。
同时，还应在实践中不断积累经验，不断改进研究方法和技术，以推动仿制药晶型研究的进一步发展。
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。
晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。
首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。
在中国药典中，以上检测项目各有归属。
红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。
在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。
1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。
USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。
对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。
化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)
化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行) 全国药典委员会
化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)
一、前言
仿制药晶型的鉴定，是判断仿制药品是否与原研药品相完全一致的重要性评价方法。
晶型鉴定是一个综合的研究，涉及许多科学学科。
有效分析仿制药晶型，需要化学计量学，理论计算化学，物性测定，物理化学，结构化学，计算机科学等领域的综合应用。
所以，正确、准确的晶型鉴定，既受到技术要求，又受到设备、实验室和分析技术等条件的制约。
为了适应国内外制药业对仿制药晶型鉴定的日益增多的需求，全国药典委员会编制了本《化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)》（以下简称本原则），作为我国化学仿制药品晶型研究技术指导方针，为仿制药晶型鉴定准备尽可能完善的技术和设备条件。
二、目的
本原则旨在提供一个系统的技术指导，协助从事仿制药晶型研究的科研机构和企业建立仿制药晶型研究室，以满足国家相关法律、法规和标准的要求，按照业界公认的质量标准，使仿制药晶型研究能达到良好结果。
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仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见的并且不太可能形成。
例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。
所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。
II．术语定义：多晶型和多形态我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。
本指南中多晶型概括晶体状态或者无定形状态，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：z晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象。
z无定形型状态，分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格。
z溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂9。
如果该溶剂是水，则溶剂化物通常被称为水合物。
当一个原料药存在多晶型，它被称为表现出多形态。
III．药物固体多晶型基本原理A．药物固体多晶型的重要性一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，多形态可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
B．多晶型的鉴定特征有很多办法可以用于鉴定原料药的多晶型11。
X射线单晶衍射显示出的结构上的非等同性目前被认为是确认多形态的决定性证据。
粉末X射线衍射也可为多形态的确认提供确凿的证据。
其他方法还包括：显微镜法、热分析法（例如：差热扫描、热重分析和热阶显微镜法）和光谱法（例如：红外，雷曼光谱，固态核磁共振），这些方法可以帮助进一步确证多晶型的特征。
8行业指南, Q6A 质量标准: 新的原料药和新的药物制剂检测方法和认可标准化学物质,人用药品注册技术要求国际协调会(ICH), 2000年12月9 SR Byrn, RR Pfeiffer, and JG Stowell. 药物固体化学Solid-State Chemistry of Drugs. 2nd Edition, SSCI, Inc., West Lafayette, Indiana, 1999.10表观溶解度：是指表观饱和（过饱和）条件下物质的浓度。
表观溶解度区别于真实的热力学溶解度，后者是指在无限长平衡时间达到的溶解度11 H Brittain. "多晶型和溶剂化物鉴定方法" In HG Brittain (ed.) Polymorphism inPharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 227-278.C．多形态对原料药和制剂的影响1．对溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的影响一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
因为多晶型造成内部固态结构的不同，一个原料药的不同多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。
12当不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，建议申请人关注此项差异对药物制剂的生物利用度及生物等效性存在的潜在影响13。
不同多晶型表观溶解度的差异是否会影响药物制剂的生物利用度/生物等效性与各种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动力、药物溶解度、肠的渗透性。
生物药学分类系统（BCS）14,15为原料药多晶型相关的注册决定提供了一个有用的科学框架。
对于吸收仅受溶解影响的药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其生物利用度/生物等效性。
另一方面，对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其生物利用度/生物等效性的可能性很小。
此外，如多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的生物利用度/生物等效性的可能性较低。
12 HG Brittain和DJW Grant. "多晶型和固态溶剂化物对溶解性和溶解速率的影响." In HG Brittain (ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 279-330.13 21 CFR 320.1(a) 对生物利用度的定义为“活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety)从药物制剂中被吸收并到达作用部位的速率和程度”。
21 CFR 320.1(e)对生物等效性的定义为“在一个合理设计的研究中，在相似条件下施用相同摩尔剂量的等同制剂或替代制剂，活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety)到达作用部位的速率和程度没有明显的不同”（活性成分通常指原料药的化学组成，活性部分指具有治疗/生理作用的部份分子或离子，即去除使之成盐或非共价键的组分。
. 例如，某某药盐酸盐是活性成分，某某药则为活性部分。
. 译审者注）14 GL Amidon, H Lennernas, VP Shah, and JR Crison. 生物药学分类的理论基础：体外药物溶解与体内生物利用度的关联"A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability," Pharm. Res. 12:413-420, 1995.15 LX Yu, GL Amidon, JE Polli, H Zhao, M Mehta, DP Conner, VP Shah, LJ Lesko, M-L Chen, VHL Lee, and AS Hussain. "生物药学分类系统: 豁免临床生物等效性试验的科学基础" Pharm. Res.19:921-925, 2002在证明仿制药16与对原研药17体内生物等效后，体外溶出度检测则用于评价仿制药批与批之间的质量。
除了生物利用度和物理（稳定性）观察，药物制剂溶出度检测经常被作为合适的方法来鉴定和控制药品质量。
特别重要的是，意料之外的多晶型改变可能影响药品生物利用度/生物等效性，这种改变常常可以通过药物溶出度检测而被发现。
2．对药物制剂生产的影响原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和可压缩性，这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。
因为简略申请的申请者应该证明使用经过验证的工艺能够稳定可靠地生产出仿制药，我们建议申请者要特别常注意多形态的存在，因为它与药品生产过程密切相关。
18多形态对药品生产过程的影响还与制剂处方和工艺有关。
19对于直接压片的药物制剂，活性成分的固态特性是药物制剂生产的关键因素，尤其是当活性组分占片重比例很大的时候。
另一方面，对于湿法制粒的药物制剂，活性成分的固态特性通常被造粒过程所掩盖，其固态特性对药物制剂生产影响的可能性则不是太大。
在药物生产过程中，能够持续地按照过程控制要求生产符合放行标准的药物的能力是与药物的多形态最为相关的因素。
生产过程中的许多操作，如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片，都有可能引起原料药多晶型的相变。
环境因素（如湿度和温度）也会导致多形态的改变。
改变的程度通常与多形态的相对稳定性、相变的动力学障碍和环境的恶劣程度的有关。
20虽然如此，当关键生产工艺的变量已得到的充分认识和控制，并且当药物生物利用度/生物等效性已经得到证实，作为经过验证过的生产工艺的一部分, 肯定会发生的相变倒不是太令人担忧的。
16术语：仿制药是指通过提交简略新药申请根据法令505(j)寻求批准的新的药物制剂。
，17参见21 CFR 314.3 (b) (参考目录药物制剂是指FDA确定的目录药物制剂，作为目录上的药物制剂，申请者通过简略申请获得批准).18章节505(j)(4)(A) 规定FDA必须批准一个简略申请，如果申请者使用的生产方法、设备，设施，控制手段、产、工艺和包装足以确保药物的成分、效用、质量和纯度。
19 DA Wadke, ATM Serajuddin, and H Jacobson. "剂型配方设计检测." In HA Lieberman, L Lachman, and JB Schwartz (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol. 1). Marcel Dekker, Inc., New York, 1989, pp. 1-73.20 SR Vippagunta, HG Brittain, DJW Grant. "结晶固体," Adv. Drug Del. Rev. 48:3-26, 20013．对稳定性的影响多形态可具有不同的物理和化学（反应性）特性。