缺血性卒中长期抗血小板治疗药物的选择
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Stroke. 2014;45:00-00
阿司匹林是迄今为止卒中长期抗栓治疗 获益无法撼动的根基
Lancet 1996; 348: 1329–39 N Engl J Med 2012;367:817-25. N Engl J Med 2006;354:1706-17. Arch Intern Med. 1999;159:1248-1253
＞
2%
EuroIntervention.2013 Jul;9(3):316-27 Clin Pharmacol Ther. 2011 Mar; 89(3): 455–459
氯吡格雷需经CYP2C19代谢后 发挥抑制血小板聚集作用
ABCB1调控 药物吸收分布
肝脏细胞色素P450代谢 酶（CYP3A4， CYP3A5，CYP2C19）
LANCET——早期使用（0-12周）阿司匹林可 大幅度降低复发卒中的严重程度
序数回归分析
阿司匹林
vs
对照组
与对照组相比，阿司匹林降低 严重复发性卒中的发生风险达
52%
图2 阿司匹林对12周卒中复发严重程度的影响
该研究汇集了12项阿司匹林 vs 对照的二级预防试验数据，共有15778名参与者。 研究人员通过改良Rankin量表（mRS）得分比较了治疗组之间早期复发性卒中的严重程 度。
LANCET——早期使用（0-12周）阿司匹林可 显著降低致残或致命性卒中复发风险达74%
74%
1
该研究汇集了12项阿司匹林 vs 对照的二级预防试验数据，共有15778名参与者。 结果显示：TIA和轻卒中患者在0-12周内应用阿司匹林，可降低致残或致命性缺血性卒中复 发风险达74%。
The Lancet, published online May 18, 2016; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30468-8.
二级预防的必要性 ——卒中患者长期处于高复发风险
卒中复发率高
发病后1年内
6.6%-8.0%复发
发病后2-5年内
20%-30%复发
复发后死亡率高
复发性卒中30天内死亡率为20%-30%
中国康复医学杂志,2015,30(12):1296-1300
2014AHA/ASA新指南： 抗血小板治疗是卒中二级预防的重要手段
主要终点：随机入 组至第一次出现卒 中（缺血或出 血）、心梗和死亡 的复合终点
累积概率（%）
自随机后天数
SOCRATES研究为多中心、随机、双盲、双模拟、平行组优效性试验。共入组来自全球33个国家与地区 674个中心的13,199例40岁以上急性缺血性卒中或TIA患者，在急性缺血性卒中或TIA首发症状24小时内 1：1随机进入替格瑞洛组（第一天给予替格瑞洛180mg（90mg 2片）负荷剂量后，90mg bid维持治疗 或阿司匹林组（第一天给予300mg阿司匹林（100mg 3片）负荷治疗后，100mg qd口服维持，并给予替 格瑞洛安慰剂负荷治疗及一天两次维持治疗），疗效随访90天及安全性随访120天。
Lancet 2009;373:1849–60
CAPRIE研究：目前惟一一项氯吡格雷和阿司 匹林直接对比大型临床试验
对于总体人群，氯吡格雷在主要终点的获益优于阿司匹林
8.7%
CAPRIE共入选19, 000余例临床确诊的缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周血管疾病（PAD）患者， 分别服用阿司匹林325 mg/日或氯吡格雷75 mg/日。主要终点为缺血性脑卒中、MI或心脑血管死亡的复合终点。 Lancet 1996; 348: 1329–39.
• 阿司匹林安全性好，长期使用更多获益
2014 ASA/AHA 卒中指南—— 卒中长期二级预防仍首推单一阿司匹林治疗
指南进一步明确：阿司匹林在预防卒中复发治疗中的基石地位 阿司匹林（50-325mg）单药 阿司匹林25mg联合双嘧达莫200mg bid 氯吡格雷单药 ——《2014 AHA/ASA指南》
总计
140
176
0.78（0.61-0.99）
0.50 0.75 1.0 1.25 1.5 阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差
2009年5月30日，Lancet上发表了ATT2009荟萃分析： 共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件
P = 0.04
中华心血管病杂志,2014,42(12):986-991
遗传因素是抗血小板治疗反应多样性 的重要影响因素
抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响，归纳起来主要有三方面影响因素： 遗传因素、细胞因素和临床因素。
遗传因素
基因变异
细胞因素
抗血小板治疗 反应多样性
临床因素
中华心血管病杂志,2014,42(12):986-991
阿司匹林（50-325mg/d）单药（Ⅰ，A）或阿司匹林25mg联合双嘧 达莫200mg bid均可作为预防卒中复发的起始治疗
Stroke. 2014;45:00-00
2014 ASA/AHA 卒中指南—— 单一氯吡格雷仅作为阿司匹林的替代用药
单一氯吡格雷（75mg）可作为卒中二级预防时阿司匹 林或阿司匹林联合双嘧达莫的合理替代选择（ Ⅱ a , B）， 该推荐同样适用于对阿司匹林过敏的患者
CAPRIE研究： 氯吡格雷的优势仅来自PAD患者，而非卒中
本研究不是以卒中患者为主要研究对象，入组的3个人群中，只有PAD组主要终点 有统计学差异降低23%
Lancet 1996; 348: 1329–39
世界顶级脑卒中研究专家解读CAPRIE研究
Henry J.M. Barnett □CAPRIE的脑卒中亚组，氯吡格雷与阿司匹林相比无差异。 □文章出版以后，对于卒中患者纳入研究的质疑，研究人员提供的“最初的研究方法中
中国卒中死亡率低于蒙古和俄罗斯
卒中死亡率： 103.1~136.7人/10万人
百度文库
Lanct.2014;383: 245-55.
卒中是中国首位死亡原因
2015年，医学杂志《柳叶刀》发布的《中 国1990年-2013年基于240个死亡原因的 死亡率》的研究报告揭示，对于当下的中 国人，脑血管疾病、缺血性心脏病、慢性 阻塞性肺病和肺癌是两性生命的最大杀 手，其中脑血管疾病位列男性女性最严重 致死原因的首位。
没有计划进行亚组分析” 的回应并不令人满意。
Stroke 2010;41:1068-1072
ACCP9指南明确指出 氯吡格雷预防卒中复发疗效不优于阿司匹林
Specifically, the CAPRIE study failed to show a benefit of clopidogrel compared with aspirin on recurrent stroke
The Lancet, published online May 18, 2016; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30468-8.
目录
• 中国卒中现状及抗血小板治疗的重要性 • 缺血性卒中长期抗血小板治疗药物选择
✓ 阿司匹林 vs 氯吡格雷 ✓ 抗血小板治疗反应多样性对药物选择的影响
Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):251-72
中国缺血性卒中死亡率仍在持续上升
缺血性卒中死亡率/100000人
65
60
55
51.58
50
45
40
62.87
28.8%
死亡率 升高
35
30 1990
2013
数据显示，2013年我国缺血性卒中死亡率较1990年增加超过28%
Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):251-72
中国人群CYP2C19基因变异率高
研究显示，亚洲人群中慢代谢者（携带2个功能缺失等位基因）的比例为10%，高于其他种族人群，非洲裔美 国人为3.5%，白种人为2%。而中国汉族人群慢代谢者分布率13.8%，高于亚洲平均水平。
不同人种慢代谢型比例：
中国汉族人
亚洲人
非裔美国人
欧洲人
13.8%
＞
10%
＞
3.5%
阿司匹林 Aspirin
生活方式 运动
饮食调节
对二级预防策略疗效评估的随机对照研究进行荟萃分析，结果显示，对卒中或TIA患者给予5种已证实的策略（饮食 改变、运动、阿司匹林、他汀、降压药）进行联合治疗可使累积相对风险降低80%。
Hackam DG, et al. Stroke 2007;38:1881–85.
对于卒中的患者，最佳药物治疗应包括抗血小板治疗、他汀治疗，以及改善危险因素
抗血小板药 他汀 改善危险因素
Stroke. 2014;45:2160-2236
包含阿司匹林的综合防治策略可减少80%以 上的卒中复发
80%的卒中复发是可预防的
降压
Antihypertensive
drug
他汀类药物 Statin
Stroke. 2013;44:1717-1719
CAPRIE研究结果未能证实氯 吡格雷在预防卒中复发方面的 疗效优于阿司匹林
Chest 2012;141;e601S-e636S
2014AHA/ASA卒中二级预防指南 现有的证据不足以证实氯吡格雷优于其他抗血小板药物
目前还没有氯吡格雷与安 慰剂组比较的研究，还未有研 究明确表明氯吡格雷优于其他 抗血小板药物。
Lancet Neurol2008; 7: 494–99 Journal of the Neurological Sciences 143（1996）1-13 Lancet 2011; 377: 2013–22
最新SOCROTES研究：对于缺血性卒中/TIA患者， 替格瑞洛不优于阿司匹林
阿司匹林
替格瑞洛 HR 0.89（0.78-1.01） P=0.067
N Engl J Med. 2016 May 10. [Epub ahead of print]
2009ATT荟萃分析 阿司匹林显著降低缺血性卒中发生率达22%
缺血性脑卒中
男性 女性
事件（发生率/年） 阿司匹林组 安慰剂组
95
123
45
53
每年事件发生比率 阿司匹林： 安慰剂
0.73（0.50-1.06） 0.91（0.52-1.57）
ADP受体 （P2Y12,ITGB3）
CYP2C19多态
氯吡格雷活性代谢产物 生成减少
血小板聚集率
心血管事件率
Simon T, et al. N Engl J Med.2009;360(4):363-75.
CYP2C19基因变异 是氯吡格雷抵抗的最关键遗传因素
CYP2C19是卒中患者发生氯吡格雷抵抗的独立预测因子
Feigin VL, et al. Lancet.2014;383(9913):245-54.
从全球范围来看， 中国——全球卒中死亡及负担的重灾区
2010年每10万人中年龄标准化卒中发病率情况
中国、蒙古、俄罗斯构成重要的卒中发病带
卒中发生率： 336人/10万人
2010年每10万人中年龄标准化卒中死亡率情况
缺血性卒中长期抗血小板治疗药物选 择
目录
• 中国卒中现状及抗血小板治疗的重要性 • 缺血性卒中长期抗血小板治疗药物选择
✓ 阿司匹林 vs 氯吡格雷 ✓ 抗血小板治疗反应多样性对药物选择的影响
• 阿司匹林安全性好，长期使用更多获益
近20年来，全球卒中负担持续增加
GBD研究*显示： 与1990年相比，2010年卒中发病人数、患者人数、死亡人数和伤残负担均有所增长
Stroke. 2014;45:2160-2236
目录
• 中国卒中现状及抗血小板治疗的重要性 • 缺血性卒中长期抗血小板治疗药物选择
✓ 阿司匹林 vs 氯吡格雷 ✓ 抗血小板治疗反应多样性对药物选择的影响
• 阿司匹林安全性好，长期使用更多获益
抗血小板药物治疗存在反应多样性现象
研究显示，患者接受抗 血小板药物治疗时对药 物的反应性有很大不 同，且呈连续、正态 （或接近正态）分布， 由此提出抗血小板药物 治疗反应多样性的概 念。
发病人数
68%
1007万 vs.1690万
患病人数
84%
1791万 vs.3300万
死亡人数
26%
466万 vs.590万
伤残负担 （DALY）
19%
8601万 vs.1.02亿
*GBD研究：全球疾病负担( global burden of disease，简称GBD) 研究是利用DALY ( disability-adjusted life year) 等指标，对主要疾病、伤害和相关危险因素所导致的死亡和伤残进行的区域与全球的综合性健康评价
阿司匹林是迄今为止卒中长期抗栓治疗 获益无法撼动的根基
Lancet 1996; 348: 1329–39 N Engl J Med 2012;367:817-25. N Engl J Med 2006;354:1706-17. Arch Intern Med. 1999;159:1248-1253
＞
2%
EuroIntervention.2013 Jul;9(3):316-27 Clin Pharmacol Ther. 2011 Mar; 89(3): 455–459
氯吡格雷需经CYP2C19代谢后 发挥抑制血小板聚集作用
ABCB1调控 药物吸收分布
肝脏细胞色素P450代谢 酶（CYP3A4， CYP3A5，CYP2C19）
LANCET——早期使用（0-12周）阿司匹林可 大幅度降低复发卒中的严重程度
序数回归分析
阿司匹林
vs
对照组
与对照组相比，阿司匹林降低 严重复发性卒中的发生风险达
52%
图2 阿司匹林对12周卒中复发严重程度的影响
该研究汇集了12项阿司匹林 vs 对照的二级预防试验数据，共有15778名参与者。 研究人员通过改良Rankin量表（mRS）得分比较了治疗组之间早期复发性卒中的严重程 度。
LANCET——早期使用（0-12周）阿司匹林可 显著降低致残或致命性卒中复发风险达74%
74%
1
该研究汇集了12项阿司匹林 vs 对照的二级预防试验数据，共有15778名参与者。 结果显示：TIA和轻卒中患者在0-12周内应用阿司匹林，可降低致残或致命性缺血性卒中复 发风险达74%。
The Lancet, published online May 18, 2016; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30468-8.
二级预防的必要性 ——卒中患者长期处于高复发风险
卒中复发率高
发病后1年内
6.6%-8.0%复发
发病后2-5年内
20%-30%复发
复发后死亡率高
复发性卒中30天内死亡率为20%-30%
中国康复医学杂志,2015,30(12):1296-1300
2014AHA/ASA新指南： 抗血小板治疗是卒中二级预防的重要手段
主要终点：随机入 组至第一次出现卒 中（缺血或出 血）、心梗和死亡 的复合终点
累积概率（%）
自随机后天数
SOCRATES研究为多中心、随机、双盲、双模拟、平行组优效性试验。共入组来自全球33个国家与地区 674个中心的13,199例40岁以上急性缺血性卒中或TIA患者，在急性缺血性卒中或TIA首发症状24小时内 1：1随机进入替格瑞洛组（第一天给予替格瑞洛180mg（90mg 2片）负荷剂量后，90mg bid维持治疗 或阿司匹林组（第一天给予300mg阿司匹林（100mg 3片）负荷治疗后，100mg qd口服维持，并给予替 格瑞洛安慰剂负荷治疗及一天两次维持治疗），疗效随访90天及安全性随访120天。
Lancet 2009;373:1849–60
CAPRIE研究：目前惟一一项氯吡格雷和阿司 匹林直接对比大型临床试验
对于总体人群，氯吡格雷在主要终点的获益优于阿司匹林
8.7%
CAPRIE共入选19, 000余例临床确诊的缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周血管疾病（PAD）患者， 分别服用阿司匹林325 mg/日或氯吡格雷75 mg/日。主要终点为缺血性脑卒中、MI或心脑血管死亡的复合终点。 Lancet 1996; 348: 1329–39.
• 阿司匹林安全性好，长期使用更多获益
2014 ASA/AHA 卒中指南—— 卒中长期二级预防仍首推单一阿司匹林治疗
指南进一步明确：阿司匹林在预防卒中复发治疗中的基石地位 阿司匹林（50-325mg）单药 阿司匹林25mg联合双嘧达莫200mg bid 氯吡格雷单药 ——《2014 AHA/ASA指南》
总计
140
176
0.78（0.61-0.99）
0.50 0.75 1.0 1.25 1.5 阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差
2009年5月30日，Lancet上发表了ATT2009荟萃分析： 共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件
P = 0.04
中华心血管病杂志,2014,42(12):986-991
遗传因素是抗血小板治疗反应多样性 的重要影响因素
抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响，归纳起来主要有三方面影响因素： 遗传因素、细胞因素和临床因素。
遗传因素
基因变异
细胞因素
抗血小板治疗 反应多样性
临床因素
中华心血管病杂志,2014,42(12):986-991
阿司匹林（50-325mg/d）单药（Ⅰ，A）或阿司匹林25mg联合双嘧 达莫200mg bid均可作为预防卒中复发的起始治疗
Stroke. 2014;45:00-00
2014 ASA/AHA 卒中指南—— 单一氯吡格雷仅作为阿司匹林的替代用药
单一氯吡格雷（75mg）可作为卒中二级预防时阿司匹 林或阿司匹林联合双嘧达莫的合理替代选择（ Ⅱ a , B）， 该推荐同样适用于对阿司匹林过敏的患者
CAPRIE研究： 氯吡格雷的优势仅来自PAD患者，而非卒中
本研究不是以卒中患者为主要研究对象，入组的3个人群中，只有PAD组主要终点 有统计学差异降低23%
Lancet 1996; 348: 1329–39
世界顶级脑卒中研究专家解读CAPRIE研究
Henry J.M. Barnett □CAPRIE的脑卒中亚组，氯吡格雷与阿司匹林相比无差异。 □文章出版以后，对于卒中患者纳入研究的质疑，研究人员提供的“最初的研究方法中
中国卒中死亡率低于蒙古和俄罗斯
卒中死亡率： 103.1~136.7人/10万人
百度文库
Lanct.2014;383: 245-55.
卒中是中国首位死亡原因
2015年，医学杂志《柳叶刀》发布的《中 国1990年-2013年基于240个死亡原因的 死亡率》的研究报告揭示，对于当下的中 国人，脑血管疾病、缺血性心脏病、慢性 阻塞性肺病和肺癌是两性生命的最大杀 手，其中脑血管疾病位列男性女性最严重 致死原因的首位。
没有计划进行亚组分析” 的回应并不令人满意。
Stroke 2010;41:1068-1072
ACCP9指南明确指出 氯吡格雷预防卒中复发疗效不优于阿司匹林
Specifically, the CAPRIE study failed to show a benefit of clopidogrel compared with aspirin on recurrent stroke
The Lancet, published online May 18, 2016; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30468-8.
目录
• 中国卒中现状及抗血小板治疗的重要性 • 缺血性卒中长期抗血小板治疗药物选择
✓ 阿司匹林 vs 氯吡格雷 ✓ 抗血小板治疗反应多样性对药物选择的影响
Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):251-72
中国缺血性卒中死亡率仍在持续上升
缺血性卒中死亡率/100000人
65
60
55
51.58
50
45
40
62.87
28.8%
死亡率 升高
35
30 1990
2013
数据显示，2013年我国缺血性卒中死亡率较1990年增加超过28%
Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):251-72
中国人群CYP2C19基因变异率高
研究显示，亚洲人群中慢代谢者（携带2个功能缺失等位基因）的比例为10%，高于其他种族人群，非洲裔美 国人为3.5%，白种人为2%。而中国汉族人群慢代谢者分布率13.8%，高于亚洲平均水平。
不同人种慢代谢型比例：
中国汉族人
亚洲人
非裔美国人
欧洲人
13.8%
＞
10%
＞
3.5%
阿司匹林 Aspirin
生活方式 运动
饮食调节
对二级预防策略疗效评估的随机对照研究进行荟萃分析，结果显示，对卒中或TIA患者给予5种已证实的策略（饮食 改变、运动、阿司匹林、他汀、降压药）进行联合治疗可使累积相对风险降低80%。
Hackam DG, et al. Stroke 2007;38:1881–85.
对于卒中的患者，最佳药物治疗应包括抗血小板治疗、他汀治疗，以及改善危险因素
抗血小板药 他汀 改善危险因素
Stroke. 2014;45:2160-2236
包含阿司匹林的综合防治策略可减少80%以 上的卒中复发
80%的卒中复发是可预防的
降压
Antihypertensive
drug
他汀类药物 Statin
Stroke. 2013;44:1717-1719
CAPRIE研究结果未能证实氯 吡格雷在预防卒中复发方面的 疗效优于阿司匹林
Chest 2012;141;e601S-e636S
2014AHA/ASA卒中二级预防指南 现有的证据不足以证实氯吡格雷优于其他抗血小板药物
目前还没有氯吡格雷与安 慰剂组比较的研究，还未有研 究明确表明氯吡格雷优于其他 抗血小板药物。
Lancet Neurol2008; 7: 494–99 Journal of the Neurological Sciences 143（1996）1-13 Lancet 2011; 377: 2013–22
最新SOCROTES研究：对于缺血性卒中/TIA患者， 替格瑞洛不优于阿司匹林
阿司匹林
替格瑞洛 HR 0.89（0.78-1.01） P=0.067
N Engl J Med. 2016 May 10. [Epub ahead of print]
2009ATT荟萃分析 阿司匹林显著降低缺血性卒中发生率达22%
缺血性脑卒中
男性 女性
事件（发生率/年） 阿司匹林组 安慰剂组
95
123
45
53
每年事件发生比率 阿司匹林： 安慰剂
0.73（0.50-1.06） 0.91（0.52-1.57）
ADP受体 （P2Y12,ITGB3）
CYP2C19多态
氯吡格雷活性代谢产物 生成减少
血小板聚集率
心血管事件率
Simon T, et al. N Engl J Med.2009;360(4):363-75.
CYP2C19基因变异 是氯吡格雷抵抗的最关键遗传因素
CYP2C19是卒中患者发生氯吡格雷抵抗的独立预测因子
Feigin VL, et al. Lancet.2014;383(9913):245-54.
从全球范围来看， 中国——全球卒中死亡及负担的重灾区
2010年每10万人中年龄标准化卒中发病率情况
中国、蒙古、俄罗斯构成重要的卒中发病带
卒中发生率： 336人/10万人
2010年每10万人中年龄标准化卒中死亡率情况
缺血性卒中长期抗血小板治疗药物选 择
目录
• 中国卒中现状及抗血小板治疗的重要性 • 缺血性卒中长期抗血小板治疗药物选择
✓ 阿司匹林 vs 氯吡格雷 ✓ 抗血小板治疗反应多样性对药物选择的影响
• 阿司匹林安全性好，长期使用更多获益
近20年来，全球卒中负担持续增加
GBD研究*显示： 与1990年相比，2010年卒中发病人数、患者人数、死亡人数和伤残负担均有所增长
Stroke. 2014;45:2160-2236
目录
• 中国卒中现状及抗血小板治疗的重要性 • 缺血性卒中长期抗血小板治疗药物选择
✓ 阿司匹林 vs 氯吡格雷 ✓ 抗血小板治疗反应多样性对药物选择的影响
• 阿司匹林安全性好，长期使用更多获益
抗血小板药物治疗存在反应多样性现象
研究显示，患者接受抗 血小板药物治疗时对药 物的反应性有很大不 同，且呈连续、正态 （或接近正态）分布， 由此提出抗血小板药物 治疗反应多样性的概 念。
发病人数
68%
1007万 vs.1690万
患病人数
84%
1791万 vs.3300万
死亡人数
26%
466万 vs.590万
伤残负担 （DALY）
19%
8601万 vs.1.02亿
*GBD研究：全球疾病负担( global burden of disease，简称GBD) 研究是利用DALY ( disability-adjusted life year) 等指标，对主要疾病、伤害和相关危险因素所导致的死亡和伤残进行的区域与全球的综合性健康评价