依达拉奉工艺规程

依达拉奉工艺规程

1、产品名称和产品代码

1.1、化学名：1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮；

1.2、英文名：Edaravone；

1.3、产品代码：****

2、产品概述

2.1、化学结构式：

C10H10N2O：174. 20

2.2、性状：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。易溶于甲醇，在乙醇、氯仿中溶解，在乙腈、丙酮、0.1mol/L氢氧化钠中略溶，极微溶解于水、0.1mol/L盐酸。

2.3药理作用：依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧減少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

2.4、有效期：24个月

2.5、贮藏：遮光，密封保存。

2.6、批准文号：国药准字****

2.7、执行标准：《中国药典》2010年版二部。

2.8、产品规格：原料药

3、原料、中间产品清单及质量标准

3.1、原料清单及质量标准

3.1.1、原料清单

3.1.2、原料质量标准

3.1.2.1、苯肼质量标准见《苯肼质量标准》，具体内容如下：

3.1.2.2、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇质量标准见《物料确认质量标准》，具体内容如下:

3.2、中间产品清单及质量标准

3.2.1、中间产品清单

3.2.2、中间产品质量标准

见《依达拉奉中间产品质量标准》，具体内容如下

4、工艺流程

4.1、化学反应过程

4.2、工艺流程图

5.1、合成反应（依达拉奉粗品制备）投料量

5.2、精制反应（依达拉奉制备）投料量

6、生产地点和主要设备

6.2、主要设备一览表

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7、各工序生产操作过程及工艺条件

7.1、物料交接

7.1.1、操作过程

7.1.1.1、操作人员根据“批生产指令”打印“生产需料单”，从物资库领取所需原料；

7.1.1.2、岗位操作人员与库房管理员共同核对原料品名、批号是否与“生产需料单”相符，数量是否充足；

7.1.1.3、检查“检验报告单”，证明所接收的原料为合格品；

7.1.1.4、核对无误后，将原料移至物料暂存间；；

7.1.1.5、再次核对无误后按品名、批号、分类存放整齐。

7.1.2、关键控制点

7.1.2.1、所领原料均有“检验报告单”；

7.1.2.2、所领原料品名、批号与生产指令一致，且数量充足。

7.2、依达拉奉粗品的制备

7.2.1、操作过程

7.2.1.1、将本工序投料所用的原料由暂存库移入车间实验室3；

7.2.1.2、在10升三口瓶中依次加入乙酰乙酸乙酯、无水乙醇，开启搅拌，冰盐浴降温至10℃以下。

7.2.1.3、缓慢滴加苯肼，滴加过程中控制反应液温度不超过15℃，1小时（±10

分钟）滴毕。

7.2.1.4、滴加完毕，继续搅拌5（±1）分钟，搅拌下加热反应液，使之回流10小时（±30分钟）。

7.2.1.5、回流完毕，将反应液蒸馏。蒸出3000ml至3800ml体积的无水乙醇，将剩余反应液放置，自然冷却至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜。

7.2.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空［35（±2）℃/≤-0.09MPa］干燥3小时（±10分钟），得微黄色固体，即依达拉奉粗品。

7.2.2、关键控制点（及工艺参数的范围）

7.2.2.1、滴加苯肼控制温度不超过15℃，1小时（±10分钟）滴完；

7.2.2.2、滴加完苯肼后继续搅拌5（±1）分钟；

7.2.2.3、反应液回流后计时10小时（±30分钟）；

7.2.2.4、冷藏过夜时间控制不少于12小时；

7.2.2.5、干燥真空度控制在≤-0.09Mpa，温度35（±2）℃，时间3小时（±10分钟）。

7.2.3、取样方法说明

7.2.3.1、取样工具：清洁干燥的取样棒或取样勺，样品盛装容器。

7.2.3.2、取样方法：依照相应操作规程取样，将样品混匀后，用取样棒或取样勺从容器内取规定量样品，置适宜容器中，封口。

7.2.3.3、验证三批取样量为2g。之后取样量为0.1g。

7.3、依达拉奉的制备

7.3.1、操作过程

7.3.1.、1在反应瓶内依次加入依达拉奉粗品、5L乙醇溶液（配制乙醇溶液：量取4750ml无水乙醇、250ml纯化水加入烧杯中，搅拌均匀，得乙醇溶液）加入反应瓶，开启搅拌，水浴加热回流。

7.3.1.2、粗品完全溶解，热过滤，滤液自然放置至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。

7.3.1.3、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空［60（±2）℃/≤-0.09MPa］干燥1小时（±10分钟）。得白色结晶固体。

7.3.1.4、将白色结晶固体及6倍固体量的乙醇溶液加入反应瓶，搅拌加热，控温于50（±5）℃，直至白色结晶固体全部溶解。

7.3.1.5、热过滤乙醇溶液，得滤液。将滤液倒入瓶内，自然放置至室温，将滤液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。

7.3.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼。取滤饼摊入盘内，放入真空干燥箱内［60（±2）℃，≤-0.09Mpa］干燥3小时（±10分钟），得白色结晶性固体。

7.3.2、关键控制点（及工艺参数的范围）

7.3.1.1、冷藏过夜时间控制不少于8小时；

7.3.1.2、第一次精制时干燥真空为≤-0.09Mpa，温度为40（±2）℃，时间为0.5小时（±10分钟）；

7.3.1.3、第二次精制控制水浴温度38（±5）℃；