依达拉奉工艺规程
依达拉奉注射液的质量标准
依达拉奉注射液的质量标准
依达拉奉注射液是一种用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎的药物。
为了保证患者的用药安全和疗效，制定一份严格的质量标准至关重要。
下面是一份关于依达拉奉注射液的质量标准的示范，包括药物的外观、成分、纯度、稳定性以及生产工艺等方面的要求。
1. 外观要求
依达拉奉注射液应该是一种清澈、无色透明的液体，不得有悬浮物或沉淀物。
瓶身应干净完整，无破损或渗漏。
2. 成分及含量测定
（1）依达拉奉注射液的主要成分为依达拉奉。
（2）依达拉奉的含量应符合国家药典中规定的标准要求。
3. 纯度要求
（1）依达拉奉注射液中有关杂质的含量应符合国家药典中规定的限量要求。
（2）微生物限度应符合国家药典中规定的要求。
4. 稳定性
依达拉奉注射液在常温下应该能保持稳定，不分解、不氧化或不发生其他化学变化。
5. 生产工艺要求
（1）生产车间应符合GMP标准。
（2）所有原辅料应当有详细的质量控制记录。
（3）生产过程中的所有关键步骤均应定期进行验证。
（4）设备应当定期维护、清洁，并进行有效的验证。
6. 包装要求
依达拉奉注射液的包装材料应符合药物包装的相关要求，确保能有效地保护药品的质量和稳定性。
总结
依达拉奉注射液的质量标准应当覆盖药品的外观、成分、纯度、稳定性和生产工艺等方面，并严格按照国家药典的要求进行检测和验证。
生产企业在生产过程中应该始终遵守GMP等相关质量标准，并建立健全的质量管理体系。
这样才能确保依达拉奉注射液的质量稳定可靠，从而在临床应用中发挥出预期的疗效。
依达拉奉的合成
一、目的要求
通过本实验，掌握依达拉奉的合成方法
二、反应式：
NH
O
O
+ NH2Leabharlann CCH3C
CH2 O C2H5
O
N
H3C
N
三、原料规格及投药量
名称
规格
摩尔比
摩尔数 投料量
苯肼
C.P
1
0.25
27g
乙酰乙酸乙酯 C.P
1
0.25
32.5g
乙醇
C.P
125mL
四、操作方法
1、缩合 将 40mL 乙醇、27g (0.25mol) 苯肼加入装有搅拌、温度计和回流冷凝管的 250ml 三口瓶。50℃滴加 32.5g (0.25mol) 乙酰乙酸乙酯。升温至回流反应 5h 后 停止加热，反应毕，然后放置过夜析晶。将湿粗品直接以 75mL 乙醇回流下溶解， 稍冷，加入 0.5g 活性炭回流 15 分钟，热过滤，滤液室温放置析晶。滤集固体， 60℃干燥，得到白色结晶性粉状固体依达拉奉,计算收率。 2、精制 称取依达拉奉 10g，用乙醇加热溶解，热过滤，滤液室温放置析晶，滤集固 体，60℃干燥得 6g 白色结晶性粉状固体,m.p:128-129℃。
依达拉奉是一种自由基清除剂,其良好的脑保护作用已得到国内外临床研究 的证实.本品具有独特的清除自由基和减轻缺血再灌注的作用机制,还可进一步扩 大用于治疗心肌缺血、肾脏缺血和肝脏缺血等疾病.
依达拉奉
化学名：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
English Name： 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one
分子式： 分子量：
C H N 10 10 2O 174.20
依达拉奉注射液的质量标准
依达拉奉注射液的质量标准第一章总则一、为规范依达拉奉注射液的质量管理和生产，保障药品质量安全，特制定本标准。
二、本标准适用于依达拉奉注射液的质量管理和生产。
三、依达拉奉注射液应符合国家相关法律法规和药典要求。
第二章原料与辅料一、原料药需符合国家药典及相关药品质量标准，应具有合法的生产许可证。
二、辅料应符合国家相关标准，且不得对药品的质量安全造成影响。
三、原料与辅料的采购应建立合格供应商名录，并进行定期审核。
四、原料与辅料应进行严格的进货检验，确保符合质量标准。
第三章质量控制一、建立健全的质量管理体系，包括质量保证、质量控制和质量改进等环节。
二、设立质量控制实验室，配备专业人员和仪器设备，进行原料、辅料和成品的质量监控。
三、建立完善的质量记录系统，记录药品生产、质检及其它相关环节的数据，以保证质量的可追溯性。
四、开展全面的质量风险评估，确保在各个环节上都有能力发现和解决潜在的质量问题。
第四章生产工艺一、生产工艺应符合相关药典要求，确保每个环节都能得到有效的控制。
二、设立标准操作程序，明确每个生产工艺环节的操作规范，包括原料配制、生产操作、清洁消毒等内容。
三、生产过程中应加强环境监控，确保无菌生产条件的稳定性。
四、注射液灌装应符合相关的规范要求，确保产品的装配质量和无菌性。
第五章质量控制检验一、建立完善的药品质量控制标准，包括外观、溶解度、无菌、菌内毒素、含量测定等项目的检验标准。
二、严格执行药品质量控制标准，对成品进行全面的质量检验，确保药品符合规定的质量标准。
三、建立定期抽样检验制度，对已上市的产品进行质量监测，及时发现问题并采取措施。
四、建立药品质量评价制度，对产品质量情况进行自评、外审和追溯分析，及时发现问题并采取措施。
第六章贮存及运输一、依达拉奉注射液的贮存及运输条件应符合产品说明书的规定。
二、贮存条件包括温度、湿度、光线等要求，应进行合理控制和监控。
三、运输过程中应避免受到外界环境的影响，确保产品质量稳定。
依达拉奉标准-全检
苏州沪云肿瘤研究中心有限公司标准依达拉奉Yi da la fengEdaravoneC10H10N2O 174.20本品为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
按干燥品计算，含C10H10N2O 不得少于98.5%。
【性状】采用目测法对物质的外观进行测定。
本品在水中极微溶解，在乙醚中微溶，在稀盐酸中略溶，在乙醇、氯仿中溶解，在氢氧化钠试液中易溶。
本品的熔点127.0～129.0℃（中国药典2010年版二部附录Ⅵ C）【鉴别】（1）取本品100mg。
加稀盐酸5mL溶解，加碘化鉍钾试液数滴，即产生砖红色沉淀。
（2）本品红外吸收图谱主峰应与对照品图谱一致。
（3）取本品适量，用水制成浓度为每1mL含6μg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）测定。
在240nm处有最大吸收，在220nm处有最小吸收。
（4）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液色谱图主峰的保留时间应与对照品一致。
【检查】【溶液澄清度和颜色】取本品在水浴条件下加水溶解并稀释成每1mL中约含1.5mg的溶液，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2010年版二部附录Ⅸ B）比较，不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液（中国药典2010年版二部附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。
【pH 】取本品30mg，加水20mL在水浴条件下溶解后，依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H），pH应在4.5-6.0之间。
【有关物质】参照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。
取本品约30mg，精密称定，臵100mL容量瓶中，用流动相适量溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
精密量取供试品溶液1mL，臵100mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
照含量测定的色谱条件，精密量取对照品溶液20μL，注入液相色谱仪中，调节仪器灵敏度使对照溶液主峰高度为满刻度量程的10%-15%，记录色谱图。
依达拉奉注射液处方筛选与工艺研究
㊃１７４㊀㊃ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ）２０１９，３８（３）文章编号：１６７２－７６０６（２０１９）０３－０１７４－０３依达拉奉注射液处方筛选与工艺研究李禄辉１，史真１，刘伟芬１，陈运来２１．河南应用技术职业学院制药工程学院，郑州４５００４２；２．郑州瑞普生物工程有限公司，郑州４５０００１；摘㊀要： 目的 研究依达拉奉注射液（ＥｄａｒａｖｏｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）处方与工艺㊂ 方法 根据依达拉奉性质，通过处方筛选㊁工艺设计㊁稳定性试验考察，探究依达拉奉注射液处方工艺㊂ 结果 筛选出满足注射剂质量标准的依达拉奉注射液处方及工艺㊂ 结论 按所得处方工艺制备依达拉奉注射液，处方设计合理㊁制备工艺可行㊁注射剂性质稳定㊂关键词：依达拉奉注射液；处方；工艺中图分类号：Ｒ９３２㊀㊀㊀㊀㊀㊀文献标志码：Ａ㊀收稿日期：２０１９－０８－１６㊀基金项目：河南省科技攻关项目（１８２１０２３１０８１１）㊀作者简介：李禄辉（１９８０－），男，讲师，研究方向：药物新剂型与新技术㊂ＳｔｕｄｙｏｎｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｏｆＥｄａｒａｖｏｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎＬｉＬｕｈｕｉ１ ＳｈｉＺｈｅｎ１ ＬｉｕＷｅｉｆｅｎ１ ＣｈｅｎＹｕｎｌａｉ２１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＢｒａｎｃｈＣｏｌｌｅｇｅ ＨｅｎａｎＶｏｃａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｐｐｌｉｅｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００４２ Ｃｈｉｎａ ２．Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｃｏ．ＬＴＤ Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００１ ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｏｆＥｄａｒａｖｏｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆｔｈｅｄｒｕｇｉｔｓｅｌｆ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｏｆＥｄａｒａｖｏｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎａｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄｂｙｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｐｒｏｃｅｓｓｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ＴｈｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｏｆＥｄａｒａｖｏｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎａｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄｔｏｍｅｅｔｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅａｂｏｖｅｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＥｄａｒａｖｏｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ ｔｈｅｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｉｓｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｉｓｆｅａｓｉｂｌｅａｎｄｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｓｇｏｏｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ＥｄａｒａｖｏｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ㊀㊀依达拉奉是一种有效的脑神经保护剂，主要用于急性脑梗死的治疗［１］㊂日本三菱株式会社（Ｍｉｔ⁃ｓｕｂｉｓｈｉ⁃ＴｏｋｙｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ）历时２０多年，成功开发依达拉奉，并由日本厚生省于２００１年４月批准，同年６月以规格为２０ｍＬʒ３０ｍｇ的注射剂上市，该注射剂商品名为ＲＡＤＩＣＵＴ㊂日本上市的依达拉奉注射液，储存期在２年以上，性质稳定［２］，该药在日本获得以 改善脑梗死急性期伴发的神经症候㊁日常生活动作障碍㊁机能障碍 为适应证的临床用药资格㊂依达拉奉注射液加适量生理盐水稀释后静脉滴注给药，可以改善急性脑梗死病人的神经功能缺失评分，提高生活能力㊂同时考虑到国内临床用药习惯和患者用药的顺应性，通过优化筛选处方和生产工艺，我们研制开发了依达拉奉注射液（１０ｍＬʒ３０ｍｇ）㊂依达拉奉水溶性差，易氧化，为改善其水溶性和易氧化的问题，提高药物的稳定性，本实验优化筛选了助溶剂㊁ｐＨ值㊁抗氧剂和生产工艺，并进行稳定性考察，为国内制药企业工业大生产提供科学依据㊂１㊀试验仪器与材料Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０型高效液相色谱仪，ＰＨＳ⁃２Ｆ型酸度计，０８⁃２ｔ型数显电热套磁力加热搅拌器，ＡＬ２０４０型电子天平㊂依达拉奉（自制，批号：１３０９００１，体积分数：９９．３％，），丙二醇（湖南尔康药业有限公司），焦亚硫２０１９，３８（３）河南大学学报（医学版）㊃１７５㊀㊃酸钠（湖南尔康药业有限公司），药用炭（宁国市恒达活性炭有限公司）㊂２㊀方法与结果影响依达拉奉注射液稳定性的主要原因取决于其在水中的溶解性和易氧化性㊂依达拉奉在水中的溶解性可以通过添加潜溶剂来解决，如在日本三菱株式会社的原研处方中采用丙二醇作潜溶剂，而丙二醇在注射剂中被广泛应用于潜溶剂㊂另外，抗氧剂和溶液的酸度可以减少依达拉奉被氧化，因此注射剂的ｐＨ值和加入抗氧剂的浓度可是稳定依达拉奉注射剂的关键因素㊂我们选择ｐＨ为３．０㊁４．０㊁５．０㊁６．０㊁７．０㊁８．０等６个水平；焦亚硫酸钠作为抗氧剂，适用于较低ｐＨ的环境（亚硫酸氢钠适用于ｐＨ中等环境，亚硫酸钠适用于ｐＨ较高环境，常用比例０．０５％ ０．２％）；一般认为焦亚硫酸钠安全无毒，以二氧化硫计，人每日摄入量可达７００ｍｇ／ｋｇ；焦亚硫酸钠等用于食品中的亚硫酸盐，欧洲规定的日摄入量以二氧化硫计约为３．５ｍｇ／ｋｇ；而ＷＨＯ规定的日摄入量则以二氧化硫计约为７．０ｍｇ／ｋｇ；考虑安全与经济因素，处方中焦亚硫酸钠用量拟选择０．０５％㊁０．０７５％㊁０．１％等３个水平㊂经过加速试验，分别考察ｐＨ及焦亚硫酸钠用量对依达拉奉注射液稳定性的影响［３］㊂２．１㊀含量测定与有关物质检查色谱条件：色谱柱为Ｃ１８（４．６ｍｍˑ２０ｍｍ，５μｍ），流动相为甲醇－０．０１ｍｏｌ／Ｌ磷酸二氢钾（４５：５５），流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ，柱温：室温，检测波长：２４０ｍｍ，进样量：２０μＬ㊂测定方法：含量采用外标一点法计算，有关物质检查照自身对照法进行㊂２．２㊀助溶剂丙二醇的必要性及用量的选择将１．６５ｇ依达拉奉（自制）加入５００ｍＬ注射用水中，水浴加热手动搅拌，１ｈ溶解，自然放置室温后有晶体析出；将１．６５ｇ依达拉奉（自制）加入６０ｍＬ丙二醇中，加注射用水至５００ｍＬ，水浴加热手动搅拌，１０ｍｉｎ溶解，外观较清澈；自然放置室温后无晶体析出㊂说明丙二醇的使用对依达拉奉注射剂的稳定性至关重要，因此我们以灭菌前后注射剂的ｐＨ㊁有关物质㊁含量为指标，对丙二醇用量进行了考察㊂其结果见表１㊂由表１统计结果看出：处方分别加入体积分数为１０％㊁１２％㊁１５％的丙二醇和０．１％的焦亚硫酸钠（抗氧剂），灭菌前后有关物质及含量变化不大；因依达拉奉难溶且浓度相对较大，我们选择丙二醇的用量为１２％㊂表１㊀不同用量丙二醇灭菌前后ｐＨ㊁有关物质㊁含量对比丙二灭菌前灭菌后醇用量ｐＨ有关物质／％体积分数／％ｐＨ有关物质／％体积分数／％１０％４．２１．２５１００．４４．０４１．２５９９．６１２％４．２１．２５１０１．８４．０８１．２１００．３１５％４．１７０．７８１００．５４．１６１．２１００．１㊀㊀２．３㊀ｐＨ对依达拉奉注射液含量的影响依达拉奉注溶液配制：注射用水与依达拉奉按１０００ｍＬʒ３．０ｇ的比例配备好溶液，用０．１ｍｏｌ／Ｌ稀盐酸或体积分数为５％的ＮａＯＨ调溶液ｐＨ，使溶液ｐＨ分别调至３．０㊁４．０㊁５．０㊁６．０㊁７．０㊁８．０，分别在（４５００ʃ５００）Ｌｘ光照强度㊁６０ħ温度下，照中国药典注射剂稳定性考察方法，于第１０日取样，检测依达拉奉含量，结果见表２㊂表２㊀ｐＨ对依达拉奉注射液含量的影响ｐＨ３．０４．０５．０６．０７．０８．０６０ħ条件下的体积分数／％１０１．７１０２．４１００．３１００．８９８．２９５．３（４５００ʃ５００）Ｌｘ条件下的体积分数／％１００．２９９．１９８．８９６．５９３．６９２．８㊀㊀由表２可知，随溶液ｐＨ值升高，依达拉奉含量降低，故酸性条件下依达拉奉在溶液中较稳定，由检测结果可得出溶液ｐＨ小有利于依达拉奉的稳定，考虑到生产实际，ｐＨ范围控制在３．０ ５．０㊂２．４㊀焦亚硫酸钠用量对依达拉奉注射液稳定性的影响㊀㊀在以上结论的基础上，分别选ｐＨ值为３．５㊁４．５与焦亚硫酸钠用量０．０５％㊁０．０７５％㊁０．１％做正交试验，以性状㊁可见异物㊁ｐＨ㊁有关物质为评价项目，进行处方考察㊂结果表明：处方中选择ｐＨ值为３．５，焦亚硫酸钠用量０．０７５％最佳［６］㊂２．５㊀最优处方与生产工艺２．５．１㊀最优处方依达拉奉３．０ｇ㊁丙二醇１２０ｍＬ㊁焦亚硫酸钠０．７５ｇ，注射用水加至１０００ｍＬ，灭菌前调ｐＨ至３．５ ４．０㊂２．５．２㊀生产工艺取１２０ｍＬ的丙二醇，加入处方量８０％的注射用水，再加３．０ｇ依达拉奉，搅拌至完全溶解；降温至３０ħ以下时加入焦亚硫酸钠搅拌使溶解完全，用０．１ｍｏｌ／ＬＨＣｌ调ｐＨ至３．５ ４．０，加注射用水至处方量，混合均匀㊂经脱碳㊁０．２２μｍ滤膜过滤，测定含㊃１７６㊀㊃ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ）２０１９，３８（３）量㊁ｐＨ合格后灌封，１２１ħˑ１５ｍｉｎ灭菌［４］㊂２．６㊀稳定性考察取３批市售包装样品，置４０ħ条件下避光密闭保存，进行６个月的加速实验，于第６个月末取样分析，观察性状㊁可见异物，测定ｐＨ㊁含量和有关物质，结果表明稳定性良好［５］㊂表３㊀加速实验６个月实验结果样品批号性状可见异物ｐＨ体积分数／％有关物质／％１３１１００１无色的澄明液体无３．８６１０２．４０．６２１３１１００２无色的澄明液体无３．７８１０１．３０．７４１３１１００３无色的澄明液体无３．９５１００．７０．７８３㊀结论影响依达拉奉注射液质量的主要因素为ｐＨ值和抗氧剂浓度㊂加入丙二醇作为助溶剂，可得到稳定的依达拉奉注射液，生产工艺灭菌前调节ｐＨ值至３．５ ４．０时，灭菌后略微下降至３．５左右，注射剂稳定性良好；制备温度高于６５ħ时，亚硫酸氢钠分解出二氧化硫，致使制剂的安全性下降，且灭菌后ｐＨ值下降明显，不利于制剂的稳定性㊂焦亚硫酸钠在１５０ħ不分解，因此选择焦亚硫酸钠作为抗氧剂；从制剂的稳定性和安全性考虑，焦亚硫酸钠浓度按０．０７５％为宜，产品质量标准中应制定焦亚硫酸钠含量测定项［６］㊂根据制剂稳定性考察结果，按所得处方工艺制备依达拉奉注射液，处方合理㊁工艺可行㊁性质稳定，适合于工业化生产㊂参考文献：［１］方国民，任军．依达拉奉注射液的制备工艺研究［Ｊ］．中国药业，２００３，１２（７）：４５－４６．［２］付桂英，温明铃，贾立华，等．处方因素对依达拉奉注射剂稳定性的影响［Ｊ］．中国新药杂志，２００５，１４（６）：７２６－７２８．［３］［英］Ｒ．Ｃ．罗，［美］Ｐ．Ｊ．舍斯基，［英］Ｐ．Ｊ．韦勒．药用辅料手册［Ｍ］．４版．郑俊民，等，译．北京：化学工业出版社，２００５：６５４．［４］附录１㊀无菌药品［Ｚ］／／药品生产质量管理规范．中华人民共和国卫生部，２０１１，附录１无菌药品：１１－１２．［５］国家药典委员会．附录［Ｍ］／／中华人民共和国药典．北京：中国医药科技出版社，２０１５，５９－６１，１１６－１１８．［６］刘伟芬，李禄辉，陈运来，等．依达拉奉氯化钠注射液处方及工艺研究［Ｊ］．河南大学学报（医学版），２０１５，３４（３）：１７５－１７６＋１８９．［责任编辑㊀李麦产］。
依达拉奉原料药(中国药典)
起草单位：江苏省食品药品检验所 复核单位：江西省食品药品检验所
稿 见 意 求 征
0.5µg 的溶液，作为对照品溶液，各溶液均应临用新制。照高效液相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录Ⅴ D）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05mol/L 磷酸二 氢铵溶液（用 20%磷酸溶液调节 pH 值至 3.5）（75 : 25）为流动相；检测波长为 226nm。取 对照品溶液 20µl，注入液相色谱议，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的 10％。 再精密量取供试品溶液与对照品溶液各 20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品 溶液的色谱图中如有与苯肼峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过 0.05 ％。
干燥失重 取本品，在 60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过 0.5%（中国药典 2010 年版二部附录Ⅷ L）。
炽灼残渣 取本品约 1.0g，依法检查（中国药典 2010 年版二部附录Ⅷ N），遗留残渣 不得过 0.1％。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典 2010 年版二部附录Ⅷ H 第 二法），含重金属不得过百万分之十。
【类别】 自由基清除药。 【贮藏】 遮光，密封保存。 【制剂】 依达拉奉注射液
杂质 I
Cห้องสมุดไป่ตู้3
CH3
N
N
N
N
OH HO
依达拉奉的合成2
不同pH条件下溶解度不同的特性进行分离,但效果不佳,以70%的乙醇超声处理,将黄芩苷、盐酸小檗碱一同提取,提取液通过聚酰胺柱,聚酰胺可将黄芩苷吸附,用20%酸性乙醇将盐酸小檗碱洗脱除去。
再以70%乙醇将黄芩苷洗脱,收集洗脱液,作为供试品溶液,经硅胶G薄层板分离色谱图清晰、分离度好。
413 制剂中栀子苷含量相对较低,曾试用甲醇超声提取,醋酸乙酯回流等方法制备供试品液,但小檗碱干扰较大,无法检出栀子苷,后采用热水溶解,活性炭吸附,将小檗碱、栀子苷均吸附在活性炭上,根据栀子苷溶于醋酸乙酯而盐酸小檗碱不溶的特性,以醋酸乙酯超声提取,制成供试品液,进行薄层色谱分析,经试验,栀子苷斑点在013mm的硅胶G薄板较015mm的薄板集中。
粘合剂羧甲基纤维素钠的溶液浓度采用0125%即可,浓度过高,10%硫酸乙醇显色时,易使薄层板碳化。
414 对盐酸小檗碱进行含量测定时,曾以甲醇、盐酸—甲醇(1∶100)为溶剂分别进行水浴加热回流及索氏提取器回流,发现以盐酸—甲醇(1∶100)索氏提取器回流提取,提取率高,故采用索氏提取器回流提取。
依达拉奉的合成浙江仙琚制药股份有限公司 应明华 胡卫红依达拉奉(Edaravone,1),化学名:3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,由日本三菱制药公司研究开发,2001年6月在日本首次上市。
本品为神经保护剂,具有自由基清除作用,临床上主要用于急性脑梗死的治疗。
1的合成主要有二条合成路线(图1)。
I:NH NH2+CH3COCH2COOEt NNOCH3 2 3 1Ⅱ:2+CH3COCH2CONH2 1图1 依达拉奉的合成路线从化学反应角度考虑,乙酰乙酸乙酯比丁酮酰胺更易与苯肼进行反应,且乙酰乙酸乙酯更易得到,价格也较便宜。
我们以路线I为基础,进行1的合成试验。
根据文献报道,路线I有三种不同的反应条件合成1:①在无水乙醇中回流反应3h;②在60%乙醇中于50℃反应2h,再回流反应4h;③在冰醋酸中回流反应3～4h。
依达拉奉注射液资料05
处方、工艺研究资料及文献资料5.1、处方以1000支计主、辅料重量（g）依达拉奉30.0亚硫酸氢钠20.0L-半胱氨酸盐酸盐一水合物10.00.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5～4.0注射用水加至20L5. 2、工艺：5.2.1 、前处理5.2.1.1、安瓿的处理：首先用水冲洗，再用2%氢氧化钠溶液（50～60℃）浸泡（超声15分钟），刷洗至呈中性，用蒸馏水冲洗3次，注射用水冲洗2次。
口朝下125℃干燥1小时，备用；5.2.1.2、微孔滤膜的处理：取0.45µm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜，浸泡于注射用水中1小时，煮沸5分钟，重复3次，备用；5.2.1.3、乳胶管的处理：用水揉洗，然后加适量0.5～1.0%的氢氧化钠溶液煮沸，洗去碱水，加适量0.5～1.0%盐酸溶液，煮沸30分钟，蒸馏水洗至中性，注射用水煮沸，备用；5.2.1.4、设备处理：制备过程中的设备和用具清洗、检验合格后，备用；5.2.2 、配液、灌装：按处方量称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置加有适量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1%的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，称取处方量依达拉奉加入上述滤液中，加热搅拌30分钟使依达拉奉完全溶解；另称取处方量亚硫酸氢钠溶解后，加入0.1%的针用活性炭过滤除炭，滤液加入依达拉奉和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物溶液中，0.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5～4.0，注射用水加至全量，0.45µm 滤膜过滤。
中间体检查pH、含量等合格后，灌装到安瓿中，熔封，115℃热压灭菌30分钟，质量检查合格后包装，即得。
5.3、 工艺流程图↓↓ ↓↓↓↓↓↓ ↓↓5.4、处方、工艺筛选过程：5.4.1、处方设计依据5.4.1.1、被仿制品简介本品是参照日本三菱东京制药株式会社商品名为ラジカット注30mg[1]的上市产品进行研制的，ラジカット注30mg是依达拉奉的注射剂，规格为每支20ml中含依达拉奉30mg。
依达拉奉注射液的制作工艺
依达拉奉注射液的制作工艺
依达拉奉注射液的制作工艺包括以下几个主要步骤：
1. 原料准备：准备依达拉奉的原料，包括依达拉奉的活性成分和辅料。
2. 原料混合：将依达拉奉的活性成分和辅料按照一定的比例加入到适量的溶剂中，进行混合和溶解。
3. 过滤：将混合溶液通过过滤器进行过滤，去除其中可能存在的杂质和颗粒。
4. 灭菌：使用有效的灭菌方法对过滤后的溶液进行灭菌处理，确保产品无菌。
5. 注射液装瓶：将灭菌的溶液装入符合规定的注射液容器中，确保产品的质量和安全性。
6. 标签贴附：对装瓶好的注射液进行标签贴附，包括产品的名称、规格、使用方法等必要信息。
7. 包装和包装：将装有依达拉奉注射液的瓶子进行包装，然后放入适当的包装材料中进行密封和保护。
8. 检验：对制作好的注射液进行质量检验，包括外观检查、理化性质检测、生
物学检验等，确保产品的质量符合标准和规范。
9. 成品检验和存储：将符合质量要求的制剂进行成品检验，并储存在符合要求的库房内，保持适当的温度和湿度。
以上是一般依达拉奉注射液的制作工艺流程，具体的细节和条件可能会根据不同的生产厂家和国家的相关法规有所差异。
建议在具体生产过程中，参考相关的法规和标准，确保生产出符合质量要求和安全性的注射液产品。
依达拉奉注射液质量标准草案及起草说明甄选
依达拉奉注射液质量标准草案及起草说明#优选.依达拉奉注射液质量标准草案及起草说明8.1、临床用质量标准草案依达拉奉注射液Yidalafeng zhusheyeEdaravone Injection本品为依达拉奉的灭菌水溶液，含依达拉奉（C10H10N2O）应为标示量的90.0%~110.0%。
【性状】本品为无色澄明液体。
【鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每1ml中含6μg的溶液，照分光光度法（中国药典2000版二部附录IV A）测定，在246nm波长处有最大吸收。
（2）取本品约2ml，加重氮苯磺酸试液2ml，立即呈黄色。
【检查】pH值应为3.0~4.5（中国药典2000版二部附录VI H）。
其它应符合注射剂项下有关的各项规定。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm2×150mm）；以0.02mol/L的磷酸二氢钠溶液（用NaOH调pH7.0）-甲醇（70：30）为流动相；流速为1ml/min；检测波长为244nm。
理论塔板数按依达拉奉峰计算应不低于1500。
精密量取本品5ml，置25ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取经105℃干燥至恒重的依达拉奉对照品适量，加流动相制成每ml中含依达拉奉300μg的溶液，作为对照品溶液。
精密量取供试品溶液及对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
按外标法以峰面积计算，即得。
【类别】脑保护剂。
【规格】20ml：30mg【贮藏】室温、密闭保存。
8.2、床用质量标准草案起草说明根据本品质量研究试验及稳定性试验结果并按注射剂的制剂通则制定本标准。
各项说明如下：【性状】本品三批检测结果为无色的澄明液体。
【鉴别】紫外分光光度法取本品对照品及三批样品适量，加乙醇制成每1ml约含6μg的溶液，按分光光度法（中国药典2000年版二部附录IVA）测定，均在246nm波长处有最大吸收。
依达拉奉
药品名称:通用名称：依达拉奉注射液英文名称：Edaravone Injection商品名称：必存成份:依达拉奉辅料：丙二醇，焦亚硫酸钠适应症:用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
规格:1.5ml：10mg2.20ml：30mg用法用量:一次30mg，每日2次．加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完，一个疗程为14天以内。
尽可能在发病后24小时内开始给药。
不良反应:据日本临床病例569例观察，26例(4.57%)出现不良反应。
主要表现为肝功能异常16例(2.81%)，皮疹4例(0.70%)。
569例中临床检测值异常变化的有122例(21.4%)，主要是AST上升7.71%(43/558)，ALT上升8.23%(46/559)等肝功能检测值异常。
严重不良反应有：1.急性肾功能衰竭(程度不明)用药过程中进行多次肾功能检测并密切观察，出现肾功能低下表现或少尿等症状时，停止用药并正确处理。
2.肝功能异常. 黄疸(均程度不明)伴有AST. ALT. ALP. γ-GT. LDH上升等肝功能异常和黄疸，用药过程中需检测肝功能并密切观察，出现异常情况．停止用药并正确处理。
3.血小板减少(程度不明)有血小板减少表现，用药过程中需密切观察，出现异常情况，停止给药并正确处理。
4.弥漫性血管内凝血(DIC)(程度不明)可出现弥漫性血管内凝血的表现，用药过程中定期检测。
出现疑为弥漫性血管内凝血的实验室表现和临床症状时，停止给药并进行正确处理。
其他不良反应(发生率)及主要表现为：1.过敏症(0.1%～5%)：主要表现为皮疹. 潮红. 肿胀. 疱疹. 搔痒感。
2.血细胞系统(0.1%～5%)：主要表现为红细胞减少，白细胞增多，白细胞减少，红细胞压积减少，血红蛋白减少，血小板增多，血小板减少。
3.注射部位(0.1%～5%)：主要表现为注射部位皮疹. 红肿。
4.肝脏(发生率＞5%)：主要表现为AST升高，ALT升高，LDH升高，ALP升高，γ-GT升高。
依达拉奉合成机理
依达拉奉合成机理随着科学技术的不断发展，化学合成领域也取得了长足的进展。
依达拉奉作为一种常用的药物，其合成机理备受关注。
本文将详细探究依达拉奉的合成机理，并介绍其中的关键步骤。
1. 简介依达拉奉是一种非常有效的抗生素，广泛应用于临床治疗中。
它属于β-内酰胺类抗生素，具有对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的广谱杀菌作用。
依达拉奉的药物效果和药代动力学特点使得它在治疗感染性疾病时具有重要的临床意义。
2. 合成路径依达拉奉的合成主要经历了若干关键的步骤，下面将逐一介绍。
2.1 酰化反应依达拉奉的合成以酰化反应为起点。
首先，利用原料中的环戊醇通过酯化反应与酰氯基团发生反应，生成相应的酯化产物。
该酯化反应需要适当的反应条件和催化剂来保证反应的顺利进行。
2.2 环化反应第一步酰化反应产物进一步参与环化反应，通过排除水分子实现环状结构的构建。
在此过程中，环戊醇环的稳定性和反应物浓度起着关键作用。
适当的温度和反应时间可以提高环化反应的产率和纯度。
2.3 二元酰胺形成环化反应后的产物会进一步与酰胺化合物发生反应，形成依达拉奉目标产物的前体。
该反应需要适当的温度和反应时间，并在酸性条件下进行。
2.4 烷化反应最后，通过烷化反应，将前体与适当的烷基化试剂反应，生成最终的依达拉奉产物。
这一步骤需要适当的反应条件和催化剂来保证反应的高选择性和产率。
3. 反应机理依达拉奉的合成机理主要遵循酰化、环化、酰胺化和烷化四个主要反应步骤。
在各个步骤中，不同的反应物参与了不同的反应机理。
3.1 酰化机理在酰化反应中，环戊醇作为醇试剂与酰氯试剂发生酯化反应，生成酯化产物。
酰化反应主要遵循亲核取代机理，其中酰氯试剂作为电子亲核试剂攻击环戊醇中的羟基，形成羰基化合物。
3.2 环化机理在环化反应中，酯化产物内部的羰基与环戊醇中的羟基发生反应，形成内酯结构。
该环化反应主要遵循亲核加成与内消旋的机理。
3.3 酰胺化机理酰胺化反应是将环状结构进一步转化为二元酰胺结构的关键步骤。
依达拉奉(Edaravone)原料药生产工艺规程
目的：建立依达拉奉生产工艺规程，使产品生产规范化、标准化，保证生产的产品质量稳定、均一和有效。
范围：本规程适用于依达拉奉生产的全过程。
责任：生产部、质量部、原料合成车间对本标准的实施负责内容：1概述：依达拉奉（Edaravone）化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）,分子式：C 10H 10N 2O分子量：174.20。
依达拉奉（Edaravone）是一种治疗脑血管疾病的药物，是一种新型神经损伤保护剂，具有亲脂性易达到靶组织的特点，可用于预防脑部缺血和清除自由基，本品还具有抑制脑水肿的作用。
有资料报道本品亦有很好的耐受性，因而是一种新型有效的脑血管疾病治疗药。
2原辅料质量标准2.1苯肼C 6H 8N 2=108.14Phenylhyrazine质量标准见《苯肼质量标准》。
2.2乙酰乙酸乙脂C 6H 10O 3=130.4Ethyl acetoacetate 质量标准见《乙酰乙酸乙脂质量标准》。
2.3无水乙醇质量标准见《无水乙醇质量标准》。
3化学反应过程及生产工艺流程3.1化学反应过程3.2依达拉奉原料合成工艺流程图CH 3CCH 2COCH 2CH 3+O ONHNH 2无水EtOHreflux1N NO=CH 33.2依达拉奉原料合成工艺流程图D 级洁净区原料成品粉碎过筛环合反应抽滤内包装外包、检验真空干燥总混合冷却粗结晶溶解冷却重结晶干燥（粗品）抽滤抽滤回收乙醇母液活性炭无水乙醇无水乙醇4生产工艺的操作要求4.1依达拉奉3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）的合成4.1.1按照生产指令，核对无误，量取30升无水乙醇倒入反应釜中，然后加入8.1kg苯肼，开启搅拌器，混合均匀，升温到50℃时在搅拌下加入乙酰乙酸乙酯9.75kg，反应混合物仍在搅拌下加热回流7小时以上停止加热。
依达拉奉,
由苯肼和乙酰乙酸乙酯反应
本反应由苯肼与乙酰乙酸乙酯在乙醇中直接混合制取依达拉奉，本 法生产工艺原料易得，操作方便、安全、成本低的优点，适用于工业化 大规模生产依达拉奉
合成路线二:
本反应由苯肼与乙酰乙酸甲酯在乙酸中反应制得依达拉奉， 而乙酰乙酸甲酯价格较高，考虑到成本问题，故不适宜工业化大 规模生产
依达拉奉的制备及工艺考察
1.理化性质
中文名称：依达拉奉
中文化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 英文化学名：3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin5-one
分子量：174.19
分子式：C10H10N2O 形状：白色结晶性粉末 熔点：128-129℃
2.确定合成路线
合成路线一：
3.合成步骤
1.缩合 将30mL乙醇、10.8g(0.1mol)苯肼加入装有搅拌 器、温度计和回流冷凝管的250mL 三口烧瓶中，50摄 氏度滴加13g(0.1mol）乙酰乙酸乙酯。升温至回流反 应5h后停止加热，反应毕，然后放置过夜结晶。将粗 湿品直接以50mL乙醇下回流溶解，稍冷，加入0.5g活 性炭回流15分钟，热过滤，滤液室温放置析晶。滤集 固体，60 ℃干燥，得到白色结晶性粉状固体依达拉奉。 2.精制 称取依达拉奉粗品，用乙醇加热溶解，热过滤， 滤液室温放置析晶，滤集固体，60 ℃干燥得白色结晶 性粉状固体。
4.仪器与装置示意图
回流装置
抽滤装置
5.主要工艺路线
6.单因素确定最佳实验ຫໍສະໝຸດ 件寻找单因素最佳实验条件 实验组数
苯肼
10.8g
三乙
11.7g
配料比
1:0.9
1
2
3
10.8g
10.8g
依达拉奉工艺规程
依达拉奉工艺规程1、产品名称和产品代码1.1、化学名：1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮；1.2、英文名：Edaravone；1.3、产品代码：****2、产品概述2.1、化学结构式：C10H10N2O：174. 202.2、性状：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。
易溶于甲醇，在乙醇、氯仿中溶解，在乙腈、丙酮、0.1mol/L氢氧化钠中略溶，极微溶解于水、0.1mol/L盐酸。
2.3药理作用：依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。
临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧減少。
脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。
临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。
机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
2.4、有效期：24个月2.5、贮藏：遮光，密封保存。
2.6、批准文号：国药准字****2.7、执行标准：《中国药典》2010年版二部。
2.8、产品规格：原料药3、原料、中间产品清单及质量标准3.1、原料清单及质量标准3.1.1、原料清单3.1.2、原料质量标准3.1.2.1、苯肼质量标准见《苯肼质量标准》，具体内容如下：3.1.2.2、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇质量标准见《物料确认质量标准》，具体内容如下:3.2、中间产品清单及质量标准3.2.1、中间产品清单3.2.2、中间产品质量标准见《依达拉奉中间产品质量标准》，具体内容如下4.1、化学反应过程4.2、工艺流程图5、投料量5.1、合成反应（依达拉奉粗品制备）投料量5.2、精制反应（依达拉奉制备）投料量6、生产地点和主要设备6.2、主要设备一览表7、各工序生产操作过程及工艺条件7.1、物料交接7.1.1、操作过程7.1.1.1、操作人员根据“批生产指令”打印“生产需料单”，从物资库领取所需原料；7.1.1.2、岗位操作人员与库房管理员共同核对原料品名、批号是否与“生产需料单”相符，数量是否充足；7.1.1.3、检查“检验报告单”，证明所接收的原料为合格品；7.1.1.4、核对无误后，将原料移至物料暂存间；；7.1.1.5、再次核对无误后按品名、批号、分类存放整齐。
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依达拉奉工艺规程1、产品名称和产品代码1.1、化学名：1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮；1.2、英文名：Edaravone；1.3、产品代码：****2、产品概述2.1、化学结构式：C10H10N2O：174. 202.2、性状：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。
易溶于甲醇，在乙醇、氯仿中溶解，在乙腈、丙酮、0.1mol/L氢氧化钠中略溶，极微溶解于水、0.1mol/L盐酸。
2.3药理作用：依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。
临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧減少。
脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。
临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。
机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
2.4、有效期：24个月2.5、贮藏：遮光，密封保存。
2.6、批准文号：国药准字****2.7、执行标准：《中国药典》2010年版二部。
2.8、产品规格：原料药3、原料、中间产品清单及质量标准3.1、原料清单及质量标准3.1.1、原料清单3.1.2、原料质量标准3.1.2.1、苯肼质量标准见《苯肼质量标准》，具体内容如下：3.1.2.2、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇质量标准见《物料确认质量标准》，具体内容如下:3.2、中间产品清单及质量标准3.2.1、中间产品清单3.2.2、中间产品质量标准见《依达拉奉中间产品质量标准》，具体内容如下4、工艺流程4.1、化学反应过程4.2、工艺流程图5.1、合成反应（依达拉奉粗品制备）投料量5.2、精制反应（依达拉奉制备）投料量6、生产地点和主要设备6.2、主要设备一览表页脚内容11页脚内容127、各工序生产操作过程及工艺条件7.1、物料交接7.1.1、操作过程7.1.1.1、操作人员根据“批生产指令”打印“生产需料单”，从物资库领取所需原料；7.1.1.2、岗位操作人员与库房管理员共同核对原料品名、批号是否与“生产需料单”相符，数量是否充足；7.1.1.3、检查“检验报告单”，证明所接收的原料为合格品；7.1.1.4、核对无误后，将原料移至物料暂存间；；7.1.1.5、再次核对无误后按品名、批号、分类存放整齐。
7.1.2、关键控制点7.1.2.1、所领原料均有“检验报告单”；7.1.2.2、所领原料品名、批号与生产指令一致，且数量充足。
7.2、依达拉奉粗品的制备7.2.1、操作过程7.2.1.1、将本工序投料所用的原料由暂存库移入车间实验室3；7.2.1.2、在10升三口瓶中依次加入乙酰乙酸乙酯、无水乙醇，开启搅拌，冰盐浴降温至10℃以下。
7.2.1.3、缓慢滴加苯肼，滴加过程中控制反应液温度不超过15℃，1小时（±10分钟）滴毕。
7.2.1.4、滴加完毕，继续搅拌5（±1）分钟，搅拌下加热反应液，使之回流10小时（±30分钟）。
7.2.1.5、回流完毕，将反应液蒸馏。
蒸出3000ml至3800ml体积的无水乙醇，将剩余反应液放置，自然冷却至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜。
7.2.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空［35（±2）℃/≤-0.09MPa］干燥3小时（±10分钟），得微黄色固体，即依达拉奉粗品。
7.2.2、关键控制点（及工艺参数的范围）7.2.2.1、滴加苯肼控制温度不超过15℃，1小时（±10分钟）滴完；7.2.2.2、滴加完苯肼后继续搅拌5（±1）分钟；7.2.2.3、反应液回流后计时10小时（±30分钟）；7.2.2.4、冷藏过夜时间控制不少于12小时；7.2.2.5、干燥真空度控制在≤-0.09Mpa，温度35（±2）℃，时间3小时（±10分钟）。
7.2.3、取样方法说明7.2.3.1、取样工具：清洁干燥的取样棒或取样勺，样品盛装容器。
7.2.3.2、取样方法：依照相应操作规程取样，将样品混匀后，用取样棒或取样勺从容器内取规定量样品，置适宜容器中，封口。
7.2.3.3、验证三批取样量为2g。
之后取样量为0.1g。
7.3、依达拉奉的制备7.3.1、操作过程7.3.1.、1在反应瓶内依次加入依达拉奉粗品、5L乙醇溶液（配制乙醇溶液：量取4750ml无水乙醇、250ml纯化水加入烧杯中，搅拌均匀，得乙醇溶液）加入反应瓶，开启搅拌，水浴加热回流。
7.3.1.2、粗品完全溶解，热过滤，滤液自然放置至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。
7.3.1.3、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空［60（±2）℃/≤-0.09MPa］干燥1小时（±10分钟）。
得白色结晶固体。
7.3.1.4、将白色结晶固体及6倍固体量的乙醇溶液加入反应瓶，搅拌加热，控温于50（±5）℃，直至白色结晶固体全部溶解。
7.3.1.5、热过滤乙醇溶液，得滤液。
将滤液倒入瓶内，自然放置至室温，将滤液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。
7.3.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼。
取滤饼摊入盘内，放入真空干燥箱内［60（±2）℃，≤-0.09Mpa］干燥3小时（±10分钟），得白色结晶性固体。
7.3.2、关键控制点（及工艺参数的范围）7.3.1.1、冷藏过夜时间控制不少于8小时；7.3.1.2、第一次精制时干燥真空为≤-0.09Mpa，温度为40（±2）℃，时间为0.5小时（±10分钟）；7.3.1.3、第二次精制控制水浴温度38（±5）℃；7.3.1.4、第二次精制干燥真空度控制在≤-0.09Mpa，温度40（±2）℃，时间2小时（±10分钟）。
7.3.3、取样方法说明7.3.3.1、本工序不检测，待包装时再取样。
8、包装操作过程8.1、内包装操作过程8.1.1、药用塑料袋称重，复核人独立复核皮重。
8.1.2、将干燥后待包装产品装入药用塑料袋，称重，复核人独立复核产品毛重。
8.1.3、在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，使药用塑料袋密封严密。
8.1.4、套一层铝塑袋，用塑封机封口，使铝塑袋密封严密。
从物料口移出洁净区进入外包间，待贴标签。
8.2、外包装操作过程8.2.1、从洁净区移到外包间后，将标签打好，字迹要清晰、内容要准确。
8.2.2、打好的标签复核批号、生产日期、重量、有效期至等信息，正确无误，贴到包装桶上。
8.2.3、标签贴端正、牢固。
8.3、取样方法说明8.3.1、取样工具：清洁、干燥的取样勺、与产品内包装容器材质一致的容器（如塑料袋）盛装。
8.3.2、取样方法：依照相应操作规程取样，在包装时未封口前随机取样，应覆盖生产前中后的所有样品。
样品混合均匀。
8.3.3、验证三批取样量为一次全检量、留样量、稳定性考察量，样品***。
之后取样量为一次全检量、留样量，样品***。
8.3.4、成品容器上不再贴封签，在已取样的容器外悬挂“已取样”牌。
9、成品的质量标准10、操作工时与生产周期10.1、操作工时（即完成单个步骤的时限）10.2、生产周期（即完成整个工艺过程的时限）10天。
11、按生产阶段或时限计算的预期收率范围11.1、合成依达拉奉粗品收率以苯肼计为72.0—82.0%；11.2、合成依达拉奉精品收率以依达拉奉粗品计为60.0—70.0%；11.3、总收率苯肼计为43.2—57.4%。
12、关键物料的理化性质（化工行业标准）12.1、关键物料12.1.1、起始物料：苯肼、乙酰乙酸乙酯；12.1.2、在工艺中最后纯化步骤使用的物料：无水乙醇；12.2、关键物料的理化性质12.2.1、乙酰乙酸乙酯性状：无色液体，具有愉快的水果香气。
理化性质：相对密度（d420）：1.0282。
沸点：180.4℃。
闪点（闭杯）84.4℃。
与一般有机溶剂混溶，易溶于水。
12.2.2、苯肼性状：无色至微黄色油状液体理化性质：含量不低于99.0%。
12.2.3、无水乙醇性状：无色透明、易燃易挥发液体。
有酒的气味和刺激性辛辣味。
理化性质：溶于水、甲醇、乙醚和氯仿。
具有吸湿性。
能与水形成共沸混合物。
蒸气与空气形成爆炸性混合物，爆炸极限4.3-19.0%（体积）。
相对密度（d420）0.7893。
熔点-117.3℃。
沸点78.5℃。
折射率（n D20）1.3611。
闪点(闭杯)13℃。
13、需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容（主要危险品性质、危害、防护措施及操作注意事项）13.1、危险品性质及防护：本产品所用原料为腐蚀性、易燃有毒的化工原料，使用、贮存中应注意安全。
13.1.1、乙酰乙酸乙酯【毒性和防护】：该品易燃。
使用时应避免吸入本品的蒸汽，避免与眼睛及皮肤接触。
应远离火种密封保存。
毒性较小，但具有中等从程度的刺激性和麻醉性，生产装置设备应保持密闭，良好通风。
操作人员配备防护装具。
铝桶包装。
14.1.2、苯肼【毒性和防护】：该品有毒。
易燃。
具有腐蚀性，能引起烧伤。
吸入、口服或接触皮肤时有毒害，对眼睛有刺激性。
对肌体有不可逆损伤的可能性。
接触皮肤后用大量的液体清洗，有不适感就医。
密封避光保存。
14.2、生产过程中应注意事项14.2.1、生产过程中，各岗位必须严格按照工艺规程、岗位标准操作规程及设备标准操作规程操作，不得违反。
称量等要严格执行工艺规程，校对衡器，执行二人复核制，防止差错。
14.2.2 车间内一律禁止吸烟。
各工作岗位及仓库内须有足够的消防设备，如灭火器等以备急用，消防用具放在固定地点，不可乱动。
14.2.3、各岗位操作人员须经严格的岗位培训并经考核合格才能上岗独立操作。
禁止在工作时间窜岗、闲聊；严禁酒后上岗；严禁在车间内抽烟、大声喧哗、打闹、跑跳。
14.2.4、各岗位操作人员应按规定穿戴工作服和劳保用品，不准将工作鞋当拖鞋穿。
15、包装材料清单及质量标准15.1、包装材料清单15.2、包装材料质量标准15.2.1、标签质量标准见《依达拉奉标签质量标准》，具体内容如下：15.2.2、低密度聚乙烯药用袋质量标准见《低密度聚乙烯药用袋质量标准》，具体内容如下：16、收率计算公式收率=100%⨯实际产量理论产量 实际产量=包装量+取样量=入库量+取样量（包装量等于入库量，忽略耗损量） 理论产量=基准物摩尔质量生成物摩尔质量基准物投料量⨯。