北医药物治疗学-移植免疫与肾移植

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移植免疫
由于供、受者间存在免疫差异，排斥反应亦始 终存在，移植免疫学研究排斥反应的机理，以 便防止、控制排斥反应，致使移植物长期存活。
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相关概念
移植抗原 MHC: major histocompatibility complex
主要组织相容性复合物 HLA: human leukocyte antigen
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糖皮质激素
糖皮质激素具有广泛的、非特异性免疫抑 制作用
可从多方面抑制免疫反应
➢ 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理
➢ 溶解淋巴细胞，导致T淋巴细胞和B淋巴细 胞及它们产生的淋巴因子减少，其中辅助 性T细胞的减少更为显著
➢ 还可阻碍一种或多种补体成分附着于细胞 表面
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Mycophenolate Mofetil, MMF
霉酚酸酯，骁悉(Cellcept) 一线免疫抑制剂 体内迅速水解成麦考酚酸(MPA)发挥作用
CH3
OH O
O
O
N
O
O
H3CO
CH3
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吗替麦考酚酯
高度选择性抑制淋巴细 胞的生成及增殖
抑制B淋巴细胞形成抗体 高效降低粘附分子的活
4、慢性排斥(chronic rejection, CR)
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超急性排斥反应 （hyperacute rejection, HAR）
不可逆性的体液性排斥反应 常发生在移植肾血液循环恢复后几分钟或
几小时 也可在术后24～48小时内发生
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超急性排斥反应 （hyperacute rejection, HAR）
目前所应用的糖皮质激素方案可将副作用大 限度降低，但是不能完全避免
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抗代谢类药物
一线免疫抑制药物 抑制核苷酸的生物合成而使T细胞和B细胞
增殖受到抑制 主要药物：
硫唑嘌呤 吗替麦考酚酯 咪唑立宾
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硫唑嘌呤azathioprine, Aza
依木兰
H 3C N S
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硫唑嘌呤的安全性
不要求进行血药浓度监测，根据耐受性调整剂量 减量或停药： 明显的血小板减少或白细胞减少时
明显的肝功能障碍时 避免使用： 曾患有肝脏疾病的患者
原来有慢性肝病的患者，及时停药，损害仍可呈进行性发展趋势
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硫唑嘌呤的安全性
别嘌醇
硫唑嘌呤
黄嘌呤氧化酶
3、宿主与移植物间的组织相容性不同
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移植排斥反应类型
宿主抗移植物反应
Host Versus Graft Reaction（HVGR)
1、超急性排斥（hyperacute rejection, HAR） 2、加速性排斥（accelerated acute rejection） 3、急性排斥(acute rejection, AR)
移植免疫与肾移植药物治疗
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移植
将一个个体（供者）健康的细胞、 组织、器官置换另一个个体（受者 ）丧失功能的细胞、组织、器官, 已成为现代医学治疗的重要手段
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器官移植的分类
根据供受体之间的差异：
同系移植
isograft transplantation
自体移植
同种异体移植 allograft transplantation 异种移植 xenograft transplantation
细胞移植：胰岛细胞移植、骨髓细 胞移植。
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肾移植
器官移植中疗效最稳定、最显著
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肾移植的适应症
任何肾脏疾病引起的不可逆的肾脏功能衰竭
肾脏替代疗法： -血液透析 -腹膜透析 -肾移植
血肌酐大于707 mol/L或者肌酐清除率小于5-10 ml/min。
目前认为血肌酐大于530 mol/L，无心包积液和胸水，如有 合适肾源，可以不透析直接行肾移植术。
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肾移植
同种异体肾移植的成功不仅限于外科手术
移植排斥反应是器官移植功能障碍最重要 的原因之一
移植免疫学
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移植免疫学 Transplantation immunology
研究移植物与受者（又称宿主）相互作用引起 免疫应答的理论和实践的一门科学。
它是免疫学的分支学科之一，与实验生物学、 遗传学、外科和整形外科学关系密切。
应 常发生在移植后1周至3个月内 发生率25%~50% 90%以上可被逆转
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急性排斥反应(acute rejection, AR) 分型
急性体液排斥反应：约5%~10% acute humoral rejection, AHR
针对血管内皮细胞抗原（HLA抗原）的IgG抗 体激活补体引起，可能也有淋巴细胞参与
人类白细胞抗原系统
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移植抗原
免疫系统的激活需要受者的B细胞或T细胞 识别移植抗原，已被鉴别出来的移植抗原 有： MHC抗原 次要组织相容性抗原：mH抗原 血型抗原 组织特异性抗原
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MHC、HLA基本概念
MHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密 连锁的基因群
根据移植位置：
原位移植 Orthotopic transplantation
异位移植 Heterotopic transplantation
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器官移植的分类
根据移植器官数量不同： 单器官移植 多器官联合移植 combined transplantation
multiple organ transplantation
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吗替麦考酚酯
预防和治疗移植排斥反应 进食可使Cmax降低近40%，空腹服药 常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂
合用 肾移植患者：每日2次，每次1g
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吗替麦考酚酯的不良反应
副作用远比硫唑嘌呤小 ➢ 胃肠道系统的症状：腹泻和呕吐 ➢ 血液系统的症状：白细胞减少 ➢ 巨细胞病毒(CMV)感染的脓毒血症机会增
应逆转
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加速性排斥反应 （accelerated acute rejection）
发病机制： 低浓度预存抗体
相同抗原再次刺激引起的再次免疫应答
（回忆应答）
新抗原诱导抗体迅速产生
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急性排斥反应(acute rejection, AR)
是各类排斥反应中最常见的一种 是细胞免疫和体液免疫共同介导的排斥反
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糖皮质激素的用法
一线免疫抑制药物 大剂量冲击治疗
3~5天，静注或口服 甲泼尼龙
静注1000mg，QD
周期性治疗 长期口服， 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙
30mg
5mg, QD
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糖皮质激素的不良反应
库欣样面容和体态Cushing’s syndrome 易于感染 骨损害：骨质疏松，骨骼无菌性坏死 其他
急性细胞排斥反应：约90% acute cellular rejection, ACR T细胞介导的免疫反应是ACR的基础
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慢性排斥(chronic rejection, CR)
免疫因素介导的移植肾功能缓慢减退 手术3~6月之后 肾功能进行性下降 慢性移植肾肾病
(Chronic Allograft Nephropathy, CAN) 一般 认为慢性排斥反应是急性排斥细胞坏
性，抑制血管平滑肌细 胞增殖 可预防及治疗血管性排 斥反应和减少慢性排斥 反应的发生
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吗替麦考酚酯
经典合成途径 中性粒细胞
补救途径
经典合成途径
淋巴细胞
MPA能可逆性地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 (IMPDH),从而抑制T和B淋巴细胞中嘌呤的经典合成途径
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抗原 ➢ HLA-Ⅲ类分子：补体成分
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移植排斥反应主要由供受者间各自存在的组 织相容性抗原差异所致
移植前组织相容性检查 ——配型检查
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移植前检查
ABO血型 群体反应性抗体(PRA) HLA配型和氨基酸残基配型 混合淋巴细胞培养(MLC) 补体依赖淋巴细胞毒试验(CDC)
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移植排斥反应类型
移植物抗宿主反应 Graft Versus Host Reaction(GVHR)
主要见于骨髓移植（多能干细胞）或其他 免疫细胞移植
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移植物抗宿主病
移植物抗宿主反应（GVHD)发生条件：
1、移植物中含足够数量的能识别、攻击 宿主的免疫活性细胞
2、宿主处于免疫无功能或免疫缺陷状态 无法清除植入的细胞
巯基嘌呤甲基 转移酶TPMT
尿酸
巯基鸟嘌呤磷酸盐 TGNs
基因多态性
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硫唑嘌呤的安全性
避免与别嘌醇合用 非用不可时，硫唑嘌呤减量，并增加血常 规监测次数
少数病人为硫唑嘌呤纯合子慢代谢者（通 过硫嘌呤甲基转移酶），骨髓抑制的危险 性特别大
常规监测全血计数
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吗替麦考酚酯
HN N
N NO 2
N N
➢6-巯基嘌呤的甲硝咪唑取代物 ➢广谱的骨髓细胞抑制剂，抑制 骨髓干细胞的增殖，是强有力 的早期免疫反应抑制剂
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40ຫໍສະໝຸດ Baidu
硫唑嘌呤azathioprine, Aza
➢ 预防移植排斥反应 ➢ 初始剂量5mg/kg 分两次口服
维持剂量2.0-2.5mg/kg 分两次口服 ➢ 血管炎、系统性红斑性狼疮、类风湿性关
移植前常规交叉配型可有效预防超急性排 斥反应的发生
超急性排斥反应无有效的治疗方法，确诊 后应尽早切除移植肾
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加速性排斥反应 （accelerated acute rejection）
以体液性免疫反应为主的排斥反应 一般在术后3~5天内发生 与超急性排斥反应作用方式相似 速度远比超急性排斥反应的结合慢 现有治疗方法仅能使不到一半的加速性排斥反
节炎、重症肌无力、急性白血病细胞毒的 维持治疗
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硫唑嘌呤 的不良反应
骨髓抑制：5%的病人由于骨髓抑制需要减 少剂量或撤药
肝脏毒性：转氨酶升高或胆汁淤积性黄疸
消化系统症状：恶心、呕吐
过敏现象：发热、僵直、皮疹和间质性的 肾炎较常见（2%病人）
长期治疗增加了肿瘤的危险性（特别是淋 巴瘤）
发病机制：预存抗体
天然抗体：血型抗体、异种抗体
非天然抗体：移植前致敏的原因有输血、 妊娠 和以往的移植
预存抗体与血管内皮抗原结合，激活补体， 引起多形核和单核细胞趋化，导致内皮细 胞损伤，启动凝血反应
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超急性排斥反应 （hyperacute rejection, HAR）
防治：
根据供体来源不同： 尸体供体移植 cadaveric donor transplantation 活体供体移植 living donor transplantation
亲属间活体供体移植 非亲属活体供体移植
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移植物种类
支架组织移植：角膜、骨骼、软骨 筋膜及血管等
生命器官移植：皮肤、肾、心、肝 胰、肠、骨髓、内分泌腺等；
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HLA的多态性比其他任何遗传系统都高， 无亲属关系的人群中很难找到1个 HLA相同者（同卵双胞）
供、受者间的免疫差异 始终存在
排斥反应
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移植排斥反应
实质上是一种免疫反应
体液免疫 细胞免疫
是导致移植失败的主要原因 是器官移植药物治疗的核心
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死的延续和结果
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排斥反应的防治措施
正确合理配型，选择理想供者 合理使用免疫抑制剂 诱导同种免疫的低应答性
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药物治疗核心
预防 治疗
免疫抑制
排斥反应
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常用免疫抑制剂
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免疫抑制药物治疗
➢ 糖皮质激素 ➢ 抗代谢类药物 ➢ 钙调磷酸酶抑制剂 ➢ 哺乳类雷帕霉素靶分子抑制剂 ➢ 抗淋巴细胞抗体制剂 ➢ 其它
人类的MHC称为HLA，位于第6对染色体短臂， 它们编码的抗原决定着人体的组织相容性，其 产物参与免疫反应的抗原递呈和T 细胞激活, 启动免疫应答，并在免疫调节中起着重要的作 用。
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HLA系统
HLA系统：主要组织相容性复合体 ➢ HLA-Ⅰ类抗原：HLA-A、B、C系列抗原 ➢ HLA-Ⅱ类抗原：HLA-DR、DQ、DP系列
加
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咪唑立宾 mizoribin, MZR
布累迪宁，布雷青霉素
O
N
NH2
HO
O N OH
➢土壤真菌中分离出来 ➢阻断嘌呤合成经典途径 ➢对淋巴细胞产生选择性抗