药物化学(第七版)第五章

体内代谢
Cimetidine的分子极性较大, 脂水分配系数小 pKa为6.8, 在酸性条件下, 主要以质子化形式存 在. 口服吸收良好, 生物利用度为静脉注射的70%. 口服, 药物大部分以原形药随尿排泄 主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化 为羟甲基的产物.
合成
O O O
SOCl2
N N H
S
H N N
H N
N
CH3NH2 EtOH,H2O
H N N S
OH
O
N S N H
O Cl
HCONH2/H2O
O N N H O
KBH4/AlCl3 THF N
NH2
N
(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH
OH N H
HS
. HCl
HCl
N N H
S
NH2
临床用途
Cimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡, 预防溃疡复发. 对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效. 中断后复发率高, 需维持治疗. 与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
1. 氢键键合的极性基团 常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：
O NCN NNO2 N H NHCH3 N H NSO2NH 2 NHCH3 N H O O N H N H N N H
G=
N
N H
NHCH3
依可替丁
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面 的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的 受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。 两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管 是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于 以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几 何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其 药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。
5. 吡啶类
N N O CH3 O N O HN N H N N H
O
O S
O
CH 3
拉呋替丁(Lafutidine) 是一新的哌啶甲苯醚 类H2受体拮抗剂， 2000年首次在国外上 市。本品具有持续的 抗分泌作用和潜在的 胃黏膜保护作用，口 服生物利用度低，但 作用时间长。临床适 应症包括胃溃疡、十 二指肠溃疡用胃炎。
第五章 消化系统药物 Digestive System Agents
按治疗的目的分类:
抗溃疡药 助消化药 止吐药和催吐药 泻药和止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
§1. 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
消化性溃疡的发生 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠 是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤 发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘 膜的抵抗力下降, 或两者兼有
理化性质
性状:
Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭, 味微苦带涩. 易溶于水,极易潮解, 吸潮后颜色加深 ( S、N 氧 化 ). 在氨 基酸溶液中( 注射剂) 稳定
鉴别反应:
Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸 变黑色 (含S)
体内代谢和临床用途
长期应用产生男性乳腺发育和阳痿, 妇女溢 乳.
咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性,为酶抑制 剂, 合并用药时要注意.
2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类
盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride
O N S
H N
1
2
NO2 HN . HCl
化学名:N`-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代] 乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐[N-[2-[[[5[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio] ethyl]-N’methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
Ach： 乙 酰 胆 碱
His： 组 胺 G： 胃 泌 素 ： 胃 质 子 泵 s
抗溃疡药的类型
抗酸药(中和胃酸) 抗胆碱药 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃粘膜保护药( 增强胃粘膜抵抗力) 抗微生物药物( 根除胃幽门螺旋杆菌)
O CH3 CH3 N N O S N H N H N CH3
对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系 数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯 结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸 分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹 替丁（Lupitidine）。
3.组胺H2受体拮抗剂-噻唑类
4.哌啶甲苯类
CH3 N N N O N H N NH2
兰替丁
N
O
NHCH 2OCH2OH
罗沙替丁
N
O
NHCH 2OCH2OCOCH3
吡法替丁
兰替丁Lamtidine， 抑制胃酸分泌的作用 较雷尼替丁强8倍， 作用持续达24 h。罗 沙替丁Roxatidine是 哌啶甲苯醚类的代表 药，具强效抑制胃酸 分泌作用，且有更好 的生物利用度(90%以 上)。也可制成其乙酸 酯，名为吡法替丁 Pifatidine，其作用 快，用量小、不良反 应少，复发率低
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
Ar N Ar CH 3 NCN N H O S N H N H A C NH2 B O CHNO2
G CH3 N CH3 O2N N H D N H N H S NCN NHCH 3 N H F N N NH 2 NH2 CHNO2 NHCH3
G
N H
NHCH3
氰胍 I
二氨基硝基乙烯
氨磺酰脒 III II
异胞嘧啶 IV
氨硝吡咯 V
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。 它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH （7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁 分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两 个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替 丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性， 化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环， 使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替 丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物 A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活 性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再 通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮 抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键 键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。
NHCH3
E
结构特点
H N N
H N S HN NO2 . HCl
N N H
O N
S
H N N
碱性芳杂环或 碱性基团 含硫四原子链 平面型的“硫 脲基团”
NH2 N N H2N NH2 S S O N S O NH2
质子泵抑制剂
质子泵即是H+/K+-ATP酶 H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾 离子交换.
雷尼替丁生物利用度不高，将 亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁 分子中的呋喃环所得的尼扎替丁 （Nizatidine），其活性与雷尼替丁 相仿，而生物利用度高达95%
CHNO2 CH 3 CH 3 N N S S N H NHCH3
尼扎替丁
NH2 H2N N
N S
S
硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用 NHCH3 可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上 氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子 N 内氢键有利于生物活性。长期服用可 CN 产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用 N SO2NH2
当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护 能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时 含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡
胃酸的分泌过程
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 药物 作用部位 K+ Cl 奥美拉唑 Ca++
管状泡
H+
HCl
第三步
s
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
N N H
S
发现及进展
R HN
+
N
R HN
R N N H
N H
H N S
NH
HN
N
N S HN
H N S
NH
咪丁硫脲 Burimamide 第一个先导化合物 甲硫咪脲 Metiamide 1972 1974 1976 1978
项目启动
1964
1966
1968
1970
I 期临床 西咪替丁 Cimetidine
NH2 H2N N
N S
S
Baidu NhomakorabeaH N N
H S O2 Br
乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2 受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜， 抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450的结 合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外 本品具抗幽门螺旋杆菌的活性
口服在胃肠道迅速吸收,约50%发生首过效应.肌 注的生物利用度为90%~100%. 代谢物: N-氧化、S-氧化、N-去甲基 口服的30%和肌注的70%,在24小时内以原形药 从尿中排泄. 第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂. 作用强于西米替丁5~8倍, 对胃、十二指肠溃疡疗 效高, 具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副作 用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食 管炎.
N N H S N N N N
2. 稳定性:
对湿和热稳定 在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解→氨甲 酰胍 加热后, 进一步水解→ 胍
N N H H N N N N H H N H N N O H N NH2 H N H N NH
S
N
S
N N H
S
3. 鉴别反应:
Cimetidine与铜离子结合→蓝灰 色沉淀 (含S, -CN的胍基) Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体, 使醋酸铅试纸变黑色 (含S)
英国上市 美国上市
1983雷尼替丁 1986法莫替丁
1988尼扎替丁
组胺H2 受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005 , 8 :41
理化性质
1. 性状:
白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩. 水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀矿酸中溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 具多晶现象, 产品的晶型与工艺条件有 关 H H
药物化学教研室
叶连宝 E-mail ywpl110@163.com
重点药物
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷 他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多 卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫 定利巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松 维生素A 维生素C
1.H2受体拮抗剂-咪唑类 (H2 -Receptor Antagonist)
西咪替丁: (Cimetidine):
H N N H N N
泰胃美 N-Cyano-N-methyl-N-[2[[(5-methyl-1H-imidazol-4yl)-methyl]thio]-ethyl] guanidine N`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪 唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基 胍
H N
NH2
法莫替丁（Famotidine）
法莫替丁(Famotidine):
NH2 N N H2N NH2 S S O N S O NH2
胍基取代的噻唑环代替了咪唑环 磺酰胺基取代的脒基
临床用途
1986年上市 作用 强度: 法莫替丁> 雷尼替丁 > 西米替 丁 副作用少 用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、 返流性食管炎、胃泌素瘤.