药物化学(第七版)第五章
药物化学重点第七版
第二章中枢神经系统药物第一节镇静催眠药5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮巴比妥类、环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物弱酸性(pKa为7.8)可做成钠盐作注射用；水解性：其钠盐水溶液放置易水解，故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前配制。
与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液中与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐肝脏，50％羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合，经肾排出R1 =巴比妥类构效关系：1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。
碳数超过8，具有惊厥作；2．引入亲脂基团，将C-2上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。
3．在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。
苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮苯巴比妥的用法注意事项：1. 久用能成瘾2. 肝功能严重减退者慎用。
3. 注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。
静注宜缓慢。
给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。
9结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关：•5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长•5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。
影响药效的另外两个因素1. 解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用2. 脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。
P = C0/C w一定的脂水分配系数：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水：在体液中转运；溶于脂：透过细胞膜1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮苯并二氮杂卓类七元亚胺内酰胺环是活性必需；酒石酸唑吡坦N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）10第二节抗癫痫药5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐长期应用苯妥英钠可致牙龈增生5H-二苯并[ b,f ]氮杂卓-5-甲酰胺苯并二氮卓类11第三节抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐吩噻嗪类2-位氯原子的作用：引起分子不对称性——抗精神病作用药物的重要的结构特征（侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精神病作用）副作用：口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮丁酰苯类（对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶、丁酰苯）12构效关系作用特点首过效应强普鲁卡因的衍生物：苯甲酰胺类：主要作用于多巴胺受体舒必利氯氮平（Clozapine）苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药广谱抗精神病药，作用强；临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人也可能有效）。
天然药物化学 第五章 蒽醌类化合物
第四节 鉴定
一、薄层色谱 二、纸色谱
第五节 结构测定
四大波谱： 紫外光谱（UV） 红外光谱 (IR） 核磁共振谱（NMR） 质谱（MS）
第六节 实例
大黄中游离蒽醌化合物的提取分离
Байду номын сангаас
OH O OH
大黄酸(rhein)
R1
R2
-H
-COOH
大黄素(emodin)
-OH -CH3
R1
O
芦荟大黄素(aloe-emodin) R2 大黄素甲醚(physcion)
-H
-CH2OH
-OCH3 -CH3
大黄酚(chrysophanol) -H
-CH3
蒽醌类化合物酸性强弱规律如下：
含有羧基的醌类化合>物的酸性强。
>
醌类化合物母核上β-羟基的酸性强于α-羟基。 ..酚酸羟性基顺O 数序OO目：H 增-COO多O，H酸＞性2增个强以O 。上β-羟O基＞O 1个HβO-羟基
HO＞2个以上α-羟基＞O1个α-羟基
1依%N次aO可H溶、5于%N：aO5%H水Na溶H液CO3 、 5%Na2CO3 、
两侧苯环上 一侧苯环上
蒽酮
O
二蒽酮
HH
1、蒽醌类
O
8
1
7
9
2
6
10
3
5
O
4
1、4、5、8 — α位 2、3、6、7 —β位 9、10 — γ位，又称中位
根据羟基在蒽醌母核上的分布情况，可将 其分为两种类型：大黄素型、茜草素型。
大黄素
大黄、虎杖、何首乌、 决明子等中有泻下 作用的1，8-二羟 基蒽醌衍生物均属 大黄素型。
snhclohohchohohohoh大黄酚蒽酮蒽酚或蒽酮不稳定易氧化ohglohgl番泻苷a反式番泻苷c反式番泻苷b顺式番泻苷d顺式二升华性游离蒽醌有升华性提取鉴别三溶解性羟基蒽醌及苷可溶于碱性溶液用于提取分离四酸碱性一酸性酸性顺序
药物化学第七版第五章消化系统药物
理化性质
性状:
Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭, 味微苦带涩.
易溶于水,极易潮解, 吸潮后颜色加深 ( S、N 氧 化 ).
在氨 基酸溶液中( 注射剂) 稳定
鉴别反应:
Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸 变黑色 (含S)
氨硝吡H咯
I
II
III
IV
V
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。
它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（）
时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁
分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两 个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替 丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性， 化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环， 使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。
1972
1974
1976
1978
1983雷尼替丁 1986法莫替丁
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
1988尼扎替丁
英国上市 美国上市
组胺H2 受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005 , 8 :41
理化性质
1. 性状:
白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩.
水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀矿酸中溶解
药物化学第七版第五章消化 系统药物
药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件
.
18
3.脂肪氮芥的稳定性
氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解 而失活
水溶液pH为3~5时，上述反应难以发生 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
.
19
4.缺点及结构改造
N
（1）缺点
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等无效
基本组成成分：磷酸、戊糖(五碳糖) 、含氮碱基
基本组成元素：C、H、O、N、P
.
7
3. DNA分子的立体结构
组成DNA的两条链按 反向平行方式盘旋成 双螺旋结构。
磷酸和脱氧核糖交替排 列位于链的外侧，构成 基本骨架。
两条链上碱基通过氢
键相连成碱基对，碱
基互补配对原则：
A.
TG
C9
碱基互补配对原则
.
25
环磷酰胺-实际的代谢途径
.
16
1.氮芥类药物结构特点和分类
❖载体部分：
R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分:双-β-氯 乙氨基
抗肿瘤活性的功能基
R N
Cl Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
.
23
环磷酰胺-化学名和结构
化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯 一水合物
结构特点：
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
药物化学第五章外周神经系统
第五章外周神经系统药物第一节拟胆碱药目标：胆碱酯类M受体激动剂的构陷关系。
乙酰胆碱酯类抑制剂的作用机制。
氯贝胆碱。
溴新斯的明。
逆胆碱药分M受体激动剂和乙酰胆碱酯类抑制剂。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系（胆碱酯类M受体激动剂）氯贝胆碱Bethanechol Chloride对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高。
对心血管系统几无影响。
作用较乙酰胆碱长。
–不易被胆碱酯酶水解。
S-异构体的活性大大高于R-异构体。
临床主要用于术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常（生物碱类M受体激动剂）毛果芸香碱Pilocarpine对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼内压降低。
临床用用于治疗原发性青光眼乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷？AChE抑制剂起到抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用。
（可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂）溴新斯的明Neostigmine Bromide鉴别反应：加入重氮苯磺酸试液后，偶合成偶氮化合物而显红色。
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵临床常用溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明供注射用，用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻等，可用阿托品对抗。
第二节抗胆碱药目标：莨菪类药物的构陷关系。
硫酸阿托品。
溴丙胺太林。
氢溴酸东莨菪碱。
M受体拮抗剂临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。
硫酸阿托品Atropine临床用更安全、也更易制备的外消旋体。
使酚酞呈红色。
pH3.5-4.0最稳定。
碱性时易分解。
对M1和M2受体缺乏选择性。
Atropine 的中枢兴奋性被视为毒副作用，为减少这一毒副作用，将其做成季铵盐。
鉴别反应：将atropine与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨宕酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。
东莨菪碱Scopolamine东莨宕碱易透过血脑屏障，对中枢神经系统有明显的抑制作用，临床用作镇静药，用于全麻前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹等。
药物化学-消化系统药物
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学第5章 外周神经系统药物题库
第5章外周神经系统药物选择题每题1分氨基甲酸酯三部分。
下面是局部麻醉药物从先导化合物可卡因到普鲁卡因的发展过程，在这个结构变化过程中使用了药物修饰改造的_________方法(a)生物电子等排体；(b)前药原理；(c)软药原理；(d)找出基本药效团，进行结构简化。
局部麻醉药物盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因相比，利多卡因麻醉作用要比普鲁卡因强2倍，主要原因是__________(a)盐酸普鲁卡因含有氨基，与受体结合时，因为氢键而作用更强(b)盐酸利多卡因含有酰胺键而盐酸普鲁卡因含有酯键(c)盐酸利多卡因除了含有酰胺键而比盐酸普鲁卡因的酯键难水解外，且含有距离酰胺键很近两个邻位甲基空间位阻障碍，加大酰胺键水解难度。
(d)盐酸普鲁卡因分子量没有盐酸利多卡因大氯贝胆碱是M受体激动剂，与乙酰胆碱结构上主要差异是________(d)-S->-O->-NH->-CH2-局部麻醉药Ar-CO-X-(C)n-N<的基本骨架中，X为以下哪种电子等排体时局部麻醉作用最强_______(a) -NH- (b) -CH2- (c) -S- (d) -O-(a) 1-2个 (b) 2-3个 (c) 3-4个 (d) 4-5个Ropivacaine的化学结构是_______。
沙丁胺醇的化学结构为_______下列叙述中与Dobutamine不符合的是_______甲基多巴的化学结构为_______下列药物中，属α2-受体激动剂的是_______苯海拉明属于_______化学结构类型药物。
(c) 顺式几何异构体 (d) 反式几何异构体根据H1受体拮抗剂的构效关系判断下列_______药物是用于临床治疗的抗过敏药物。
下列______化合物具有明显中枢镇静作用。
第5章外周神经系统药物填空题1 每空1分填空题2 每空1分填空题2 每空1分第5章外周神经系统药物概念题每题2分第5章外周神经系统药物问答与讨论题每题4分The pharmacophore（药效团）of cocaine is shown below. Explaining why acyclic analogueswhich are simpler than cocaine to be expected to retain activity 可卡因是非常刚性的结构，而非环状分子普鲁卡因是带有几个可旋转键的柔性链的开环化合物（1分）。
第五章药物化学
第五章药物化学第五章药物化学第⼀节绪论⼀、药物化学的定义及研究内容药物化学是研究药物的化学性质和合成、药物与⽣物体的相互作⽤、新药设计原理和⽅法的⼀门综合性学科。
药物化学研究内容包括化学药物的化学结构、理化性质、合成⼯艺、构效关系、体内代谢、作⽤机制以及寻找新药的途径与⽅法。
⼆、药物化学的任务1.为有效利⽤现有化学药物提供理论基础。
2.为⽣产化学药物提供先进、经济的⽅法和⼯艺。
3.为创制新药探索新的途径和⽅法。
三、药物的通⽤名、化学名和商品名药品⼀般有三种名称，即化学名、通⽤名和商品名。
化学名是根据药物的化学结构，按照⼀定的命名原则确定的名称。
通⽤名是药品的法定名称，通常采⽤世界卫⽣组织推荐使⽤的国际⾮专利药品名称。
商品名是药品⽣产⼚商⾃⼰确定，经药品监督管理部门核准的产品名称，在⼀个通⽤名下，由于⽣产⼚家的不同，可有多个商品名称。
例如：解热镇痛药——巴⽶尔是该药的商品名，其通⽤名为阿司匹林，化学名称为2-（⼄酰氧基）苯甲酸。
第⼆节⿇醉药⼀、全⾝⿇醉药全⾝⿇醉药的重点药物盐酸氯胺酮（K粉）：本品结构中含有⼿性碳原⼦，具旋光性，右旋体的活性强，临床常⽤其外消旋体。
结构如下：代谢途径：本品进⼊⾎循环后⼤部分进⼊脑组织，然后再分布于全⾝组织中，肝、肺和脂肪内的药物浓度也⾼。
仅有2.5%以原形随尿排出。
⽤途：为静脉⿇醉药，亦有镇痛作⽤。
⿇醉作⽤时间短，易产⽣幻觉，被滥⽤为毒品，现属⼀类精神药品管理。
γ-羟基丁酸钠：⼜名羟丁酸钠，为静脉⿇醉药。
本品⿇醉作⽤较弱，但毒性⼩，⽆镇痛和肌松作⽤。
可配合其他⿇醉药或安定药使⽤，⽤于诱导⿇醉或维持⿇醉。
结构如下：HOCH2CH2CH2COONa⼆、局部⿇醉药（⼀）局部⿇醉药分类:局⿇药按化学结构可分为芳酸酯类（盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因）、酰胺类（盐酸利多卡因）、氨基醚类（普莫卡因）、氨基酮类（法⽴卡因）及其他类（如氨基甲酸酯类、醇类和酚类）等。
（⼆）局⿇药的重点药物：性质：1.本品分⼦中含有酯键,易被⽔解。
药物化学课件--第五章--z投05-2止吐药
•–将食入胃内的有害物质排除，保护人体•–妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡–发生食管贲门粘膜裂伤等并发症•–妊娠–癌症病人的放射治疗–癌症病人的药物治疗•受体–抗组胺受体止吐药–抗乙酰胆碱受体止吐药•–抗多巴胺受体止吐药–5-HT受体拮抗剂3•影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道••–在体内的分布广泛–生理作用较复杂•–氢溴东莨菪碱、氯丙嗪已学习–甲氧普胺、多潘立酮在促动力药中介绍•O HNNN•••枢复宁•ZofranNNNO H•（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H -咔唑-4-酮•（dl ）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl ）methyl]-4H -carbazol-4-oneNN NOH134589••••NN NOH*•–癌症化学治疗和放射治疗引起的–手术后的•O HNNN•••具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂•5-羟基色胺（5-HT ）具有多种生理功能–神经递质–自身活性物质•–选择性激动剂和拮抗剂的不同–受体-配基亲和力–受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）–细胞内转导机制N H NH2HO•高剂量•–镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关•揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的N HNOH 2NCl O•–以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市NHNH2HO•以5-HT ，和Metoclopramine 为先导–吲哚环结构–苯甲酰胺类N HNOH 2NCl O N HNH 2HONCl H 2NON HO NN ClH 2NO N HO NO 2NH 2NON HO氯波比利CleboprideH Cl H 2NO N O NOOF西沙必利Cisapride达佐比利Dazoprode阿利比利Alizapride 西尼必利CilitaprideO N HO NN HN N••–六十年代末发表–抗精神病作用的研究的初步工作–成熟的合成方法咔唑酮的曼尼希碱N NOR 1R 2ONN HO具有抗精神病作用的曼尼希碱•在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体•–研究有较好的拮抗5-HT3受体作用•••NN H O NNNONHN NN OIi-PrOHCH 3IHCl·H 2O NN NOHCl·2H 2ON H ON HOBr OONH 2Br (CH 3)2NH,(HCHO)n••为3.5小时。
天然药物化学第五章 黄酮类化合物-2 PPT课件
吸附规律：极性大吸附牢。 如：A 苷元 B 单糖苷 C 二糖苷
Rf :A>B>C
三、 黄酮类化合物的提取与分离
2. 聚酰胺柱层析：其吸附强度主要取决于黄酮类化合 物分子中羟基的数目与位置及溶剂与黄酮类化合物或
与聚酰胺之间形成氢键缔合能力的大小。
聚酰胺柱层析可用于分离各种类型的黄酮类化合物
，包括苷及苷元、查耳酮与二氢黄酮等黄酮类化合物
黄酮苷类虽有一定极性，可溶于水，但却难溶于酸 性水，易溶于碱性水，故可用碱性水提取，再于碱水 提取液中加入酸，黄酮苷类即可沉淀析出。此法简便 易行，如芦丁、橙皮苷、黄芩苷的提取都应用了这个 方法。
三、 黄酮类化合物的提取与分离
兹以从槐米中提取芦丁为例说明该法的操作过程。
槐米（槐树 Sophora japonica L. 花蕾）加约 6 倍
OH
O
O
O
OH
O
O
O
O
三、用聚酰胺柱色谱分离下述化合物, 以不同浓度的甲醇进行 洗脱, 其出柱先后顺序为(C )→(A )→(D )→( B )
OH OH O O O HO O OH OHO OH OH
CH3
O
A
O O glu O Rha O
B
O O HO O OH OH
O
C
D
下列黄酮化合物 （1）用聚酰胺柱色谱，含水甲醇梯度洗 （2）用硅胶柱色谱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱，分别 写出洗脱顺序。
性溶剂提取，而对多甲氧基黄酮类游离苷元，甚至可
用苯等低极性溶剂进行提取。
三、 黄酮类化合物的提取与分离
对得到的粗提物可进行下列精制处理，常用方法有：
（一）溶剂萃取法
利用黄酮类化合物与混入的杂质极性不同，选用不
15.《药物化学》第七版教案(第十五份)
教案（理论）章节名称第五章消化系统药物第 15 课次总 32 课次教学时数 2 授课教师【教学目的与要求】1．熟悉抗溃疡药的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物的作用靶点。
【教学方法】理论讲授课件教学问答法【参考资料】《药物化学》主编：尤启东人民卫生出版社《药物化学》课件【重点与难点】重点：西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑的命名、理化性质、合成。
难点：西咪替丁的构效关系。
【教学过程设计】提出问题 2分钟导入新课3分钟展示目标 1分钟课堂讲授 85分钟课堂小结7分钟布置作业2分钟【教学内容纲要】第一节抗溃疡药Anti－ulcer Agents一．H2受体拮抗剂西咪替丁CimetidineN N SN NNCNHH HCimetidine 是第一个上市（1976年）的H2受体拮抗剂，其化学结构有咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分组成。
20世纪60年代在发现胃壁里存在促进胃酸分泌的组胺H2受体后，就试图得到拮抗H2受体的抗胃溃疡的新药。
因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造开始。
保留咪唑还，改变侧链取代。
在找齐合成的200多个组胺衍生物中发现侧链端基胍的类似物Nα－脒基组胺有拮抗H2受体的作用。
以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子得到咪丁硫脲，比Nα－脒基组胺拮抗作用强100倍，选择性耗，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。
为了得到口服活性高的H2受体拮抗剂，研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和2个不带电荷[1，4]和[1，5]互变异构体见图5－3。
各化学质点的相应比例受环上取代基的影响。
咪丁硫脲的主要质点是阳离子，[1,4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1,4]互变异构体。
两者占优势的质点各不相同。
研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要为[1，4]互变异构体，即与组胺相同侧拮抗作用可能增强。
药物化学-第五章-消化系统药物
pKa1 (HB+) 6.8
在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应
用高氯酸的非水滴定来测含量
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
47
2. 水解产物
H
H
N
N
N
S
N
N
NH2
H
O
氨甲酰胍
N N H
胍
H
H
N
N
S
NH
48
3. 鉴别反应
胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替
盐 酸 胍
丁
组胺
H N
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
咪丁硫脲
H N
阳离子(分子数为40%)
N
[1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强
[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O
N
O
N
S
N
H
O
78
其它质子泵抑制剂
吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三
个部分。
O
N
O
N
明确研究方向
通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
天然药物化学第五章黄酮类化合物PPT课件
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酮醇类化合物具有较好的抗氧化活性，而异黄酮类化合物则具有类似雌激素的作用。
活性部位的构效关系
总结词
黄酮类化合物的活性部位与其构效关系密切相关，通过对其构效关系的了解，可以预测或优化化合物的生物活 性。
详细描述
黄酮类化合物的构效关系主要表现在其黄酮母核和取代基的种类、数量以及位置上。一般来说，黄酮母核上的 羟基数量越多，其抗氧化活性越强。同时，取代基的类型和位置也会影响化合物的生物活性，如糖基取代可以 增强化合物的水溶性和生物活性。
抑制氧化产物形成
黄酮类化合物能够抑制氧化产物的形成，如 过氧化氢和羟基自由基，从而减少对细胞的 毒性作用。
抗炎作用
01
02
03
抑制炎症介质
黄酮类化合物能够抑制炎 症介质的产生和释放，从 而减轻炎症反应。
抑制炎症细胞因子
黄酮类化合物能够抑制炎 症细胞因子的表达，从而 减轻炎症反应。
抗炎作用机制
黄酮类化合物的抗炎作用 机制主要包括抑制炎症介 质、炎症细胞因子和炎症 信号转导途径等。
抗肿瘤作用
抑制肿瘤细胞增殖
黄酮类化合物能够抑制肿瘤细胞 的增殖，从而减缓肿瘤的生长和
扩散。
诱导肿瘤细胞凋亡
黄酮类化合物能够诱导肿瘤细胞凋 亡，从而加速肿瘤细胞的死亡。
抗肿瘤作用机制
黄酮类化合物的抗肿瘤作用机制主 要包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿 瘤细胞凋亡和调节肿瘤免疫等。
抗菌作用
抑制细菌生长
黄酮类化合物能够抑制细菌的生 长，从而起到抗菌作用。
抗炎药物
抗病毒药物
黄酮类化合物具有抗病毒活性，对某 些病毒如流感病毒、艾滋病病毒等有 抑制作用，可用于抗病毒药物的研发。
药物化学 第五章ppt课件
理化性质
1，碱性
2，水解性
3，鉴别
H N N S N H N N H N
碱性
+ pKa(HB )
6.8 –在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液 中极微溶解 –饱和水溶液呈弱碱性反应 –用高氯酸的非水滴定来测含量
鉴别反应
胍基的鉴别:
( 硫酸铜＋氨水) 含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸
体内代谢
口服吸收良好
人们猜想：
–存在组胺受体的两个亚型 H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂
1964年，以药物学家
Black博士为首的研究 小组,开始H2受体拮抗 剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌 的药物 –抗胃溃疡
组胺的结构改造
从组胺的结构改造出发
–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分 泌的作用
副作用
与雌激素受体有亲和作用
–长期应用可产生男子乳腺发育 和阳萎，妇女溢乳等副作用 –停药后可消失
与其它药物联用
可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
延缓某些药物的消除
–如华法林、地西泮、吲哚美辛、 普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N H N N S N H N N H
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
–抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超
过十亿美元的药物
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
天然药物化学第五章蒽醌类化合物
第三节 提取与分离
一、提取
一般先选用甲醇、乙醇作为提取溶剂，可以把 不同类型、性质互异的蒽醌类成分提取出来。
羟基及含羧基蒽醌在植物体内常以盐的形式存在， 提取时应先酸化成游离状态，再提取。
二、分离
1.游离蒽醌衍生物的分离： 常采用梯度PH萃取法。 A． 由于蒽醌羟基位置、数目及羧基的有无，其酸度 大小是有区别的，可分别溶于不同碱性的水液，故可 采用梯度PH萃取法。此法为分离游离蒽衍生物的经典 方法，也为常用方法。 5%NaHCO3液----含—COOH及两个以上β-酚OH
多用吸附柱层析，以硅胶、磷酸氢钙、聚酰胺粉为 吸附剂，不宜用氧化铝，尤其是碱性氧化铝，因为 羟基蒽醌能与氧化铝形成牢固螯合物，难以洗脱。
2． 蒽醌苷类与蒽衍生物苷元的分离： 根据它们的溶解性不同分离。
苷元-----极性小，难溶于水，易溶于乙醚、氯 仿等有机溶剂。
苷-----极性大，溶于水，难溶于乙醚、氯仿等 有机溶剂。
五、显色反应
▪ （一）Borntrager’s reaction(碱液试验) 羟基蒽醌类遇碱显红-紫红色，这是蒽醌类一个很
重要的鉴别反应。
反应机理如下：
O OH
_ OH
_ OO
_ OO
O
α-羟基蒽醌
O
O
红色
▪ 过程
药粉 酸水热提
酸水液
碱水液（显红色）
Et2O 萃取液
萃取
加5%NaOH
醚层（变为无色）
喷碱液，颜色加深或变红 0.5%乙酸镁甲醇溶液喷后90℃加热5min,观察颜色
二、纸色谱
▪ 展开剂
▪ 游离蒽醌 中性溶剂系统 酸性溶剂系统 非水溶剂系统 ▪ 蒽醌苷 极性较大的溶剂系统
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NHCH3
E
结构特点
H N N
H N S HN NO2 . HCl
N N H
O N
S
H N N
碱性芳杂环或 碱性基团 含硫四原子链 平面型的“硫 脲基团”
NH2 N N H2N NH2 S S O N S O NH2
质子泵抑制剂
质子泵即是H+/K+-ATP酶 H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾 离子交换.
长期应用产生男性乳腺发育和阳痿, 妇女溢 乳.
咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性,为酶抑制 剂, 合并用药时要注意.
2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类
盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride
O N S
H N
1
2
NO2 HN . HCl
化学名:N`-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代] 乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐[N-[2-[[[5[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio] ethyl]-N’methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
1. 氢键键合的极性基团 常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：
O NCN NNO2 N H NHCH3 N H NSO2NH 2 NHCH3 N H O O N H N H N N H
G=
N
N H
NHCH3
N N H
S
发现及进展
R HN
+
N
R HN
R N N H
N H
H N S
NH
HN
N
N S HN
H N S
NH
咪丁硫脲 Burimamide 第一个先导化合物 甲硫咪脲 Metiamide 1972 1974 1976 1978
项目启动
1964
1966
1968
1970
I 期临床 西咪替丁 Cimetidine
口服在胃肠道迅速吸收,约50%发生首过效应.肌 注的生物利用度为90%~100%. 代谢物: N-氧化、S-氧化、N-去甲基 口服的30%和肌注的70%,在24小时内以原形药 从尿中排泄. 第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂. 作用强于西米替丁5~8倍, 对胃、十二指肠溃疡疗 效高, 具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副作 用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食 管炎.
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
Ar N Ar CH 3 NCN N H O S N H N H A C NH2 B O CHNO2
G CH3 N CH3 O2N N H D N H N H S NCN NHCH 3 N H F N N NH 2 NH2 CHNO2 NHCH3
G
N H
NHCH3
NH2 H2N N
N S
S
H N N
H S O2 Br
乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2 受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜， 抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450的结 合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外 本品具抗幽门螺旋杆菌的活性
SOCl2
N N H
S
H N N
H N
N
CH3NH2 EtOH,H2O
H N N S
OH
O
N S N H
O Cl
HCONH2/H2O
O N N H O
KBH4/AlCl3 THF N
NH2NΒιβλιοθήκη (CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH
OH N H
HS
. HCl
HCl
N N H
S
NH2
临床用途
Cimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡, 预防溃疡复发. 对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效. 中断后复发率高, 需维持治疗. 与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用
H N
NH2
法莫替丁（Famotidine）
法莫替丁(Famotidine):
NH2 N N H2N NH2 S S O N S O NH2
胍基取代的噻唑环代替了咪唑环 磺酰胺基取代的脒基
临床用途
1986年上市 作用 强度: 法莫替丁> 雷尼替丁 > 西米替 丁 副作用少 用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、 返流性食管炎、胃泌素瘤.
药物化学教研室
叶连宝 E-mail ywpl110@
重点药物
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷 他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多 卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫 定利巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松 维生素A 维生素C
氰胍 I
二氨基硝基乙烯
氨磺酰脒 III II
异胞嘧啶 IV
氨硝吡咯 V
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。 它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH （7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁 分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两 个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替 丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性， 化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环， 使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替 丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物 A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活 性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再 通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮 抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键 键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。
雷尼替丁生物利用度不高，将 亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁 分子中的呋喃环所得的尼扎替丁 （Nizatidine），其活性与雷尼替丁 相仿，而生物利用度高达95%
CHNO2 CH 3 CH 3 N N S S N H NHCH3
尼扎替丁
NH2 H2N N
N S
S
硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用 NHCH3 可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上 氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子 N 内氢键有利于生物活性。长期服用可 CN 产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用 N SO2NH2
理化性质
性状:
Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭, 味微苦带涩. 易溶于水,极易潮解, 吸潮后颜色加深 ( S、N 氧 化 ). 在氨 基酸溶液中( 注射剂) 稳定
鉴别反应:
Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸 变黑色 (含S)
体内代谢和临床用途
当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护 能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时 含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡
胃酸的分泌过程
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 药物 作用部位 K+ Cl 奥美拉唑 Ca++
管状泡
H+
HCl
第三步
s
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
第五章 消化系统药物 Digestive System Agents
按治疗的目的分类:
抗溃疡药 助消化药 止吐药和催吐药 泻药和止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
§1. 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
消化性溃疡的发生 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠 是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤 发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘 膜的抵抗力下降, 或两者兼有
1.H2受体拮抗剂-咪唑类 (H2 -Receptor Antagonist)
西咪替丁: (Cimetidine):
H N N H N N
泰胃美 N-Cyano-N-methyl-N-[2[[(5-methyl-1H-imidazol-4yl)-methyl]thio]-ethyl] guanidine N`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪 唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基 胍
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
Ach： 乙 酰 胆 碱
His： 组 胺 G： 胃 泌 素 ： 胃 质 子 泵 s
抗溃疡药的类型
抗酸药(中和胃酸) 抗胆碱药 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃粘膜保护药( 增强胃粘膜抵抗力) 抗微生物药物( 根除胃幽门螺旋杆菌)
O CH3 CH3 N N O S N H N H N CH3
对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系 数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯 结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸 分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹 替丁（Lupitidine）。