药物化学(第七版)第四章 循环系统药物

2-丙醇
3-（1萘氧基）
3 2 1
1-异丙氨基
O
1
H OH 2
3 4
N H
S(
_
)
理化性质
1. 性状: 2. 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 > R(+) 3. 氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化↑ 对酸: 氨基侧链氧化分解 4. 本品 硅钨酸试液 淡红色沉淀
5. 杂质: α-萘酚 检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应)
钙通道阻滞剂特点
有选择性和非选择性之分； 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理 特性不同有关； L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中， 是细胞兴奋时钙内流的主要途径； 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选 择性。
钙通道阻滞剂的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂
① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③苯并硫氮卓类: 地尔硫卓
非选择性β- 受体阻滞剂, 长效, 抗高 血压.(1~2次/周
纳多洛尔(Nadolol)
O HO HO OH N H
非选择性β- 受体阻滞剂,长效, 抗高血压.(1 次/日)
选择性β1- 受体阻滞剂
β- 受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛, 并延缓低血糖的恢复, 使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性β1- 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴 奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。
2. 非选择性钙通道阻滞剂
④ 氟桂利嗪类: ⑤ 普尼拉明类:
二氢吡啶类钙通道阻滞剂
H N
N
吡啶
1,4 - 二氢吡啶
硝苯地平(Nifedipine)
H N O O O NO2 O
化学名:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲 酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5pyridine dicarboxylic acid dimethyl ester
对α、β受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患 者.单纯性的β受体阻滞剂的血流动力学效应使 外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍 兼有α1受体阻滞剂的扩外周血管作用, 可产生协 同作用
拉贝洛尔(Labetalol)
O HO
NH2
OH
N H
非典型的β- 受体阻滞剂 临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗
2
尼卡地平
尼群地平
尼索地平
苯烷胺类钙通道阻滞剂 盐酸维拉帕米 (Verapamil Hydrochloride)
N O O N O O
. HCl
结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性 化合物,右旋体R(+)活性 > 左旋体S(-),药用外消旋体
N O O Verapamil-(R)-(+) N O O O O Verapamil-(S)-(-) N N O O
2
N O O O O NO2
临床用途
二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.具有强 扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏.临床用 于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与β受体 阻断剂、强心苷合用.
合成
O NO 2
+ 2
O O O
H N O
+
NH4OH
O O O NO2
CH3OH
二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X-射线晶体学研究
体内代谢
Nifedipine 口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢, 体内 代谢物均无活性,80%由肾排泄. 代谢过程:芳构化 →酯水解 →甲基羟化→内酯化
H N O O O O NO
2
N - 2H O O O O NO
2
N - CH 3OH O O OH O NO
2
N [O] O O
OH OH O NO
H OH
N H
以叔丁基和异丙基取代活 性最高，烷基碳原子数少 于3或N,N-双取代活性下降
O H OH
N H
用S, CH2或NCH3取代,作用降低
R构型异构体活性降低或消失 S构型异构体活性强
艾司洛尔(Esmolol)
O
吲哚洛尔(Pindolol)
O OH N H
O O OH N H
N H
作用特点:非选择性超短效β- 受体阻滞剂 T1/2=8min. (结构中母核 萘环→苯环, 苯环 4-取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解) 临床上用于室性心律失常, 急性心绞痛. 一旦发生副作用, 停药即可消失
5) 邻、间位有吸电子基团时活
性较佳，对位取代活性下降
尼莫地平(Nimodipine)
H N O O O O
氨氯地平(Amlodipine)
H N O O NH2
O
O O Cl
O
NO2
治疗缺血性脑血管疾病
H N O O O NO2 O N O O
用于高血压、缺血性心脏病
H N O O NO2 O O H N O O NO
O O N H
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O OH N H
N H
N H O
前药化
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O HO HO OH N H
O
普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮， 再还原成醇。用于青光眼
N OH N H
前药化
构效关系
可以是苯、萘、杂环、 稠环和脂肪性不饱和杂 环等，可有甲基、氯、 甲氧基,硝基等取代基 2,4或2,3,6同时取代时 活性最佳
H N O O O NO2 O
3) 3，5位取代酯基不同，
为手性中心，酯基大小 对活性影响不大，但不 对称酯基影响作用部位
H N O O O O NO
2
) 为活性必需，变 1 成吡啶环或六氢
吡啶环活性消失
2) 为活性必需，若为乙酰
基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道
4)
取代基与活性关系 依次为（增加）： H<甲基<环烷基< 苯基或取代苯基
盐酸普萘洛尔(propranolol Hydrochloride)
O OH
N H
. HCl
化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-[（1-methylethyl)amino]-3-(naphthalenyloxy)-pr Opanol hydrochloride
结构特点
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和 诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于 室性心律失常，急性心肌局部缺血
O H3C O O OH N H CH3 CH3
引入易水解基团
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
第四章 循环系统药物
抗心律失常药物 抗高血压药物 强心药物 降血脂药物 抗血栓药物 抗心绞痛药物 强心药物
循环系统图
维持生命最重要的系统
循环系统药物特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特 别复杂
普拉洛尔(Practolol)
阿替洛尔(Atenolol)
H N O O OH N H
O NH2 O OH N H
4-胺取代的苯氧丙醇胺类 各种选择性β1 -R阻断剂的开发基本 上是从发现Practolol具有选择性抑 制心脏兴奋的作用开始,均集中在4取代基上
选择性较强的β1 -R阻断剂
非典型的β- 受体阻滞剂
§2. 钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers
钙通道阻滞剂 是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+
经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+ 浓度的药物.
钙通道阻滞剂的生理效应
Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度增加,心肌收缩力增加, 血管收缩加强,激素分泌、递质释放增加;阻滞Ca2+内 流:细胞内Ca2+浓度降低,心肌收缩力减弱,血管舒张 激素分泌、递质释放减少
苯环与二氢吡啶环在空间上几 乎相互垂直, 此构象应该为钙拮 抗剂的药效构效. 3,5-位取代基不同时,4-位碳为 手性碳原子 3,5-位取代基的位阻作用有利 于此药效构象的存在
R HN H
二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系
1). 1,4-二氢吡啶环: 2). 3,5-甲酰酯基: 3). 3,5-甲酰酯基取 代不同: 4). 4-取代基: 5). 4-取代苯基:
β- 受体阻滞剂的分类:
根据各种β- 受体阻滞剂对β1和β2 受体的 亲和力的差异，分成： 一. 非选择性β- 受体阻滞剂同一剂量对b1和b2受体产生相似幅度的拮抗作用 盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔 二. β1- 受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔 三. 非典型的β- 受体阻滞剂对α、β都有阻滞作用 拉贝洛尔、卡维地洛
体内代谢
本品→ α -萘酚 → 与葡萄糖醛酸结合 侧链→氧化:α -羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脱氨氧化)
OH O OH N H O OH
O OH
合成
OH
O OH
N H
. HCl
O Cl
O O
H 2N
O OH
N H
临床用途
Propranolol Hydrochloride为非选择性β -R阻断 剂 → 心率↓、心肌收缩力↓、传导↓、 循 环量↓、心肌耗氧↓；及血管扩张， 临床上用 于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早 博(心律失常)、 高血压.
§1 β- 受体阻滞剂β- Adrenergic Block Agents
概述 β- 受体(肾上腺能β受体)：
β1 - 受体— 心脏 β2 - 受体— 血管及支气管平滑肌 但发现同一器官可同时存在β1和β2亚型
兴奋 : β1 - 受体—心脏兴奋 β2 - 受体—血管舒张、支气管舒张 拮抗: β1 - 受体—心脏抑制 β2 - 受体—血管收缩、支气 管收缩
基本结构类型
O H OH N H
H OH
N H
芳氧丙醇胺类
芳基乙醇胺类
H HO HO OH
1、芳环或杂环；2、乙醇型或氧代丙醇；3、较大取代的仲胺
H N
•具有异丙肾上腺素的骨架
•阻断β- 受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强
发展
αβ 1948 Black设想 50年代中
OH HO H N
β受体阻断药 1956－1957
作用特点:钙通道阻滞剂: 抑制心肌及房室传导, 扩张冠状动脉→冠脉流量↑扩
张外周血管,作用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速 (心律失 常)抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用
苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂
盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride)
O
1
S
5
* * O N
理化性质
1. 性状
2. 光歧化反应 ( 地平类): 避光 Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成 两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有毒)
N O O O O NO
2
H N [O] O O O O NO
2
N 光 O O O O NO
. HCl O O
N
作用特点:高选择性钙通道阻滞剂, 口服有较高的首过效应.扩张血
第四章 循环系统药物
重点药物
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷 他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多 卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫 定利巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松 维生素A 维生素C
OH Cl Cl H N
DCI的发现 1957Lilly公司 芳基乙醇胺 丙萘洛尔拉贝洛尔 1962 芳氧丙醇胺类 1964 Propranolol
HO 异丙肾上腺素
O HO
2 5 1 2 1 3
3,4-二氯异丙肾上腺素
DCI
NH2
OH
N H
1
2
OH
O
H N
Hale Waihona Puke BaiduOH
N H
20世纪90年代, Black 因而获 得诺贝尔
酒石酸美托洛尔Metoprolol Tartrate
O O OH . HO O OH N H OH O OH
1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇 L-( + )-酒石酸盐(2 : 1) 结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类4-醚取代Metoprolol有手性,药用外消旋体但酒石酸为右 旋 临床用途:选择性β1 -R阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、 糖尿病的患者。