药物化学第四章--药物代谢反应
药物化学期末复习
绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。
3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。
4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。
5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。
6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。
第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。
而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。
2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。
4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。
5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。
含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。
6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。
第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。
2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。
药物化学第四章-药物代谢-1.
弱碱性药物在酸性侧浓度高于碱性侧
弱酸性药易在胃吸收，弱碱性药易在肠吸收
弱酸性药物中毒碱化体液 (碳酸氢钠)，弱碱性药 物中毒酸化体液 (氯化铵)
问 题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药 ）中毒，有何办法加速脑内药物 排至体液,并从尿内排出？
苯巴比妥(弱酸性) 根据10pH–pKa=[A–]/[HA]，当体液为碱性时， pH值大于pKa，[A-]增多，即[解离型]多， 所以碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩 散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。
特点
顺差转运 不消耗能量 需要载体 有饱和现象 有竞争性抑制现象
归纳总结
转运方式 滤 过 被 动 转 运 浓度（电位）差 顺 顺 顺 逆 需载体 — — + + 耗能 — — — +
特点
需要载体，载体对药物有特异性和选择性 消耗能量 受载体转运药物的最大能力限制，有饱和现象 同一载体同时转运不同药物有竞争性抑制现象 当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止
主动转运的特点
逆差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
(ห้องสมุดไป่ตู้) 载体转运
易化扩散
不耗能、顺浓度差的载体转运。
(1) 非载体转运(被动转运) 简单扩散(脂溶性扩散)
又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩 散。 脂溶性物质直接溶于膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜
特点
顺浓度差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散规律及临床意义
弱酸性药物在酸性体液中易于扩散 弱碱性药物在碱性体液中易于扩散 弱酸性药物在酸性侧 (细胞内pH=7.0)浓度低于碱性 侧(细胞外pH=7.4)
药物代谢
细胞浆或线粒体中
• 非微粒体酶系的组成
① 细胞浆中酶系：醇脱氢酶、醛氧化酶 黄嘌呤氧化酶
② 线粒体中酶系：胺氧化酶 脂环族芳香化酶
（三）肠道菌丛的酶系统
• 肠肝循环：
有些药物的代谢产物经胆汁排入肠道中， 在肠道菌丛的作用下转化为原形药物后又被小 肠吸收，使药物作用时间延长，这样的现象称 为肠肝循环。
② Clh与ER的关系：
Clh＝
dX/dt C
＝ Q(Ca Cv) Ca
＝Q ·ER
③ 影响Clh的因素 • 影响Clh的因素主要有肝血流量Q、肝内在
清除率Clint、蛋白结合率（用游离药物百分数 表示fu）
①
Clh＝Q[
Clint Q Clint
]
②
因小素，是此①肝时根血C据lh流近T量a似bQ2为，，常当蛋数E白RC结高lh＝合时C率，li对n影t C。响lhC的lh影的响主很要
OMe
OMe
H3C CH3O
H3C
NN
NH
CH2 S O
P450
H3C HOH2CO
H3C
NN
NH + 砜 + 硫 醚
CH2 S O
奥美 拉唑
5-羟 基 奥美 拉唑
举例①：非那西丁
OH
OC2H5 NHCOCH3
NHCOCH3 OC2H5
NH2
① 对乙酰氨基酚 ② 对-乙氧基苯胺
举例②：扑炎痛（Bonorylate），贝诺酯
]
• 蛋白结合率高→fu小→Q >> fuClint′ →Clh＝fu×Clint′＝Clint
• 蛋白结合率低→fu大→Q << fuClint′→Clh＝Q
Y03药物化学第三章—药物代谢反应
9
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这 些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中， 因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸 酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯 水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解 速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排 出。
20
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基， 羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称 为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位 碳原子上，称ω-1 氧化。
21
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟 基醋磺环已脲。
O2 S O CH 3
10
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
Oxidation
还原作用
Reduction
脱卤素反应
Dehalogenation
水解作用
Hydrolysis
11
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
药物代谢特征
药物代谢是指药物在体内多种药物代谢酶，尤其是肝药酶的作用下，结构发生改变，又称为生物转化或药物代谢。
药物的生物转化与排泄，称为消除。
药物在体内生物转化以后结果有两种形式：一种是失活，成为没有药理活性的药物。
另外一种是活化，由没有药理活性成为有药理活性的代谢物，或产生有毒的代谢物。
药物代谢经历了吸收和相互作用、分布及其相互影响，药物的代谢和相互的作用最后是排泄互相的影响，有两种方式，包括肝脏的代谢和肠壁的代谢。
药物代谢经过两个阶段：第一个是氧化还原和水解反应，第二个是结合反应。
有些因素会影响药物代谢，比如给药的途径和给药的剂量，对药物代谢都有影响。
使用酶的促进剂，或酶的抑制剂都可能影响药物代谢酶的功效。
如果某些生理的因素，比如性别、年龄、个体疾病，甚至饮食也可以造成药物代谢受影响。
药物代谢
由于葡萄糖醛酸具有羧基(pKa=3.2)和多个羟基， 因此结合产物有较高的水溶性。凡含有-OH，COOH，-NH2或-SH的化合物，均可与葡萄糖醛 酸发生结合反应。
活性 降低
异烟肼的代谢
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统 绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的
催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物 结构的变化。 药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞 液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 分为：
微粒体酶系：肝脏 非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等
酸
醇
醛
连接在杂原子上的烷基的氧化
药物结构中的杂原子主要是O、N、S，通 常是它们的邻位烷基被氧化而脱离，而母 体药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。 反应以甲基、乙基最易发生。
N-脱烷基
氨基比林
4-甲基氨基安替比林
O-脱烷基
非那西丁（对乙 酰氨基苯乙醚）
对羟基乙酰苯胺
S-脱烷基
细胞色素P450生物学特性（3）
P450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广 泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4 等同功酶，它们负责了约90%以上药物的体内 代谢。
P450酶具有多态性(polymorphisms)，即同一种属 的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异， 可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM (rapid metabolizer)或强代谢型EM (extensive metabolizer)及慢代谢型SM (slow metabolizer)或 弱代谢型PM (poor metabolizer)。
药物代谢PPT课件
代谢部位（1）
肝--肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催化作用。 消化道--胃肠中酶、微生物 肺--与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量 大，不可忽视肺对药物代谢。 皮肤--表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺 固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。
代谢部位（2）
脑--代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中
前药
前体药物(亦称前药、药物前体)本身是非活 性的，其化学结构与活性形式有区别，在 体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性 形式。
前体药物的概念:1958年提出 第一个前体药物:
1899年引入市场的乌洛托品，在酸性 溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。
甲醛具有高度全身毒性不能直接应用。������
以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并 释放出活性形式。
✓ 单胺氧化酶——肝、肾、肠和神经组织细胞的线粒体中，能使各种内源性胺 类（儿茶酚胺和5-羟色胺）及外源性胺（酪胺）等氧化脱胺生成醛，继而氧 化灭活。
✓ 羧酸酯酶和酰胺酶——肝、血浆以及其他组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺 的水解。
✓ 各种功能的转移酶——广泛存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官 组织的细胞浆中。常见的有：磺酰基转移酶（形成硫酸酯）、谷胱甘肽S-转 移酶（形成硫醚氨酸）、甲基转移酶（氧或氮原子的甲基化）、乙基转移酶 （氮原子的乙酰化）。
一种提高作用选择性的途径：
影响药物在机体内的分布。������ 难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶������ 磺胺上引入5—氨基水杨酸的高极性,使得该前体药物在消 化道中不能被吸收，直至大肠末段由肠道细菌将偶氮键还 原，释放出5—氨基水杨酸和磺胺吡啶。������ 柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。
第二节 药物在体内的代谢
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。
当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。
在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。
因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。
药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。
通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。
因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。
在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。
因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。
药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。
第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
药物代谢
2 与硫酸结合
含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳胺的药物或Phase I代
谢物可以与硫酸结合，排除体外，但不是药物代谢的主要形式。 内源性的化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素可通过此途 径代谢，与其结构类似的化合物通过该途径代谢。如抗哮喘
药沙丁醇胺和降压药异丙肾上腺素的代谢。
OH H N HO HO OH H N
化学结构与药物代谢
药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在有机体内酶的作用下
发生一系列化学反应，排除体外。是机体对药物的处置。 药物代谢反应的类型：官能团反应（Phase I）和结合反应
（Phase II）。Phase I反应是指药物分子在体内进行的官能团 转化，在酶催化下进行氧化、还原、水解等反应，引入极性较 大的基团，如羟基、羧基、氨基和巯基等，增大药物分子的极 性。Phase II 是指在Phase I反应的基础上，与内源性的极性 小分子结合，增加水溶性，有利于排除体外。 意义：药物的代谢与药物的作用、副作用、给药剂量、方式、 药物作用时间和药物之间的相互作用密切相关。是药物化学研 究的重要领域之一。
代谢。
含有氨基的药物，经α-氧化代谢后，得到低一级的胺， 通常具有活性，但对中枢神经系统毒性也增强。
R1 N R2
H
R1 N R2
OH
R1 N R2 H
+
O
N
N
N
丙咪嗪
地西帕明
N H
OCH2CH2CH3 O N O
OCH2CH2CH3 O N O
O
丙哌维林
O
OH O 非那西丁
O HN 扑热息痛 H N OH
OH
二
结合反应
药物分子经PhaseI代谢反应，转化成羟基、氨基、羧
药学导论第4章-药物化学全解
穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 与受体结合、相互作用需要离子型。 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
三、药物的基本结构对药效的影响
在药物构效关系研究中，将具有相同药理 作用药物的化学结构中相同或相似的部分称为 相应类型药物的基本结构，即药物药效结构。 药物的基本结构决定结构特异性药物的 生物活性，是结构特异性药物与受体相互作用， 形成复合物而发生药效的必要结构。
一、决定药物药效的主要因素
1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有
的药效。与药物在体内的吸收、分布、排泄等多个过 程相关。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，
可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化
过程，从而发挥治疗作用。依赖于药物特点的化学结 构，以及它与受体的空间互补性和结合点的化学键合
②
③ ④
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。 胃的pH值为1~3，小肠5~7，大肠7~8。碱类吸收 随pH增大而增加；长链脂肪酸类随pH增大而减少，药 物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。脂溶性药物 易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，无选择性
三、代谢
药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物 主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而 进行化学变化。 药物代谢常分为两相：
•
一相代谢：为生物转化反应(biotransformation reaction)，包 括氧化、还原、水解等反应。 二相代谢：为结合反应(conjugation reaction)，系和内源性物 质相结合的反应。
第04章-药物化学(药学导论)
脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散， 无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 1. 血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中
Verloop多维立体参数。
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。
系数；2）解离度。
1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响
药物
↙↘
一定的水溶性 一定的脂溶性
（亲水性） （亲脂性）
↓
↓
扩散转运
通过脂质生物膜
↓
↓
血液或体液→ 进入细胞内→（至作用部位）
2. 解离度对药物的影响
有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。
药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离 成离子，以离子型起作用。 ① 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 ② 与受体结合、相互作用需要离子型。 ③ 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
二、药物理化性质对药效的影响
理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导 地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的 能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和 代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、 表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配
药物化学第四章习题及答案
药物化学第四章习题及答案第四章循环系统药物4-1. ⾮选择性β-受体拮抗剂propranolol的化学名是A. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基⼄基）苯氧基]-2-丙醇B. 1-（2，6-⼆甲基苯氧基）-2-丙胺C. 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇D. 1，2，3-丙三醇三硝酸酯E. 2，2-⼆甲基-5-（2，5-⼆甲苯基氧基）戊酸4-2. 属于钙通道阻滞剂的药物是：BA. H N ON N B. H NOOONO2OC.D.O OHO E. OOII ON4-3. Warfarin sodium在临床上主要⽤于：DA. 抗⾼⾎压B. 降⾎脂C. ⼼⼒衰竭D. 抗凝⾎E. 胃溃疡4-4.下列哪个属于Vaughan Williams抗⼼律失常药分类法中第Ⅲ类的药物：AA. 盐酸胺碘酮B. 盐酸美西律C. 盐酸地尔硫卓D. 硫酸奎尼丁E. 洛伐他汀4-5. 属于AngⅡ受体拮抗剂是: EA. ClofibrateB. LovastatinC. DigoxinD. NitroglycerinE. Losartan 4-6. 哪个药物的稀⽔溶液能产⽣蓝⾊荧光：AA. 硫酸奎尼丁B. 盐酸美西律C. 卡托普利D. 华法林钠E. 利⾎平4-7. ⼝服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发⽣蓄积中毒的药物是：DA. 甲基多巴B. 氯沙坦C. 利多卡因D. 盐酸胺碘酮E. 硝苯地平4-8. 盐酸美西律属于（B）类钠通道阻滞剂。
A. ⅠaB. ⅠbC. ⅠcD. ⅠdE. 上述答案都不对4-9. 属于⾮联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是：AA. 依普沙坦B. 氯沙坦C. 坎地沙坦D. 厄贝沙坦E. 缬沙坦4-10.下列他汀类调⾎脂药中，哪⼀个不属于2-甲基丁酸萘酯衍⽣物？ EA. 美伐他汀B. ⾟伐他汀C. 洛伐他汀D. 普伐他汀E. 阿托伐他汀⼆、配⽐选择题［4-11~4-15］ A. 利⾎平 B. 哌唑嗪 C. 甲基多巴 D. 利美尼定 E. 酚妥拉明4-11. 专⼀性α1受体拮抗剂，⽤于充⾎性⼼衰B4-12. 兴奋中枢α2受体和咪唑啉受体，扩⾎管D4-13. 主要⽤于嗜铬细胞瘤的诊断治疗E4-14. 分⼦中含邻苯⼆酚结构，易氧化；兴奋中枢 2受体，扩⾎管C4-15. 作⽤于交感神经末梢，抗⾼⾎压A［4-16~4-20］A. 分⼦中含巯基，⽔溶液易发⽣氧化反应B. 分⼦中含联苯和四唑结构C. 分⼦中有两个⼿性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作⽤强⽽持久D. 结构中含单⼄酯，为⼀前药E. 为⼀种前药，在体内，内酯环⽔解为 --羟基酸衍⽣物才具活性4-16. Lovastatin E 4-17. Captopril A 4-18. Diltiazem C4-19. Enalapril D 4-20. Losartan B三、⽐较选择题［4-21~4-25］ A. 硝酸⽢油 B. 硝苯地平 C. 两者均是 D. 两者均不是4-21. ⽤于⼼⼒衰竭的治疗 D 4-22. 黄⾊⽆臭⽆味的结晶粉末B 4-23. 浅黄⾊⽆臭带甜味的油状液体 A 4-24. 分⼦中含硝基C 4-25. 具挥发性，吸收⽔分⼦成塑胶状A［4-26~4-30］A. Propranolol hydrochlorideB. Amiodarone hydrochlorideC. 两者均是D. 两者均不是4-26. 溶于⽔、⼄醇，微溶于氯仿 A4-27. 易溶于氯仿、⼄醇，⼏乎不溶于⽔B4-28. 吸收慢，起效极慢，半衰期长 B4-29. 应避光保存C4-30. 为钙通道阻滞剂D四、多项选择题4-31. ⼆氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是：ABCDEA. 1，4-⼆氢吡啶环为活性必需B. 3，5-⼆甲酸酯基为活性必需，若为⼄酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道C. 3，5-取代酯基不同，4-位为⼿性碳，酯基⼤⼩对活性影响不⼤，但不对称酯影响作⽤部位D. 4-位取代基与活性关系（增加）：H < 甲基 < 环烷基 < 苯基或取代苯基E. 4-位取代苯基若邻、间位有吸电⼦基团取代时活性较佳，对位取代活性下降 4-32. 属于选择性β1受体拮抗剂有： AB E.A. 阿替洛尔B. 美托洛尔C. 拉贝洛尔D. 吲哚洛尔E. 倍他洛尔4-33. Quinidine 的体内代谢途径包括： ABDA. 喹啉环2`-位发⽣羟基化B. O-去甲基化C. 奎核碱环8-位羟基化D. 奎核碱环2-位羟基化E. 奎核碱环3-位⼄烯基还原4-34. NO 供体药物吗多明在临床上⽤于： ABCA. 扩⾎管B. 缓解⼼绞痛C. 抗⾎栓D. 哮喘E. ⾼⾎脂4-35. 影响⾎清中胆固醇和⽢油三酯代谢的药物是： BDA.2O 2 B. Cl O OO OD.N O OH E. O O HO O4-36. 硝苯地平的合成原料有： B. D. E.A. β-萘酚B. 氨⽔C. 苯并呋喃D. 邻硝基苯甲醛E. ⼄酰⼄酸甲酯 4-37. 盐酸维拉帕⽶的体内主要代谢产物是： ABDA. N –去烷基化合物B. O-去甲基化合物C. N –去⼄基化合物D. N –去甲基化合物E. S-氧化4-38. 下列关于抗⾎栓药氯吡格雷的描述，正确的是： ABEA. 属于噻吩并四氢吡啶衍⽣物B. 分⼦中含⼀个⼿性碳C. 不能被碱⽔解D. 是⼀个抗凝⾎药E. 属于ADP 受体拮抗剂4-39. 作⽤于神经末梢的降压药有： BDA. 哌唑嗪B. 利⾎平C. 甲基多巴D. 胍⼄啶E. 酚妥拉明4-40. 关于地⾼⾟的说法，错误的是： ABCDA. 结构中含三个α-D-洋地黄毒糖B. C17上连接⼀个六元内酯环C. 属于半合成的天然甙类药物D. 能抑制磷酸⼆酯酶活性E. 能抑制Na+/K+-ATP 酶活性五、问答题4-41. 以propranolol 为例分析芳氧丙醇类β-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。
药物的代谢
2. 酶的诱导与酶诱导剂
许多药物,特别是在肝中停留时间长、脂 溶性好的化合物，能够使某些药物代谢 酶过量生成，从而促进其他药物的代谢， 这种现象被称为酶诱导作用。
药酶诱导使酶活性增强。
引起酶诱导的药物称酶诱导剂。
可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐 受性、停药敏化现象、药物相互作用、 遗传差异、个体差异等。
如苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则 因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素 的灭活，从而使双香豆素作用减弱（或 疗效降低）
不少药物可诱导肝药酶的活性增加，从而使药 物的代谢加速，导致药效减弱；
也有些药物可抑制此酶系的活性，使药物的代 谢速率减慢、药效增强、作用时间延长。
就抗癫痫药物来讲，也有许多药物为酶诱导剂， 如卡马西平、巴比妥类、扑咪酮、苯妥英钠、 水合氯醛等，而丙戊酸钠、乙琥胺、安定等为 酶抑制剂。
药物代谢的目的是增加药物极性；便于药 物从肾脏排泄；
有些药物本身极性已经足够，则在体内不 发生代谢，或仅发生部分代谢，以原形排 出体外；
另有少量药物发生代谢后，极性反而降低。
药物代谢与药效
1. 代谢使药物失去活性（灭活）； 2. 代谢使药物活性降低； 3. 代谢使药物活性增强（活化）； 4. 代谢使药物药理作用激活（前体药物）； 5. 代谢产生毒性代谢物
（二）酯键水解酶
羧酸酯酶和胆碱酯酶是人体最重要的 酯键水解酶系。羧酸酯酶在肝脏、肠 道和肾中表达，胆碱酯酶在血中含量 很高
四、转移酶及其分布
原形药物或I相反应生成的代谢产物结 构中的极性基团（羟基、氨基、硝基、 羧基等）和体内一些内源性物质发生结 合生成各种结合物的过程称为结合反应。 结合反应生成的代谢物常常没有活性， 且极性较大而易于从体内排出。常见
药物化学药物代谢和变质反应
氧化酶系
➢氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素 P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种 结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。
➢非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱 氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化 酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选 择性。
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①芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一 个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重 排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成 一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO NH
C
• 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水 解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源 性物质缩合的结合反应。
1
药物的代谢反应类型
• Ⅰ相反应 （官能团化反应）:反应中，引 入极性大的官能团，极性增大
• Ⅱ相反应（结合反应） ：药物代谢中，经 过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转 化后的药物分子，如尚不能排出体外，还 有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白 质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多 失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。 这一过程称为结合反应。
OH CH2COCH3 CH
OO
CH2CH3 CH
OO
华法林 苯丙香豆素
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• 药物分子结构中卤代化合物还原脱卤
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• 药物分子结构中偶氮 键还原生成具有芳伯 氨基
• 举例：如百浪多息的 偶氮键，在体内还原 生成具有芳伯氨基的 对氨基苯磺酰胺，进 而抑制细菌感染
NH2
H2N
NN
第四章 药物代谢
第四章药物代谢1．研究药物的代谢有何重要意义？答：药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的化学转化，把外源性的物质（包括药物和毒物）进行化学处理，使之易于使排出体外。
以避免受到这些物质的危害。
这是机体在长期进化中形成的一种自我保保护功能。
药物代谢的任务是研究代谢的方式，代谢的速率，代谢产物，药物对代谢酶的影响等。
药物代谢研究对药物的作用、副作用、毒性、给药剂量、给药方式，药物作用时间、药物的相互作用、对现有药物的合理应用、新药研究等具有重要意义，是药物化学学习的一个重要内容2．药物代谢反应的分类、举例说明各种类型的代谢反应？答：药物代谢反应分为两类：官能团化反应I相反应和结合反应Ⅱ相反应。
（1）官能团化反应包括氧化、还原、水解等化学反应–使药物分子在酶的催化下引入或转化成一些极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等，代谢产物的极性增大。
①氧化反应：氧化反应是药物代谢中最常见的反应，大多数药物都可能被氧化，碳原子上形成羟基、或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物。
如地西泮、普萘洛尔芳环的羟基化、西咪替丁的S-氧化物等。
②还原反应：分子中引入羟基、氨基等易代谢结合的基团，如羰基还原成醇，进一步与葡萄糖醛酸结合成苷或与硫酸结合成酯而排泄；硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物，如氯霉素的还原代谢。
③水解反应：含酯和酰胺结构易被肝、血液或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等也可在体内的酸催化下进行水解，产物的极性较其母体药物强。
如：阿托品空间位阻较大，60%以原型排泄；普鲁卡因在体内很快水解，普鲁卡因胺相对稳定，60%以原型排泄。
（2）结合反应–Ⅱ相反应是指药物原型或经官能团化反应后的代谢产物的极性基团与内源性的水溶性的小分子如萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶的催化下，以酯、酰胺或苷的方式结合，形成极好的水溶性化合物，通过肾脏经尿排出体外。
①与葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸的活化形式：尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸（UDPGA），在肝微粒体中在UDPGA转移酶的作用下，生成结合物。