药物化学课件 第四章

O O O O 18-冠-6 O O
第二节 钙通道阻滞剂
1. 2. 3. 4. 5. 二氢吡啶类(DHP,Dihydropyridines) 芳烷基胺类 苯并硫氮 类 二苯哌嗪类 其他
1. 二氢吡啶类
硝苯地平 R1 R2 CH3 CH3 尼卡地平 CH3 CH3 CH3 R3 R4 CH3 NO2 H CH2CH2NCH2C6H5 H NO2 CH3 NO2 H CH3 Cl H 尼索地平 CH3 CH2CH(CH3)2 氨氯地平 CH2OCH2CH2NH2 C2 H5
OH OCH2CHCH2NHC3H7 COCH2CH2 普 帕 罗 酮
氟 尼 卡
CH2 N HN N N 常 啉 咯 OH CH2 N
2. 钾离子通道阻断剂
I O C O (CH2)3CH3 I 胺碘 酮 OCH2CH2N(C2H5)2
CH3CONH
CONHCH2CH2N(C2H5)2
乙酰卡 尼
F
CH3O CH3O OCH3 CH(CH3)2 CH3 C (CH2)3 N (CH2)2 CN OCH3 OCH3
戈洛 帕米
CH3O N CH3O O
CH3 N OCH3 OCH3 法利帕米
结 构 特 点
Ar (C)n N C C Ar n= 3,4
4. 二苯哌嗪类
F
N
N N CH2CH CH
β-受体阻断剂的发现
HO HO CH3 CH CH2 NH CH OH 异丙 肾上 腺素 CH3
Cl Cl
CH3 CH CH2 NH CH OH 二 特诺 氯 CH3
CH3 CH CH2 NH CH OH 丙 萘 洛 尔 CH3
O OH
NH . HCl
盐酸普萘洛尔
1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙 异丙氨基萘氧基)醇盐酸盐
R5 R4 R3OOC H3C N H
R5
COOR2 R1
NH O O O O NO2 硝苯地平
2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)二甲基硝基苯基)1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲 二氢酯
构 效 关 系
I. II. 1,4-二氢吡啶环为必需母核, 1位氢,4位苯基取代最佳; 2,6-位常为低级烷烃取代,3, 55-位必须是酯基,大小对活性 影响不大; R3OOC 酯基不同时,C4为一手性碳原 H3C 子,有立体选择性. 4位苯基上邻,间位取代.
HO HO
C(CH3)2
CH3OCH2CH2
CH(CH3)2
CH(CH3)2
H 2 NCOCH 2
CH3 HC OCH2CH2OCH2 CH3
C4H9CONH COCH3
CH(CH3)2
CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2
CH3OCOCH2CH2
CH2OCH2CH2
利用软药设计的原理
1-[(2s)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙 [(2s)- 甲基- 巯基基]-L-脯氨酸
O C2H5OOCCHNHCH C N C6H5CH2CH2 CH3 依那普 利
O HOOCCHNHCH C N C6H5CH2CH2 (CH2)4NH2 赖 普利 诺
O CH3COSCH2CH C N CH3 阿拉普利 CONHCHCH2C6H5 COOH
9
8
H
N H
HO CH3O
H
9 8
N
H
N
N 奎 宁
奎 丁 尼
H2N
CONHCH2CH2N(C2H5)2 普 卡因 鲁 胺 (Procainamide)
H2 N
COOCH2CH2N(CH3)2
普鲁卡因
2)
IB类钠离子通道阻断剂
CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 利多卡因
CH3 NHCOCHNH2 CH3 CH3 妥 卡胺
COCH2CH2 N O
CH3 OCH2CHNH2 CH3 CH3 美西 律
S 莫 西嗪 雷 N
NHCOOC2H5
O
NH2 . HCl
+ I2 + KI
[
O
NH2 ]HI . I2
O
NH2 . HCl
+ NaB(C6H5)4
[
O
NH3+ ] B(C6H5)4
3)
IC类钠离子通道阻断剂
CF3CH2O CH2NHCO NH OCH2CF3
CO(CH2)3 N 美 隆 哌
CH3
第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素II受体拮抗剂 及血管紧张素II受体拮抗剂
1
紧张
脑
2
3
神经节
交感神经 介质
4
心输出量增加
肾脏
5
血管收缩
肾素
血管紧张素I
6
血管紧张素II 醛固酮 增大血容积
7
血流量 增加
高血压
外周阻力 增加
1.血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂
NO供体药物的作用机制 NO供体药物的作用机制
鸟 酸 化 苷 环 酶 GTP NO cGMP 激 活 cGMP蛋 激 白 酶 肌 蛋 凝 白 去 酸 链 磷 轻 肌 蛋 凝 白 血 松 管 驰 张 扩 缓 心 痛 解 绞 等 病 疾 NO供 体
CH2ONO2 CHONO2 CH2ONO2 硝 酸甘 油
构效关系
i. 芳环部分:可以是苯环,萘环,芳杂环及稠环. 一般在芳氧丙醇胺类化合物中,芳环为萘环时, α –位取代为非特异性的β –受体阻断剂,而芳环 为苯环时,对位取代(甲氧基,氯等)对β1 –受体 有较好的选择性; 侧链:分为氨基乙醇型和氨基丙醇型.常为异丙 基或叔丁基取代的仲胺结构; 醇羟基:必需基团; 醚氧原子:氨基丙醇型药物中,醚氧原子的存在 作用最强,若用其他代替活性下降; 立体化学:具有立体选择性.
Φ 氯代环氧丙烷+脂肪胺→ 碱性侧链氯代物,再与酚缩合
CH2OH ArOH +ClCH2CHCH2NHR OH ArOCH2CHCH2NHR + ArOCHCH2NHR OH
Φ 烷胺基环氧丙烷与酚盐反应
O H2C CHCH2NHR CH2OH ArO CHCH2NHR +ArOCH2 O N ArOH CH2CH CH2 CH2OH CHNHR
ii. iii. iv. v.
1
4
1
HO
H
3
NHCH(CH3)2
ArO
2
NHCH(CH3)2
R-绝对构 型
O OH N H
S- 绝对 型 构
OH H N
重叠 OH
O
H N
普萘洛尔的合成
OK O ClCH2CH CH2 O CH2 CH CH2 O
O CH2 CH CH2 NHCH(CH3)2 H2NCH(CH3)2 OH
R5 R4 COOR2 N H R1
III. IV.
硝苯地平的合成
NO2 H3COOC H3C N H COOCH3 CH3
NO2 CH3
COOC2H5 , C2H5ONa 1) COOC2H5 2) H2O
NO2 CH2COCOONa
NaOCl NaOH
NO2 CHCl2
H 2O H
+
NO2 CHO
CH3 CH3OCOCH2CH2 OCH2CHCH2NH CH OH 艾司 洛尔 CH3
选择性的β1- 受体阻断剂
CH3OCH2CH2 OCH2CHCH2NH CH(CH3)2 OH 美托洛尔
(CH3)2CHOCH2CH2OCH2
OCH2CHCH2NH CH(CH3)2 OH
比 索 洛 尔
兼有α,β –受体阻断作用的药物
N CH2CH CH
F
氟 利 桂 嗪
桂利嗪
F N
CH3 O N CH2C NH CH3 利 多氟嗪 F
5. 其他
CH3 NH CH CH2 CH3 CHOH COOH 普 尼拉 明
第三节 钠,钾通道阻滞剂
1. 钠离子通道阻断剂
1) IA类钠离子通道阻断剂
CH2 CH
3
CH2 CH
3
H
H
HO CH3O
改变氨基乙醇侧链
临床常用的芳氧丙醇胺类 β 受体阻断剂
R OCH2CHCH2NH R' OH
名称
R
R'
普萘洛 尔 噻吗洛 尔 纳多洛 尔 美托洛 尔 阿替洛 尔 比索洛 尔 醋丁洛 尔 艾司洛 尔 倍他洛 尔
O N N N S
CH(CH3)2
CH(CH3)2
无拟交感活 性和选择性 无拟交感活 性和选择性 无拟交感活 性和选择性 无拟交感活 性,具选择 性 无拟交感活 性,具选择 性 无拟交感活 性,具选择 性 具拟交感活 性和选择性 具拟交感活 性和选择性 无拟交感活 性,具选择 性
O 脱烃
S OCOCH3 O CH2CH2N(CH3)2 N
O CH2CH2N(CH3)2 地 尔 硫 卓 脱乙酰
OCH3 S OH O CH2CH2N(CH3)2 N
3. 芳烷基胺类
CH3O CH3O CH(CH3)2 CH3 C (CH2)3 N (CH2)2 CN OCH3 OCH3
维拉 帕米
2 CH3COCH2COOCH3 NH4OH
NO2 H3COOC H 3C N H COOCH3 CH3
2. 苯并硫氮 卓类
O
S O N O N 盐酸地尔硫卓 O
. HCl
OCH3 H S H N OCOCH3
OCH3 H S H N OCOCH3
N 脱烃
O CH2CH2NHCH3
体
OH
内 代 谢
第六节 强心药 (Cardiotonic Agents) Agents)