β肾上腺素能受体阻滞剂ppt课件

已经成功用于HF治疗的β受体阻滞剂的受体 结合特性。
代数/ 分数 药物 K(β1) (nM) K(β1) (nM) β1/β2 选择性 K(a1) (nM) β1/a1 选择性
第一代/非 普萘洛尔 选择性
4.1
8.5
2.1
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第二代/ β1选择性 第三代/ β阻滞-血 管扩张
美托洛尔 比索洛尔
比索洛尔
• 比索洛尔属于第二代选择性β1受体阻滞剂，对人类β1受 体的亲和力是β2受体的近120倍。比索洛尔的清除期（912小时）和药理学半衰期（12-14小时）均较长，适于一 天一次给药。 • 在美国，比索洛尔被批准用于治疗高血压，而在欧洲被批 准用于HF和高血压治疗。
β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的临床试验
β 肾上腺素能受体阻滞剂
• 由于β肾上腺素能受体阻滞剂在临床可得到，因而是首先 用于治疗慢性HF（心力衰竭）的抗肾上腺素能药物。尽 管目前临床上有三类β受体阻滞剂，但慢性HF患者只能在 一定程度上耐受“第二代”选择性β1受体阻滞剂或“第三 代”β受体阻滞-血管扩张剂。 • 第二代β1受体阻滞剂可以耐受是因为他们不阻断心脏的突 触前或突触后β2受体，“第三代”β受体阻滞剂是因为它 们可以降低后负荷，进而减轻了β肾上腺素能阻断引起的 心排出量下降。
美托洛尔
• 属于第二代选择性β1受体阻滞剂，对人类β1受体 的亲和力是β2受体的近75倍。在美国长效、控释 型美托洛尔（琥珀酸美托洛尔）已被批准用于治 疗HF。 • 美托洛尔也被批准用于治疗高血压和缺血性心脏 病。
• 在一项比较酒石酸美托洛尔和卡维地洛的死亡率试验中， 卡维地洛比酒石酸美托洛尔多降低了17%的死亡率，二 者每天的平均剂量为85mg和42mg。 • 这个相对较低平均剂量的美托洛尔在降低心率和血压方面 也弱于卡维地洛。 • 考虑到整个人群中以及“严重-HF”亚组中对死亡率的降低 程度在实质上与卡维地洛的效果相似，提示两者的差别， 至少有一部分可能是由于即刻释放的酒石酸美托洛尔的β1 阻滞剂量较低所致，而不是二者疗效之间有绝对的差别。
卡维地洛药效学
• 是一个高度脂溶性的β受体阻滞剂，在肝脏内以立体构象 特异的方式代谢。 • 总体上卡维地洛对β1受体和a1受体的阻滞作用相似，卡 维地洛的清除半衰期在健康志愿者和高血压患者中为4-6 个小时，因为需要每天2次给药。 • 但是，卡维地洛的受体解离动力学较慢，因而在静脉给药 表现为一个三室模型，清除半衰期为14.5小时。因此，卡 维地洛中断给药后不太会发生β受体撤药现象。
• CIBIS-I试验：结果显示比索洛尔可降低死亡率20%，但 差异没有统计学意义。而且，该临床试验的益处仅局限于 非缺血性心肌病。尽管在试验中总体的差异无统计学意义 ，但其降低死亡率的幅度与ACEIs相似，因而被认为是鼓 舞人心的。该结果促进了第二个研究。 • CIBIS-II试验：被提前18个月终止，因为在比索洛尔治 疗组全因死亡率下降了32%（P<0.001）。入选了2647 例III或IV级的缺血性或非缺血性心肌病所致的HF患者， 除了降低死亡率以外，比索洛尔还可降低住院次数（ 20%）和心血管死亡（29%）。猝死发生下降了44%且 达到统计学意义，泵衰竭引起的死亡降低了26%但没有 统计学意义。 CIBIS-II试验成为β受体阻滞剂治疗慢性 HF的一个里程碑式临床试验。
45 121
3345 14390
74 119
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卡维地洛 布新洛尔 奈必洛尔
4.0 3.6 0.7
29 5.0 225
7.3 1.4 352
9.4 238 330
2.4 66（19)* 471
β受体阻滞剂的起始和靶剂量
药物 起始剂量 靶剂量<75-85kg 靶剂量≧75-85kg
美托洛尔
1.25或25㎎PO qd
200㎎PO qd
200㎎PO qd
比索洛尔
1.25㎎PO qd
5㎎PO qd
10㎎PO qd
卡维地洛
Байду номын сангаас
3.125㎎PO big
25㎎PO bid
50㎎PO bid
不管哪种β受体阻滞剂，治疗慢性HF时，都必须以极低剂 量开始（靶剂量的1/8-1/16),然后1-2周缓慢增加一次剂 量直到达到完全的β受体阻滞剂量。 90％以上的轻中度（第二阶段）和70％以上的重度（第 三阶段）HF患者都能耐受。对于β受体阻滞剂治疗心力衰 竭以及负性重塑心脏的一般机制，已有很多的综述。第二 代和第三代β受体阻滞剂都可以时间依赖性方式改变心脏 固有的收缩功能，逆转原发性和继发性心肌病的心脏重塑 。在治疗初期由于抑制了β肾上腺素能系统的支持作用会 有心功能的下降。但是，患者表现并不一致，有些患者治 疗后病情可能恶化，表现为相反的临床反应。在发生衰竭 和心脏重塑的人类心脏中，第二代和第三代β受体阻滞剂 都可以引起增加收缩功能和逆转心肌重塑的心肌基因表达 的变化。这些表达发生变化的基因属于所谓的胚胎基因家 族，这些基因与发生病理性肥大和收缩功能异常有关。
卡维地洛
• 目前在美国卡维地洛已被批准用于慢性HF的治疗，其他很多国家也已 批准。卡维地洛有较弱的选择性β1受体阻滞作用，同时对a1肾上腺素 受体有较高的亲和力以及部分的抗氧化作用。 • 因为卡维地洛具有较强的扩血管作用，因此在初始治疗阶段以及滴定 剂量期间其副作用与高度选择性的第二代β受体阻滞剂不同，直立性低 血压的症状较为突出。低剂量时（≤6.25mg，每天2次），在HF患者 中表现为β1选择性。 • 在较高的靶剂量时，阻断所有的与肥大以及其他不良生物学作用相关 的三种肾上腺素受体（ β1、 β2和a1受体），这些受体与人类心力衰 竭时的心脏重塑和心肌功能不全有关。 • 而且卡维地洛同时阻断突触前β2受体，因而可能会轻度降低心脏的肾 上腺素能驱动。可能是其广泛的抗肾上腺素能作用，卡维地洛改善心 脏功能和逆转心脏重塑方面的益处较为明显且一致。
• β 1受体通路比β2受体通路或a1通路有更大的病 理学作用； • 肾上腺素能神经递质去甲肾上腺素是一个选择性 β1受体激动剂。 • 以上两个事实意味着选择性β1受体阻滞剂与全面 阻断β1、 β2和a1通路的药物具有相等或近似相 等的治疗作用。 • 不像神经内分泌抑制剂中的ACEI，ARB和醛固酮 拮抗剂， β受体阻滞剂的药理学作用更加广泛。 同时，所有的β受体阻滞剂都有竞争性拮抗β1受 体的共同特性。