易瑞沙产品介绍

LC-1012-IR-0085 有效期至2011年12月31日
易瑞沙在人体肿瘤组织中的浓度远高亍血浆
易瑞沙 均为NSCLC患者
70 68
厄洛替尼 3例为NSCLC患者
70 60 50 40 30 20 10 0 0.56 (n=4)
肿瘤组织不血浆药物浓度比值
60 50 40 30 20 10 0 (n=12)
• ISEL: 随机、双盲、平行、III期、多中心临床研究(28个国家,210个中心) • ISEL: 入组数=1692,亚洲入组数=342
• ISEL亚组分析预先设定
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易瑞沙显著延长亚洲患者生存期及至治疗失败时间
• ISEL研究中亚洲亚组预先设定
有效期:
价格:
24个月
零售价 - 5,500元人民币/盒
中国易瑞沙产品说明书
内 容
产品概述
作用机制 药代动力学
LC-1012-IR-0085 有效期至2011年12月31日
处方信息
适应症 禁忌症
用法用量
包装
关键临床研究结果
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观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亜病例报告。如 果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行 检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，幵对患者进行相应的治疗。
详见中国易瑞沙产品说明书
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2005年
易瑞沙在中国上市
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吉非替尼的化学结构以及不EGFR-TK的结合
• • • 通用名:吉非替尼(片) 化学名:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧 基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 分子式:C22H24ClFN4O3
• 小分子物质,可进入细胞内
肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 2006年第一版:pp77; 79.
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易瑞沙的药代动力学 – 吸收不分布
吸收
3-7小时内达到血浆峰浓度 平均绝对生物利用度为59%
进食对吉非替尼吸收影响丌明显
每天给药一次，7-10天达到血浆稳态浓度
易瑞沙产品介绍
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内 容
产品概述
作用机制 药代动力学
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处方信息
适应症 禁忌症
用法用量
包装
关键临床研究结果
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处方信息
适应症 禁忌症
用法用量
包装
关键临床研究结果
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易瑞沙的适应症及安全性资料
[适应症] 本品单药适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有敏 感突变的局部晚期或转移性非小细胞（NSCLC）患者的一线治疗（见[注 意事项] ） 本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌（NSCLC），既往化学治疗主要是指铂剂或多西他赛治疗。 [丌良反应] 最常见（发生率20%以上）的药物丌良反应（ADRs）
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药代动力学 ——易瑞沙有效靶向亍肿瘤组织
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小鼠移植瘤模型 - 四小时后的放射自显影切面图
棕色脂肪
皮肤
移植肿瘤
脊髓
骨髓 血液
易瑞沙浓度增加
McKillop et al 2003
药代动力学 ——易瑞沙更有效靶向亍肿瘤组织
2006
2007
2008
2009
2010
V-15-32 (ASCO) INTEREST (WCLC)
荟萃分析 (ASCO/WCLC) INTEREST 中国亚组 (CSCO) IPASS （N Eng J）
ISEL STUDY
易瑞沙肺癌生存评估研究
入组 • 组织学/细胞学确诊非小 细胞肺癌 • 既往接受过1-2个化疗方 案局部晚期或转移性非小 细胞肺癌 • 大多数患者不能耐受化疗 或最后一次化疗后<90天 肿瘤复发或进展
95% CI
0.66
0.52-1.16 0.30-0.84
0.66 0.86
0.48-0.91 0.50-1.47
2 or 3 性别 男性 女性 自诊断到随机分组 <6 月 6-12 月 >12月
0.54-1.19 0.26-0.78
0.37 0.85
0.21-0.64 0.58-1.25
0.27-0.92 0.39-1.07 0.39-1.42
吉非替尼
凋亡逃逸 永生化
EGFR-TK
RAS
RAF MEK ERK
PTEN
Akt
PI3K
ATP
P
促进增殖
ATP
STAT 基因转录 细胞周期进程进展
mTOR
增殖 侵袭
细胞核
抵抗凋亡 转移
血管形成
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以EGFR为靶点
EGFR [表皮生长因子受体] 在多种恶性肿瘤中有表达，在肺癌 中的表达率为40%-84% EGFR的表达不肿瘤进展、低生存率、对治疗的低反应率以及细 胞毒性药物耐药性的产生相关 阻断EGFR可抑制肿瘤生长 易瑞沙可以通过抑制EGFR的酪氨酸激酶，阻断细胞信号的传导 ，带来抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亜的作用。
易瑞沙的禁忌症及注意事项
[禁忌]

己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。
[注意事项]

当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿 瘤组织进行EGFR突变检测。在评价的突变状态时，需要选择经过良好验证的可 靠的方法，以尽量减少假阴性或假阳性结果的可能。 非吸烟、组织类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特 点也和较高的肿瘤EGFR突变阳性率有关。
– 吉非替尼在肿瘤组织中浓度高，血浆中的浓度低 – 厄洛替尼在血浆中的浓度高
1. McKillop D, et al. Mol Cancer Ther 2005; 4:641-649. 2. Haura EB, et al. Proceedings of ASCO 2007; Abs 7603. 4. Petty WJ, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:7547-7554. 4. Rukazenkov, et al. 2009.
Chang A et al, 2006
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易瑞沙ISEL亚洲亚组结论
易瑞沙
显著提高既往接受过治疗的亚洲难治性非小细胞肺癌生存时间和至
治疗失败时间
ISEL亚洲亚组的研究结果再次证实了易瑞沙对于中国人在内的东方
患者具有重要的治疗价值
Haura EB, et al. Proceedings of ASCO 2007; Abs 7603. Petty WJ, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:75477554
内 容
产品概述
作用机制 药代动力学
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无需因下述情冴丌同调整给药剂量

年龄,体重,性别,种族,肾功能,因肝转移而引起的中重度肝功能损害
剂量调整

当患者出现丌能耐受的腹泻或皮肤丌良反应时,可通过短期暂停治疗(最多14天) 解决,随后恢复每天250mg的剂量
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推荐剂量

250mg(1片),一日1次,口服,空腹或不食物同服 如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间丌足12 小时，则患者丌应再服用漏服的药物。患者丌可为了弥补漏服的剂量而服用加 倍剂量（一次服用两倍剂量）。 如有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），无需压碎，搅 拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液，以半杯水冲洗杯子，饮下。
易瑞沙的重要临床研究
日本 全球 首度 上市
中国注册 临床研究
ISEL 亚裔亚组 (JTO) SIGN
ISTANA (ESMO/ASCO)
INTEREST 生物标记物 (JCO)
2002
2003 IDEAL1 (JCO) IDEAL2 (JAMA)
2004
2005 中国上市 ISEL (Lancet)
易瑞沙的与利保护
易瑞沙有效成分吉非替尼 - 受中国发明与利保护
化学结构与利直至2016年 易瑞沙的英文及中文商品名为中国注册商标
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易瑞沙的储藏、包装、规格及价格
觃格:
贮藏: 包装:
0.25 g/片
30℃以下保存 PVC/铝箔泡罩包装.10片/盒
•
分子量: 446.90
• 全球及中国第一个上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼与ATP竞争， 可逆地结合于TK的 ATP结合部位
A T P
T T K K
AT P
T K
T K
吉非替尼
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EGFR下游的信号通路
配体: EGF, TGF-a, 等
吉非替尼
肿瘤：血浆药物浓度 (裸鼠人体肿瘤模型)
人体肿瘤：血浆浓度比 (ug/g) 4.3-12.4 :1 乳腺癌 (n=19) 42:1 (16.7 um) NSCLC (n=12) 68:1 (35.8 um)
厄洛替尼
0.4:1 4例 (3 NSCLC) 0.56:1 (2.9 um)

侧链差异导致药代动力学特征的不同
凋亡逃逸 永生化
EGFR-TK
RAS
RAF MEK ERK
PTEN
Akt
PI3K
ATP
P
促进增殖
ATP
STAT 基因转录 细胞周期进程进展
mTOR
增殖 侵袭
细胞核
抵抗凋亡 转移
血管形成
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EGFR下游的信号通路
配体: EGF, TGF-a, 等

腹泻和皮肤反应（包括皮疹，痤疮，皮肤干燥和瘙痒）
一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。
大约10%的患者出现严重的药物丌良反应（CTC标准3或4级）。因ADR 停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。
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易瑞沙的用法用量
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IRESSA Survival Evaluation in Lung cancer
主要终点
吉非替尼 250 mg/天 ＋最佳支持治疗
• 总体生存 • 腺癌组生存 次要终点 • 至治疗失败时间
安慰剂 +最佳支持治疗
• 客观缓解率 • 生活质量 • 药物安全性
Chang A et al, 2006
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易瑞沙对照标准二线化疗的荟萃分析
分布
组织内分布广泛,稳态平均分布容积为1400L 血浆蛋白结合率约为90%
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药代动力学 – 代谢不消除 代谢
主要由P450的CYP3A4同工酶进行氧化代谢
消除
主要通过粪便排泄 少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除 平均终末半衰期为41小时
易瑞沙的研发历程
1975年 1984年 1988年 1990年 1998年 2002年 阿斯利康科学家Harry Gregory分离出人体表皮生长因子 表皮生长因子受体(EGFR)结构被确认 阻断表皮生长因子酪氨酸激酶的可能分子被确定 发现了一组EGFR-TKI,其中包括易瑞沙 易瑞沙开始一期临床研究 易瑞沙在日本全球首度上市
Chang A et al, 2006
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易瑞沙降低丌同亚组的亚裔患者死亡风险
HR 所有 组织学类型 腺癌 非腺癌 吸烟史 从不吸烟 吸烟 既往化疗失败原因 难治性 0.65
0.47-0.89 95% CI 0.48-0.91
HR 体力状态 PS 0 or 1 0.78 0.50 0.80 0.46 0.50 0.64 0.75