联合用药防治曲霉感染研究进展

综述 联合用药防治曲霉感染研究进展

刘洁㊀胡小平

(北京大学深圳医院皮肤性病科,深圳５１８０３６)

ʌ摘要ɔ㊀目前临床上治疗曲霉感染的药物主要有三唑类㊁多烯类和棘白菌素类,这些药物对控制曲霉感染具有重要作用.然而,随着抗真菌药耐药报道逐年增多,为提高临床疗效和避免曲霉耐药的发生,需要研发新型抗真菌药物或者寻找更为有效的治疗方法.由于研发新药周期长和成本高,越来越多的研究人员着眼于联合用药防治曲霉感染.抗真菌药物之间的联合用药,棘白菌素联合三唑类或多烯类药物可产生协同效应,多烯类联合三唑类药物产生拮抗作用,而抗真菌药物和非抗真菌药之间的联合用药具有较高的临床价值.

ʌ关键词ɔ㊀真菌感染;曲霉;联合用药

ʌ中图分类号ɔ㊀R５１９．８㊀R９７８．５㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀１６７３Ｇ３８２７(２０１９)１４Ｇ０１２４Ｇ０５

㊀㊀近年来,随着骨髓移植和器官移植的广泛开展㊁A I D S患者人数的增加㊁广谱抗生素的普遍应用㊁免疫抑制剂以及侵入性治疗的增多,侵袭性真菌感染发病率和死亡率呈现逐年上升趋势[１],这严重危及到患者的生命健康.曲霉是引起侵袭性真菌感染的主要病原体[２],据报道系统性曲霉感染的病死率超过５０％[３],这为临床上防治曲霉感染带来了重大挑战.缺乏特异的临床表现㊁诊断手段欠佳使得该类患者难以获得准确的早期诊断,此外,抗真菌药不能获得理想疗效也是一个重要原因[４].目前临床上治疗曲霉感染的药物主要有三唑类㊁多烯类和棘白菌素类,这３类药物具有不同的作用机制[５](见图１).相较于临床上多达２４种的抗细菌药物和６种抗逆转录病毒药物[６],抗真菌药因特异性细胞靶点少[５]而种类有限.随着曲霉对抗真菌药耐药报道逐年增多,而研发新药科研难度较大和经济负担较重,越来越多的研究人员着眼于联合用药防治曲霉感染.

１㊀现有抗曲霉感染药物

１．１㊀三唑类抗曲霉感染

在近十多年中,唑类药物在预防和治疗曲霉疾

基金项目:北京大学深圳医院科研项目(J C Y J２０１８０１１);深圳市三名工程项目资助(S Z S M２０１８１２０５９)

作者简介:刘洁,女(汉族),硕士研究生在读,EＧm a i l:l a u２m i n０５１５＠１６３．c o m

通信作者:胡小平．EＧm a i l:x i a o p i n g７７５２＠s o h u．c o m 病方面发挥了重要作用[７].三唑类抗真菌药最早于１９８０年合成,其主要包括氟康唑㊁伊曲康唑以及第二代抗真菌药伏立康唑和泊沙康唑等.作用机制主要是抑制羊毛甾醇转化为麦角固醇过程中重要的靶酶１４αＧ去甲基化酶,而麦角固醇是真菌细胞膜的主要成分,其合成受阻使三唑类药物发挥抗真菌作用[８].随后,麦角固醇的损耗以及有毒的麦角固醇前体的累积在真菌细胞膜上产生了膜应力,从而抑制其生长.唑类药物包括咪唑类和三唑类衍生物两种类型.咪唑类通常用于治疗皮肤表皮感染,而三唑类药物由于具有良好的药动学效应和安全性,通常用于治疗深部真菌系统性感染.三唑类药物是治疗侵袭性曲霉(i n v a s i v e a s p e r g i l l u s,I A)感染的一线用药.

１．２㊀多烯类抗曲霉感染

多烯类是１９５０年发现的一种广谱天然抗真菌药,在临床上广泛用于真菌感染的治疗,常用的药物有两性霉素B和制霉菌素.多烯类药物抗真菌机制主要与真菌细胞膜上的麦角固醇相结合,干扰代谢和增加细胞膜的通透性,最终导致细胞死亡[９].由于麦角固醇和哺乳动物的类胆固醇结构相似,多烯类药物在临床不当使用会产生严重的全身毒性和肾脏毒性.因此,在新药研发方面,目前主要集中在降低多烯类抗真菌药的毒副作用.尽管该类药物在临床上长期广泛使用,但是关于多烯类药物耐药鲜有报道[１０].

１．３㊀棘白菌素类抗曲霉感染

４２１ ㊀中国真菌学杂志２０１９年４月第１４卷第２期㊀C h i n JM y c o l,A p r i l２０１９,V o l１４,N o．２㊀

图１[５]㊀抗真菌药结构和作用机制.A:唑类药物抗真菌作用机制主要是通过抑制羊毛甾醇转化为麦角固醇过程中重要的靶酶１４αＧ去甲基化酶,从而导致真菌细胞膜的主要成分麦角固醇合成受阻;B:多烯类药物抗真菌机制主要与真菌细胞膜上的麦角固醇相结合,干扰代谢和增加细胞膜的通透性,最终导致了细胞死亡;C:棘白菌素类药物通过非竞争性抑制βＧ１,３Ｇ葡萄糖合成酶,干扰真菌细胞壁βＧ１,３Ｇ葡聚糖的合成,导致真菌细胞壁渗透性改变,细胞溶解死亡.

F i g．１[５]㊀T h e s t r u c t u r e s a n dm e c h a n i s m s o f a n t i f u n g a l d r u g s．A:A z o l e s d i s r u p t e r g o s t e r o l b i o s y n t h e s i s t h r o u g h i n h i b i t i o n o f t h e１４ＧaＧd e mＧe t h y l a s e i n t h e c o n v e r s i o no f l a n o s t e r o l i n t o e r g o s t e r o l;B:p o l y e n e s a r e m a i n l y c o m b i n e dw i t h e r g o s t e r o l o n t h em e m b r a n e,w h i c h i n t e r f e r e s m e t a b o l i s ma n d i n c r e a s e s t h e p e r m e a b i l i t y o f t h em e m b r a n e,e v e n t u a l l y l e a d i n g t o c e l l d e a t h;C:E c h i n o c a n d i n s i n h i b i t t h e c e l lw a l l e n z y m e c o m p l e xβＧ１,３Ｇg l u c a n s y n t h a s e,d i s r u p t i n g c e l lw a l l i n t e g r i t y a n d r e s u l t i n g i n f u n g a l c e l l d e a t h．

㊀㊀棘白菌素类药物于２００１年首次上市,是一类全新的抗真菌药,通过非竞争性抑制βＧ１,３Ｇ葡萄糖合成酶,干扰真菌细胞壁βＧ１,３Ｇ葡聚糖的合成,导致真菌细胞壁渗透性改变,细胞溶解死亡[１１].目前使用的药物主要有卡泊芬净㊁阿尼芬净和米卡芬净３种.该类药物耐受性好且几乎没有副作用,但其口服吸收效率低,特别是对隐球菌和镰刀菌几乎没有抗菌作用.临床和实验室都有报道棘白菌素耐药问题,并呈现增加趋势[１２].

２㊀药物联合防治真菌感染

联合应用抗真菌药物治疗曲霉感染比单一治疗有着更多优势,特别是在延迟甚至预防耐药性产生方面.联合用药后,致病真菌需要产生两种以上突变才能对其产生耐药性.很多研究表明联合用药能够逆转细菌的耐药性[１３].病原体适应环境变化产生突变时,联合用药对其突变的产生能够表现出协同效应[１４].联合用药时表现出的药物协同效应能够减少各药物的给药剂量,疗程更短,抗菌谱更广,从而有效降低毒副作用.总之,联合用药通过协同效应比单独用药具有更强的抗真菌活性和更好的临床疗效[１５].

２．１㊀联合用药作用机理

许多联合用药有着多重机制因而不能将其归属于单纯一种类别.两种药物的联合可能具有协同作用,目前已知有两种方式.一种表现在同一路径不同阶段的药物联合,其中一种药物在路径中的一个靶点发挥作用,另一种药物则通过作用于路径中另一个靶点来增强第一种药物的有效浓度[１６].基于这一原理,第二种药物并没有直接作用于疾病,其主要影响第一种药物的药动学参数,如增加第一种药物吸收速率和分布面积或者减少其代谢和排泄速率等.已有研究[１７]通过生物利用度模型来验证此类药物相互作用,例如,P o l a k[１８]于１９７８年报道的关于两性霉素B和５Ｇ氟胞嘧啶的药物联合治疗真菌感染.相似地,１９９７年,Y a m a m o t o 等[１９]对氟康唑和氟胞嘧啶联合治疗肺隐球菌感染的探究实验也是同一种协同效应.另一方面,药物联合协同机制是两种药物在不同通路上作用于各自的靶点,总效应强于单独作用的抑菌或杀菌效果. P e r e a等[２０]研究发现特比萘芬和唑类药物,均通过作用细胞膜上麦角固醇的合成来损伤真菌细胞的细胞膜,最终以联合用药的方式达到增强药效的目的.棘白菌素㊁唑类药物以及多烯类联合则是通过分别作用于真菌细胞壁和细胞膜的方式发挥作用[２１].２．２㊀抗真菌药物间联合

棘白菌素类和唑类药物的联合有利于治疗曲霉感染.M a r r等[２２]在２０１５年进行了一项随机试验,将伏立康唑联合阿尼芬净和伏立康唑单独用药分别作用于I A患者,对其疗效和安全性进行评估,共有４５４名免疫功能缺陷患者被随机给予联合药物㊁单药以及安慰剂治疗,结果表明相较于伏立康

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㊀中国真菌学杂志２０１９年４月第１４卷第２期㊀C h i n JM y c o l,A p r i l２０１９,V o l１４,N o．２㊀