已上市化药生产工艺变更指导原则
上市后药学变更指导原则
上市后药学变更指导原则
上市后药学变更指导原则是药品上市后需要进行一些变更时的指导原则。
根据国家药品监督管理局发布的《药品上市许可持有人变更管理办法》和《药品上市许可持有人变更指南》，药品上市后的变更可以分为重大和非重大变更。
重大变更包括药品质量控制和生产工艺、药品说明书（包括适应症、用法用量、不良反应等内容）与标签、药品批准文号变更等；非重大变更包括包装和规格变更、生产地点变更等。
上市后的药学变更需要按照以下原则进行指导：
1. 原则上，变更应遵循国家相关法规和政策的规定。
2. 变更前需进行药物生产工艺验证，确保变更后的药品质量和药效稳定。
3. 变更应进行充分的评估和验证，包括对变更对药品性质、质量、安全性和有效性的影响进行评估。
4. 变更评估应根据变更的性质和重要性确定适当的评估方法和指标。
5. 变更应及时向相关部门报备，并按照相关程序进行审批和备案。
6. 变更应及时进行药品说明书、标签的更新，以确保准确、全面地提示患者使用信息。
7. 变更后应对相关人员进行培训和指导，确保变更的正确实施。
总之，上市后的药学变更指导原则旨在保证变更后的药品质量和安全性，确保患者使用的效果和安全。
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则中药生产工艺变更是指对已上市中药的原材料、工艺流程、生产设备等进行改变或优化的技术活动。
由于市场需求、生产条件、技术进步等原因，中药生产工艺常需要进行调整和变更。
为确保中药的质量、安全和疗效稳定性，必须对工艺变更进行科学研究和技术指导。
本文将介绍中药生产工艺变更研究的技术指导原则。
一、确定工艺变更的必要性和可行性工艺变更是对已上市中药生产过程中存在的问题进行改进的一种手段。
首先需要明确工艺变更的必要性和可行性，包括对原工艺存在问题的分析和评估，以及新工艺的可行性评估。
必要性和可行性评估不仅需要依据相关的法规政策和规范标准进行，还需要参考临床实践和科学研究的最新成果。
二、制订工艺变更方案在确定工艺变更必要性和可行性的基础上，制订工艺变更方案是关键的一步。
方案的制订应考虑以下几个方面：1.药材选择：选择适合新工艺要求的药材，包括其品质、有效成分含量等。
2.工艺流程：重新设计工艺流程，考虑原材料的加工、提取、制粒等环节的工艺参数和工艺条件的调整，确保原材料的有效成分能够充分释放和保持稳定。
3.生产设备：根据新工艺流程的要求，对生产设备进行选型和改造，确保设备能够满足新工艺的需要。
4.质量控制：根据新工艺流程的要求，重新制订质量控制方案，包括对原材料、中间产品和最终产品的质量检验项目、方法和标准。
5.技术文档的更新：根据新工艺的要求，更新相应的技术文件和工艺规程，确保操作人员能够正确执行新工艺。
三、验证工艺变更的有效性和稳定性工艺变更完成后，需要对新工艺进行验证，评估其有效性和稳定性。
验证包括实验室研究和工业化生产两个方面：1.实验室研究：在实验室条件下开展相关试验，包括对原材料和最终产品的质量指标进行检测，对中间产品的产率、纯度、含量等进行评价，验证新工艺的有效性和稳定性。
2.工业化生产：在工业化生产条件下进行试生产，验证新工艺在大规模生产中的可行性和稳定性，确保新工艺可以满足商业化生产的需要。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》是根据国家药品监督管理局制定的指导原则，旨在规范已上市化学药品的变更研究工作，确保药品变更不会对药物的质量、安全性和疗效产生不良影响。
下面将从原则的背景、目的、适用范围和具体内容等方面详细阐述。
一、背景随着科学技术的进步和医药领域的发展，药品的生产和使用技术也不断更新和改进。
已上市的化学药品也需要进行变更，以达到更好的疗效和药品质量。
然而，任何形式的变更都可能对药品的安全性和质量产生潜在的影响。
因此，为了确保变更的安全有效性，制定《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》具有重要意义。
二、目的该指导原则的目的是为制药企业提供明确的技术指导，以规范已上市化学药品的变更研究工作。
通过科学严谨的研究，评估药品变更对药物质量和安全性的影响，为药品监管部门制定决策提供科学依据，保证药品变更的安全有效性。
三、适用范围该指导原则适用于已上市化学药品的变更研究，包括但不限于以下内容：原料药源自不同供应商、制剂成分和配方变更、工艺和装置变更、包装和包装材料变更等。
四、具体内容该指导原则具体包括以下几个方面的内容：1.变更研究的评估方法：对于不同类型的变更，制药企业需要制定相应的变更研究方案和评估方法。
方法应采用科学、可靠的原则和技术手段，确保能够准确、全面地评估药品变更对质量和安全性的影响。
2.变更研究的参数和判据：根据药品变更的实际情况，制定相应的评估参数和判据。
参数可以包括药物成分的含量、纯度、稳定性等。
判据则根据药物的临床疗效、不良反应和药物规定的合理标准来确定。
3.变更研究的测试方法和数据分析：制药企业需要选择适合的测试方法和工具来进行实验，对实验数据进行全面、客观的分析。
数据的统计学处理和评估将决定药品变更的结论和结果。
4.变更研究的报告：研究完成后，制药企业需要整理和归纳研究成果，编写报告。
报告应包括变更的背景、研究目的和方法、结果和结论等。
已上市中药工艺变更指导原则
已上市中药工艺变更指导原则
其次，变更应充分考虑中药材和工艺的特性。
中药工艺的变更应符合
中医理论、中药制药原理和工艺要求，不得改变中医药理论基础和中药特性。
变更时应充分考虑中药材的性质、功效、炮制标准、用药规范等因素，以保证药物质量和疗效的稳定。
再次，变更应充分考虑稳定性和一致性。
中药工艺的变更应确保稳定
性和一致性，即变更后的工艺能够稳定地生产出符合规范要求的中成药。
在变更过程中，应进行稳定性评价和药效学评价，以确保变更后的工艺能
够产生一致的疗效。
此外，变更应采取逐步推进的方式。
中药工艺变更应采取逐步推进的
方式，先进行小规模试验，再逐步扩大规模。
在试验过程中，应加强监测
和评价，及时发现问题并进行调整。
只有确保试验结果稳定可靠，才能够
进行批量生产。
最后，变更应及时更新药品注册信息。
中药工艺变更完成后，应及时
更新药品注册信息，包括生产工艺、炮制标准等参数的变更，确保消费者
和医务人员获得准确的药品信息。
同时，应及时追溯变更后的产品，并进
行临床观察和研究，确保变更后的药物安全有效。
综上所述，中药工艺变更指导原则应从科学性评估、中药材和工艺特性、稳定性和一致性、逐步推进和及时更新药品注册信息等方面考虑，以
确保中药工艺变更的合理性和安全性，保证中成药的质量和疗效。
已上市中药工艺变更指导原则
已上市中药工艺变更指导原则中药工艺变更是指针对已上市的中药产品，根据生产实践和新技术的推广应用，对传统工艺进行优化改进的过程。
中药工艺变更的核心目标是提高中药产品的质量稳定性和疗效可靠性，以满足患者的临床需求。
为了引导中药企业进行工艺变更，以下是一些中药工艺变更的指导原则。
第一原则：确保疗效和安全性中药工艺变更应严格把握疗效和安全性两个核心问题。
任何工艺变更都必须确保对疗效没有负面影响，同时不增加任何安全风险。
在进行工艺变更之前，必须进行充分的科学研究和实验验证，确保其疗效和安全性的稳定。
企业可根据已有的临床研究结果和科学文献，选择恰当的工艺变更方案。
第二原则：文化和传统的尊重中药工艺变更是一项综合性课题，需要充分尊重中医药的传统文化和医疗实践经验。
在实施工艺变更时，必须与中医药专家进行充分的沟通和讨论，倾听他们的意见和建议。
尊重传统，保留优秀的传统工艺和经验，同时合理引入现代科技手段，实现中药工艺的优化和提升。
第三原则：规范变更程序和要求中药工艺变更是一项复杂的工程，必须建立一套规范的变更程序和要求。
企业应按照相关法规和标准的要求，制定中药工艺变更的标准操作规程和变更申请程序，确保变更的整体流程能够科学有序地进行。
此外，变更计划应提前向药监部门报备，确保变更不违反法规和政策。
第四原则：持续优化和改进中药工艺变更是一个持续优化和改进的过程。
企业应建立良好的质量管理体系，定期开展工艺评价和科学研究，持续改进中药工艺。
工艺变更不应是一次性的，而是一个连续的过程，不断提升中药产品的质量和疗效。
第五原则：透明公开和信息共享中药工艺变更的核心是科学研究和实践，企业在实施工艺变更时应积极促进信息的共享和公开。
企业应加强与科研机构和知名专家的合作，推动科技成果转化。
通过共享信息，促进同行业的交流和学习，形成科学、合理的中药工艺变更模式。
以上是对中药工艺变更指导原则的一些探讨，中药工艺变更是一项复杂的课题，需要企业、科研机构和药监部门共同努力，确保中药产品的质量和疗效不断提升，更好地服务于患者的临床需求。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则引言：化学药品是指以化学方法合成的药品，其生产工艺是保证药品质量、安全和有效性的重要环节。
在药品上市后，为了提高生产效率、改善生产工艺或者适应法规的变化，可能需要对药品生产工艺进行变更。
然而，药品生产工艺的变更可能对药品的质量、安全性和有效性产生重大影响，因此，在进行生产工艺变更之前，需要进行全面的研究和评估。
本文旨在提供一些指导原则，帮助药品生产企业开展已上市化学药品生产工艺变更的研究工作。
一、药品生产工艺变更评估1.评估变更对药品质量的影响：首先需要评估变更对药品质量的影响，包括药品的物理化学性质、药效和稳定性等方面。
通过实验和分析，得出变更是否会对药品质量产生不利影响的结论。
如果存在不利影响，则需要进行进一步的优化和改进。
2.评估变更对药品安全性的影响：药品安全性是药品生产工艺变更的重要考虑因素。
需要评估变更是否会引发有害反应或者增加药品的毒性。
如果存在安全性的问题，则需要考虑其他替代方案或者改善措施。
3.评估变更对药品有效性的影响：药品有效性是药品的核心属性，需要评估变更是否会降低药品的疗效。
通过实验和临床试验，可以得出变更对药品有效性的影响程度。
二、开展合理的研究工作1.明确生产工艺变更的目的和需求：在进行研究之前，需要明确生产工艺变更的目的和需求，例如提高产量、降低成本或者适应新的法规要求。
这有助于研究的方向和内容的确定。
2.制定研究方案：根据目的和需求，制定合理的研究方案。
方案中应包括实验设计、样品选择、研究方法和数据分析等，确保研究的可靠性和可重复性。
3.开展实验研究：根据研究方案，开展实验研究，包括物理化学性质的测试、稳定性的研究和药效的评价等。
通过实验数据的收集和分析，得出对生产工艺变更的建议或者结论。
4.进行临床试验：如果需要进行临床试验，应根据规定进行申请和审批，并按照伦理要求和法规开展试验。
通过临床试验的结果，评估变更对药品有效性的影响。
已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(2017)
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6)（三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
已上市化药生产工艺变更指导原则
已上市化药生产工艺变更指导原则一、引言近年来，随着科学技术的不断发展和医疗需求的增加，已上市化药生产工艺变更逐渐成为制药企业的日常工作。
然而，工艺变更所带来的潜在风险和质量问题也不可忽视。
为了确保药物的安全性、有效性和一致性，制定一套科学合理的生产工艺变更指导原则是非常重要的。
二、工艺变更的定义工艺变更是指已上市药品生产过程中对原有工艺进行修改或改进的行为。
这种变更可能涉及原辅材料的更换、工艺步骤的调整、设备的替换等方面。
三、工艺变更的分类1.根据变更程度，可将工艺变更分为主要变更和较小变更两类。
主要变更是指可能对品质、安全性、有效性等方面产生显著影响的变更，如原料更换、工艺步骤改变等；较小变更是指对品质、安全性、有效性等方面影响较小的变更，如设备调整、工艺参数微调等。
2.根据变更目的，可将工艺变更分为质量改进变更和效率改进变更两类。
质量改进变更是为了纠正生产过程中发现的缺陷或不符合要求之处，以提高产品的质量稳定性；效率改进变更是为了提高生产效率、降低成本或满足市场需求，如改变工艺参数、优化生产流程等。
四、工艺变更的管理原则1.变更风险评估：在进行任何工艺变更之前，制药企业应当进行全面的风险评估，评估变更对产品质量、安全性、有效性等方面的影响，采取相应的风险控制措施。
2.变更控制措施：制药企业应建立严格的变更控制程序，确保工艺变更的合理性和可控性。
变更控制程序应包括变更的申请、评审、批准、实施和验证等环节，以确保变更的科学性和可行性。
3.变更的验证：对于主要变更，制药企业应进行相应的验证工作，确保变更后的工艺能够稳定地生产出符合质量要求的产品。
验证应包括合理的实验设计、充分的实验数据分析和结论报告等。
4.变更的记录和报告：制药企业应建立完善的变更记录和报告制度，对每一次工艺变更进行详细的记录和归档，并报告给相关监管机构。
五、工艺变更的审批程序对于主要变更，制药企业应向相关监管机构提交变更申请，包括变更的理由、目的、范围、实施计划等信息。
已上市化学药品生产实用工艺变更研究技术指导原则
已上市化学药品生产实用工艺变更研究技术指导原则一、引言随着化学药品的研究与开发不断推进，已上市的化学药品生产工艺变更成为提高药品质量、降低成本和增加生产效率的重要手段。
然而，在进行工艺变更时，必须严格遵循科学、规范的原则，以确保变更的安全有效性和合规性。
本文将就已上市化学药品生产实用工艺变更的技术指导原则进行阐述。
二、变更管理1.变更评估：在进行实用工艺变更之前，应进行全面的变更评估，包括对影响因素的分析和风险评估。
评估结果应结合药品性质、质量标准等方面的要求，确定变更的合理性和可行性。
2.变更知识管理：针对实用工艺变更，应建立完善的变更知识管理体系，确保变更的准确记录和及时传递。
同时，应建立变更信息库，收集、整理和系统化变更相关的信息，为变更决策和实施提供依据。
3.变更控制策略：在变更过程中，应制定详细的变更控制策略，包括变更的责任人、变更计划的编制和审批流程、变更后验证的内容和方法等。
同时，变更控制策略应与质量管理体系相结合，确保变更的合规性和稳定性。
三、变更管理流程1.变更提案：通过组织评审和协商确定实用工艺变更提案，明确变更的目标、范围、内容和实施计划。
2.变更评估：根据变更提案，进行全面的变更评估，包括变更的影响因素、风险评估和对现有工艺的影响程度等。
评估结果应详细记录并报告给相关部门进行决策。
3.变更审批：根据变更评估结果，经过相关部门的审查和批准，确定变更计划和实施措施。
4.变更实施：按照变更计划和实施措施，进行实用工艺变更的实施工作。
实施过程中，应做好变更的记录和追踪，并进行适当的验证和验证，确保变更结果符合要求。
5.变更验证：对于实用工艺变更后的药品，应进行验证和验证工作，以确保变更的安全性和有效性。
验证结果应及时记录并报告给相关部门。
四、变更风险评估1.变更风险识别：根据变更的性质和变更范围，识别可能引发的风险和危险因素。
2.变更风险评估：对已识别的风险进行评估，包括风险的概率、影响程度和风险控制措施等方面的考虑。
化学药品上市后变更指导原则
化学药品上市后变更指导原则化学药品上市后的变更指导原则主要包括以下几个方面：1. 安全性评估变更指导原则：化学药品上市后，可能会根据临床使用中的安全性问题或新的安全性数据，进行安全性评估变更。
这些变更可能包括添加、修改或删除安全性信息，例如警示语、禁忌症、副作用等。
变更指导原则要求制药公司在变更之前进行充分的安全性评估，并提供详细的理由和证据，确保变更后的安全性信息准确无误，并及时向医生和患者传达。
2. 质量变更指导原则：化学药品上市后，可能会根据质量问题或新的质量要求，进行质量变更。
质量变更可能包括改变生产工艺、原材料供应商、包装材料等。
变更指导原则要求制药公司进行充分的质量评估，并提供详细的质量控制计划，以确保变更后的药品质量符合要求，不会影响药物的疗效和安全性。
3. 效力变更指导原则：化学药品上市后，可能会根据新的疗效数据或临床试验结果，进行效力变更。
效力变更可能包括修改药物的适应症、剂量、给药方式等。
变更指导原则要求制药公司提供充分的效力数据，并进行严格的效力评估，确保变更后的药物在适应症范围内具有明确的疗效，并且不会引起不必要的副作用或风险。
4. 标签变更指导原则：化学药品上市后，可能会根据新的标签要求进行标签变更。
标签变更可能包括修改药物的适应症、用法用量、禁忌症、副作用等。
变更指导原则要求制药公司根据最新的临床数据和监管要求，更新药物的标签信息，并确保新的标签准确无误，并能够为医生和患者提供清晰的使用指导。
总之，化学药品上市后的变更指导原则是为了确保药品的安全性、质量、疗效和标签信息得到及时的评估和更新。
制药公司需要进行充分的评估和证据提供，并按照监管要求进行变更，以确保药品的安全有效使用。
这些变更指导原则的目的是保护患者的健康和安全，并促进药品的合理使用。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则和已上市化学药品药学变更研究技术指
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则和已上市化学药品药学变更研究技术指
导原则。
一、已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则：
1、已上市化学药品变更研究必须要求按照三大原则：确保变更后的质量可以满足技术规范、可以确保给药效果、不会加重疾病的症状。
2、已上市化学药品的变更研究，必须要求严格按照GMP（药品生产质量管理指导原则）规范进行，以确保变更后的质量可以满足药品生产合格要求。
3、已上市化学药品变更研究必须确保变更前后药品的药效一致性，变更后的药品仍要满足标准规范要求。
4、已上市化学药品变更研究，必须要求药品标签和说明书符合GMP 规范。
二、已上市化学药品药学变更研究技术指导原则：
1、对于已上市的化学药品的变更研究，必须要求充分了解变更前后药品的差异情况，完成统计处理和结果评估。
2、对于变更前后药物的药学变更研究，一般应采用新的和变更后的药物分别与变更前的药物进行比较研究，以确保变更后药品的有效性和安全性。
3、对于变更前后药物的比较研究，需要考虑服用后药物在体内的分布、代谢、排泄等药学特性，以确保变更后药品的药效。
关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知
关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知根据国家药品监督管理局的要求，为了加强对已上市化学药品变更研究的监管和指导，提高我国已上市药品的安全性和有效性，现就印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则通知如下：一、背景在药品上市之后，由于各种原因可能需要进行变更，比如改变原料药供应商、生产工艺、包装等等。
为了保证这些变更在不影响药品安全性和有效性的前提下顺利进行，需要进行变更研究，并提交相关数据以供我国药品监管部门进行评估和审批。
二、目的1.为已上市体系提供了变更研究的指导原则，保证变更的科学性和可靠性。
2.保证变更研究的数据可靠和一致，以便于药品监管部门进行审核评估和决策。
三、适用范围本指导原则适用于已在我国上市的化学药品的各类变更，包括但不限于原料药品的成分或制造方法变更、制剂的包装、规格、名称等变更。
四、技术要点1.确定变更类型：根据具体情况确定变更的类型，比如质量控制、制造工艺、包装等。
不同类型的变更需要进行相应的研究。
2.制定变更方案：制定详细的变更方案，包括变更目标、方法、实验设计、变更时程等。
确保变更研究的科学性和可行性。
3.数据采集和分析：根据变更方案采集相关数据，并进行统计和分析。
确保数据完整、准确，能够支持后续评估和决策。
4.安全性评价：针对变更后的药品，进行安全性评价，包括毒性、不良反应、代谢动力学等方面的评估。
5.有效性评价：针对变更后的药品，进行有效性评价，比如药效实验、质量一致性评价等。
6.变更评估报告：根据变更研究的结果，编制变更评估报告，详细描述变更的影响和结果，同时提出建议和措施。
五、技术要求1.变更研究应遵循国家相关法律法规和技术要求，确保研究的科学性和可行性。
2.变更研究应进行充分的试验和分析，确保数据完整、准确、可靠。
3.变更研究应考虑变更的可逆性和可恢复性，必要时应提供还原试验。
六、其它事项1.国家药品监管部门将根据变更研究的结果和变更评估报告，进行相关决策和审批。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》已上市化学药品变更研究的技术指导原则是为了规范化学药品的变更研究工作，确保其质量安全和疗效稳定性。
本文将从变更研究的背景和意义、技术指导原则的内容和要点以及实施过程中需要注意的事项等方面进行阐述。
一、背景和意义随着科学技术的发展和药品市场的需求变化，化学药品的上市后往往需要进行各种形式的变更，如工艺改进、原料变更、包装改进等。
这些变更对药品的质量和疗效稳定性提出了更高的要求，需要进行科学合理的变更研究来确保药品的质量安全和疗效稳定性。
因此，制定《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》就显得非常必要。
二、技术指导原则的内容和要点1.变更研究的目标和要求：明确变更研究的目标是为了确保药品的质量安全和疗效稳定性。
要求变更研究满足国家相关法律法规的要求，以及药品注册申报和审评的技术规范。
2.变更分类和等级：根据变更的影响程度和风险，将变更分为三个等级，分别是主要变更、一般变更和次要变更。
对于不同等级的变更，要求进行相应的实验研究和评估。
3.变更研究的方法和设计：要求变更研究采用科学合理的方法和设计。
包括相关性评估、实验研究和稳定性研究等。
要求变更研究数据的充分性和可靠性。
4.变更后质量评估：变更研究完成后，要对变更后药品的质量进行评估，确保其质量安全和疗效稳定性符合相关要求。
这包括药品的物理化学性质、药理学和毒理学评价等。
三、实施过程中需要注意的事项1.要进行充分的前期准备工作，包括明确变更研究的目标和要求，制定变更研究的计划和流程。
2.在变更研究实施过程中，要保持良好的记录和数据管理，确保研究数据的真实性和可靠性。
3.注重变更研究的文件和报告的撰写和审核工作，确保结果的准确和可靠。
4.严格按照国家相关法律法规的要求进行变更研究，确保符合规定的技术规范和标准。
5.及时和相关部门进行沟通和反馈，共享研究结果和经验，提高变更研究的质量和效益。
通过遵循上述技术指导原则，可以确保已上市药品的变更研究工作科学合理、规范高效。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6)（三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (10)（二）变更分类 (13)四、变更药品制剂生产工艺 (16)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (18)（三）工艺变更分类 (27)原料药： (30)（一）品种概述 (31)（二）立题合理性 (31)（三）变更内容及变更理由 (31)（四）变更研究 (33)口服固体制剂： (40)（一）品种概述 (40)（二）立题合理性 (40)（三）变更内容及变更理由 (40)（四）变更研究 (41)注射剂： (48)（一）品种概述 (48)（二）立题合理性 (49)（三）变更内容及变更理由 (49)（四）变更研究 (50)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—无菌制剂相关2017.09.20ppt课件
一般的做法： 1、对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品 进行比较研究，判定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同 的；
2、这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目的比较，也可包 括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析； 3、变更前后产品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模样品和 变更后1—3批样品进行。重大变更通常采用变更后3批样品进行对 比研究，微小变更可采用变更后1批样品进行研究；
1
概述
什么是生产工艺变更研究
生产工艺变更研究是针对拟进行 的生产工艺变化所开展的研究验 证工作。 这些变化可能影响药品： ü安全性 ü有效性 ü质量可控性
？
1
概述
1 概述
分类：本指导原则对所述及的变更划分为三类 参考：药品注册管理办法、国外技术要求
1
I类变更--微小变更 对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响
当考虑对产品生产工艺进行变更 时，持有人应当清楚变更的原因、 变更的程度及对产品的影响
2
基本原则
——1、持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体
持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定 性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还 需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更 对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中 国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则， 制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。 需特别注意加强对研究结果的自我评估。
例如： 生产工艺变更前后产品杂质变化的考察 1、选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况（杂质种 类和杂质量）进行比较性分析； 2、如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限 度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附 件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充分的 安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工 作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作； 3、除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需 结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II 类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。
因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。
如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则
已上市化学药品变更研究的技术指导原则一、引言随着科技的不断发展和医疗需求的增加，已上市的化学药品可能需要进行多种变更，以满足新的疗效要求、改进安全性或提高制造效率。
然而，这些变更必须经过科学的研究和评估，以确保其对患者的安全性和疗效的影响。
本文将介绍已上市化学药品变更研究的技术指导原则，并提供实施建议。
二、概述已上市的化学药品变更研究是指对已获批上市的化学药品进行任何改变或修改的研究。
这些变更可以包括但不限于剂型、生产工艺、原料来源、包装和标签、药物配方等多个方面。
变更研究的目标是评估变更对药品的质量、安全性和疗效的影响，以确保变更后的药品依然符合相关法规和标准要求。
三、技术指导原则1. 变更研究的先验评估在进行任何变更研究前，应首先进行充分的先验评估。
这包括对变更的目的、需要、风险和成本效益进行全面的分析和评估。
先验评估应基于科学依据和现有文献，并综合考虑市场需求和监管要求。
2. 变更研究的设计和实施变更研究应采用科学严谨的设计和实施方法。
首先，应明确研究的目标和假设，并设计合适的实验方案和研究流程。
其次，应确保实验条件和方法的准确性和可重复性。
实施过程中应严格按照相关法规和标准要求进行操作，记录实验数据和结果，并进行统计分析。
3. 变更研究的数据分析和解释变更研究的数据分析和解释应基于科学原则和统计学方法。
首先，应对实验数据进行归类和整理，并统计分析结果。
其次，应通过比较变更前后的数据，评估变更对药品质量、安全性和疗效的影响。
最后，应科学解释结果，并与先前研究及相关文献进行对比，以得出结论和建议。
4. 变更研究的结果评估与监控变更研究的结果应根据科学原则进行评估和监控。
首先，应对研究结果进行全面评估，包括对变更引起的质量问题、安全性风险和疗效改变进行分析和评价。
其次，应建立有效的监控体系，定期追踪和评估变更后的药品使用情况和效果，以确保变更的有效性和安全性。
四、实施建议1. 加强变更管理团队的组建和培训，确保团队具备专业知识和技能。
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则
料种类及用量等的变化）及原因。应同时说明关联
变更的具体事项和理由，提供制剂处方、药品规格
等信息，明确说明制剂处方、药品规格是否发生变
更。
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Ⅰ类变更研究及申报资料要求
3．生产工艺变更研究
（1）变更的合理性评价和风险分析 基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险
分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性 和变更风险。
Ⅲ类变更 • 药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉
6
提取纯化工艺变更分类
I类变更，包括但不限于以下变更内容：
• 药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液 中的固形物及指标成份含量不变。
• 不含挥发性成份、热敏性成份的提取液，在浓缩方法、参数及受热 程度不变的前提下，由“多次提取的提取液合并浓缩”变更为“每次提 取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”，或由“每次提取液直接浓缩，在浓 缩罐中混合”变更为“多次提取的提取液合并浓缩”。
21
（2）变更研究
①生产工艺：完整描述变更后的生产工艺及主要工艺参数。 ②工艺研究 ③生产工艺验证和中试生产数据：提供3批能够代表生产实际情
况的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、 成品量、成品率等。
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②工艺研究
• 简述变更工艺的的选择依据和优化过程 • 列出相应的工艺步骤及主要工艺参数控制范围 • 提供详细的工艺路线、工艺方法、工艺参数界定，
• 不含挥发性成份、热敏性成份的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降 低受热温度。
• 不含挥发性成份、热敏性成份的几种浸膏（包括药粉与浸膏），由“ 几种浸膏共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”变更为“分别干 燥”，或由“几种浸膏分别干燥”变更为“共同干燥（包括药粉加入浸膏 中共同干燥）”。
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总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）2017年08月29日发布为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（见附件），现予发布。
对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。
特此通告。
食品药品监管总局2017年8月21日已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响.. 6 （三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
—4—本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。
因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。
如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。
二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的生产工艺变更研究。
研究工作一般遵循以下原则：（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进行变更并开展相应的研究工作。
持有人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。
变更研究工作的主体是持有人。
持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。
需特别注意加强对研究结果的自我评估。
—5—（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。
当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
这也是变更研究工作的出发点。
研究工作一般应从以下方面考虑：1．评估生产工艺变更对药品的影响产品生产工艺计划进行变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，通常可包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何改变进行的评估。
研究工作宜根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如，对于生产工艺变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。
如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。
除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除进行—6—溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。
2．评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性生产工艺变更后产品应与参比样品保持质量等同，临床等效。
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品进行比较研究，判定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同的。
这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目的比较，也可包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1—3批样品进行。
重大变更通常采用变更后3批样品进行对比研究，微小变更可采用变更后1批样品进行研究。
根据生产工艺变更的级别，评估是否需要进行稳定性考察及稳定性考察方案，变更后样品稳定性试验一般采用1—3批样品进行3—6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
重大变更一般采用3批样品进行稳定性试验，微小变更可采用1批样品进行试验。
稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据生产工艺变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于重大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。
对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间—7—还需符合相关技术要求。
某些情况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。
如果仍希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品质量产生负面影响。
例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。
（三）研究用样品的选择原则已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用在实际商业化生产线上生产的样品。
原料药可与变更前产品进行质量对比研究，但应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况通知制剂生产企业。
（四）关联变更的研究原则生产工艺某一项变更往往不是独立发生的。
例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。
本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。
由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
例如某药物普通片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更的范—8—畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查，属于药品注册标准微小变更的范畴。
对于上述关联变更，需分别按照辅料重大变更及注册标准微小变更的要求，开展相应的研究工作。
总体上，由于辅料重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。
三、变更原料药生产工艺本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产路线（如缩短、延长或调整生产路线等）、变更生产条件（如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更，投料量、反应温度、反应时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更）、变更物料控制/过程控制（如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等）及其他可能的变更。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及多种情况如批量、设备的变更，此种情况下，需要基于风险评估的结果，根据对生产工艺、产品质量的影响程度，考虑各自进行相应的评估或研究工作。
总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。
（一）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。
变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。
一般认为，越接近合成路线—9—最后一步反应（不包括成盐或精制，最后一步反应仅限于形成共价键的反应，该步反应形成的中间体为最终中间体）的变更，越可能影响原料药质量。
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。
变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。