铁对基因表达的调控

铁对基因表达的调控

摘要：铁作为动物生长发育及生产所需要的重要营养成分,既可作为代谢过程的底物和辅助因子,又可对许多编码基因的表达进行直接或间接的调控,本文综述了铁对基因表达的调控方式及途径,介绍铁对部分基因表达的主要影响。

关键词：铁；基因表达；调控

各种营养物质作为外部因子与基因表达相互作用,它们的关系表现在两个方面:一方面养分的摄入量影响基因表达;另一方面基因表达的结果影响养分的代谢途径和代谢效率,并决定动物的营养需要量。随着分子生物学理论和技术的快速发展,微量元素铁调控基因表达的方式、途径、机制得以不断揭示,其重要性得到了重视。

1铁的生理功能

铁对动物有多种功能，主要表现在：铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和多种氧化酶的重要成分，作为氧的载体，保证体组织内氧的正常输送；血红蛋白中的铁对于维持机体每个器官和每种组织的正常生理作用是不可缺少的；铁在胎盘中是以转铁蛋白的形式存在；以乳铁蛋白的形式存在于哺乳动物乳汁-胰液-泪液及白细胞胞浆；以铁蛋白和血红素形式存在于肝中；在禽卵和爬行类卵蛋白中存在的卵转铁蛋白；并且铁也是构成机体内许多代谢酶的活性成分，如：铁硫蛋白、细胞色素、细胞色素氧化酶、过氧化物酶等；铁与某些酶的活性有密切的关系，如乙酰辅酶A，琥珀酸脱氢酶，黄嘌呤氧化酶，细胞色素还原酶，是激活这些碳水化合物代谢酶的不可缺少的活化因子[1]。在细胞生物氧化过程中发挥着重要作用。现代研究证明：铁与能量代谢密切相关，因为三羧循环中有一半以上的酶和因子含铁或者只有铁存在时才能发挥其生化作用，完成生理功能#铁还影响动物体内的蛋白质合成和免疫机能。

缺铁或铁的利用不良，将导致氧的运输、贮存，二氧化碳的运输及氧化还原等代谢过程紊乱，影响生长发育甚至发生贫血等各种疾病。机体若贮铁或摄铁不足，或因寄生虫感染缺铁，或红细胞分解速度大于合成速度则出现缺铁性贫血，贫血可发生于生长的任何阶段,需要人工补铁。

2铁对基因表达调控的主要机制

2.1在转录水平上的调控

基因表达是指动物体内的DNA转录成几股信使RNA(mRNA),再以mRNA为模板合成蛋白质的过程.基因的表达要受到转录水平,转录后、mRNA翻译、翻译后等过程的调节[2]。.研究表明,营养物质在每一步都可对基因的表达产生影响,但主要是在转录水平的调控,这种调控的主要内容是对RNA聚合酶活性及正确起始位点的调节,这种调节主要是由DNA分子上所谓的启动子部位来完成,这一部位可与RNA聚合酶Ⅱ以及许多转录因子相结合.启动子位于同一条DNA 链上结构基因5′侧翼区上游,被称为顺式作用元件,通常位于距转录起始点40-200碱基对的位置.反式作用元件是由那些影响转录的其他基因所产生的因子,主要包括一些蛋白质或肽类激素,类固醇-受体蛋白复合物,维生素-受体蛋白质,矿物质或矿物质-蛋白质复合物。

2.2 RNA转录后水平的调控

基因表达的转录后调控是控制许多基因表达的第二阶段,主要包括:①mRNA前体(hmRNA)加工成熟的调节,即加帽,加尾,剪接,碱基修饰和编辑等,②mRNA稳定性的调节,与DNA和其他RNA相比,mRNA的半衰期非常短.如果mRNA的半衰期缩短或延长,可影响蛋白质合成的量,通过调节某些mRNA的稳定性(由mRNA合成速度和降解速度共同决定)使蛋白质合成量受到一定程度的控制.

2.3 mRNA翻译的调控

研究表明,经过转录后加工的RNA只有5 %离开细胞核,离开细胞核的mRNA并不是都是翻译成蛋白质,细胞质中存的成熟mRNA有3条去路:一是被激活并翻译成相应的蛋白质,二是被钝化以非翻译的形式存在,三是被降解.在真核生物中mRNA不但包含可翻译序列,为蛋白质的编码序列,而且也包含非翻译序列,它位于编码区的5′和3′末段,分别叫5′和3′非翻译区(UTR).许多营养素或激素都可与5′或3′UTR调节互作来实现基因表达的调节.如铁对转铁蛋白受体及铁蛋白基因的调控,硒对含硒蛋白基因调控等.

2.4翻译后水平的调控

对于一些特殊蛋白质还要经过翻译后修饰,才能转化为活性蛋白,如凝血酶原蛋白质的激活需要Ca2+和其他一些凝血酶因子.

3铁对基因表达的调控[3]

铁在动物体内主要以Fe3+或Fe2+形式存在,是组成血红素、细胞色素及许多酶的必需成分.目前,对基因表达调控的典型代表是转铁蛋白和铁蛋白, Bremner等(1990)报道,铁通过控制RNA的稳定性和翻译来调节转铁蛋白和铁蛋白的水平.Mcknight等(1980)在肉鸡试验中发现,日粮中缺铁将导致血液中转铁蛋白含量迅速增加,肝脏中转铁蛋白的基因mRNA含量增加到正常水平的2. 5倍;当饲料中补铁后,转铁蛋白基因的mRNA含量和转铁蛋白基因的含量在3 d内恢复到正常水平,鸡肝脏中的贮存量也同时增加.研究证明,由于铁缺乏引起的转铁蛋白基因表达的加强,是通过提高转录水平来实现的.铁对铁蛋白基因表达的调控与对转铁蛋白基因表达控制不同,当铁存在时,它能与反应要素结合,导致暴露翻译起始位点,使细胞中很快合成铁蛋白,而且铁的含量越高,铁蛋白基因的表达就越强,当铁的供给不足,起始位点被铁反应要素覆盖,铁蛋白的合成就快速停止[4][5]。

铁对基因表达的调控比较复杂，在对铁代谢相关蛋白基因表达的调节中，IRE-IRP依赖型转录后调控模式是最重要的一种调控机制。TfR1和DMT1( +IRE)mRNA 3'端非翻译区含有IRE，而铁蛋白和eALASmRNA 5端非翻译区也含有IRE，通过铁调节蛋白，这些不同基因对细胞中铁浓度变化作出应答反应，产生统一的调节。此外，有些受铁调节的基因，其mRNA 上不含有IRE，如TfR2, DMT1 ( -IRE ),SFT和hepcidin ,所以铁对这些基因表达的调控不遵循I RE-旧尸型调控模式。下面具体阐明介绍铁对基因表达的IRE-IRP依赖型转录后调控模式。

铁调节蛋白(IRP)可作用于靶基因上的IRE，进而调节基因表达。铁调节蛋白有两种，IRP-1和IRP-2,前者起主要作用。IRP-1是一种存在于胞浆中的顺乌头酸酶，当细胞铁充足时，IRP-1含有一个[4Fe-4S]簇结构，并与3个半肤氨酸残基结合，此时IRP-1具有顺乌头