第九章药物的体内动力学过程

第九章药物的体内动力学过程

1.药动学参数及其临床意义：房室模型、药动学参数

2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药、非线性动力学

3.非房室模型：统计矩及矩量法

4.给药方案设计与个体化给药：给药方案设计、个体化给药、治疗药物监测

5.生物利用度：生物利用度的临床应用、生物利用度的研究方法及生物等效性

药动学基本参数

>>速率常数（h-1、min-1）——速度与浓度的关系，体内过程快慢

吸收：k a尿排泄：k e

消除（代谢+排泄）k=k b+k bi+k e + ……

>>生物半衰期（t1/2）——消除快慢t1/2 =0.693/k

>>表观分布容积（V）——亲脂性药物分布广、组织摄取量多

>>清除率（Cl，体积/时间）——消除快慢 Cl=kV

某药物按一级速率过程消除，消除速率常数k=0.095h-1，则该药物消除半衰期t1/2约为

A.8.0h

B.7.3h

C.5.5h

D.4.0h

E.3.7h

静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg/ml，其表观分布容积V是

A.0.25L

B.2.5L

C.4L

D.15L

E.40L

房室模型

1

药物转运（吸收、分布、排泄）的速度过程

药学动力学首要问题——浓度对反应速度的影响>>一级

速度与药量或血药浓度成正比>>零级

速度恒定，与血药浓度无关（恒速静滴、控释）

>>受酶活力限制（Michaelis-Menten型、米氏方程）

药物浓度高出现酶活力饱和

稳态血药浓度（坪浓度、C SS）

静滴时，血药浓度趋近于一个恒定水平，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。

达稳态血药浓度的分数（达坪分数、f ss）

f ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值

n=-3.32lg（1-f ss）

n为半衰期的个数n=1 →50% n=3.32 →90% n=6.64 →99% n=10 →99.9%

静滴负荷剂量： X0=C SS V 2

单剂量

静注

QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg

尿药排泄数据分析·血药浓度测定困难·大部分药物以原形从尿中排泄·经肾排泄过程符合一级速度过程·尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比

单剂量-静滴

K0-滴注速度

稳态血药浓度（坪浓度、C SS）

QIAN：静滴速度找K0，稳态浓度双S 3

A：关于单室静脉滴注给药的错误表述是 A.k0是零级滴注速度 B.稳态血药浓度C ss与滴注速度k0成正比 C.稳态时体内药量或血药浓度恒定不变 D.欲滴注达稳态浓度的99%，需滴注3.32个半衰期 E.静滴前同时静注一个负荷剂量，可使血药浓度一开始就达稳态

单剂量-血管外

F ：吸收系数

吸收量占给药剂量的分数

QIAN：血管外需吸收，参数F是关键

第02讲药物的体内动力学过程（二）

双室模型 4

QIAN：双室模型AB杂，中央消除下标10

多剂量给药（重复给药）

QIAN：多剂量需重复，间隔给药找τ值

>>多剂量给药体内药量的蓄积

蓄积系数：R

1.τ越小，蓄积程度越大

2.半衰期大易蓄积

3.多剂量给药血药浓度的波动程度

4.评价缓控释制剂质量重要指标 5

这些年我们一直在追的公式

QIAN：

单剂静注是基础，e变对数找lg

静滴速度找k0，稳态浓度双S

血管外需吸收，参数F是关键

双室模型AB杂，中央消除下标10

多剂量需重复，间隔给药找τ值

1.双室模型静脉注射给药血药浓度-时间关系式的方程为

2.单室模型血管外重复给药血药浓度-时间关系式的方程为

6

以下单室模型血药浓度公式分别为

1.单剂量静脉注射给药

2.单剂量静脉滴注给药

3.单剂量血管外给药

4.多剂量静脉注射给药达稳态

非线性药动学

（酶、载体参与时出现饱和，速度与浓度不成正比）

非线性药动学的特点

·消除动力学非线性

·剂量增加，消除半衰期延长

·AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比

·其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程

1.单室静脉滴注给药过程中，稳态血药浓度的计算公式是

2.药物在体内的平均滞留时间的计算公式是

给药方案设计 1.一般原则——安全有效 2.方案内容：剂量、给药间隔时间、给药方法、疗程 3.影响因素：药理活性、药动学特性、患者个体因素 4.目的：靶部位治疗浓度最佳，疗效最佳，副作用最小 5.根据半衰期、平均稳态血药浓度设计 6.给药间隔τ=t1/2，5-7个达稳态，首剂加倍

7.生物半衰期短、治疗指数小：静脉

静脉滴注给药方案设计

体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V=1.7L/kg，消除速率常数k=0.46h-1，希望治疗一开始便达到2μg/ml的治疗浓度，请确定静滴速率及静注的负荷剂量。

解：

负荷剂量X0=C0V

=2×1.7×75=255（mg） 7

静滴速率k0=C ss kV

=2×0.46×1.7×75=117.3（mg/h）

注射用美洛西林/舒巴坦，规格1.25（美洛西林1.0g，舒巴坦0.25g）。成人静脉符合单室模型。美洛西林表现分布容积V=0.5L/kg。

1.体重60Kg患者用此药进行呼吸系统感染治疗希望美洛西林可达到0.1g/L，需给美洛西林/舒巴坦的负荷剂量为

A.1.25g（1瓶）

B.2.5g（2瓶）

C.3.75g（3瓶）

D.5.0g（4瓶）

E.6.25g（5瓶）

2.关于复方制剂美洛西林钠与舒巴坦的说法，正确的是

3.注射用美洛西林/舒巴坦的质量要求不包括

A.无异物

B.无菌

C.无热原、细菌内毒素

D.粉末细度与结晶度适宜

E.等渗或略偏高渗

注射用美洛西林/舒巴坦,规格1.25（美洛西林1.0g，舒巴坦0.25g）。成人静脉符合单室模型。美洛西林表现分布容积V=0.5L/kg。

体重60Kg患者用此药进行呼吸系统感染治疗希望美洛西林可达到0.1g/L，需给美洛西林/舒巴坦的负荷剂量为

X0=C0V＝0.5×60×0.1=3（g）

个体化给药

1.治疗指数小，血药浓度波动在安全范围内治疗剂量表现出非线性药动学特征

2.测定血药浓度，计算参数，制定安全有效方案

3.方法：比例法、一点法、重复一点法

4.肾功减退：肾清除率与肌酐清除率成正比根据患者肾功，预测Cl、k，进行剂量调整

治疗药物监测

1.个体差异大：三环类抗抑郁药

2.非线性动力学：苯妥英钠

3.治疗指数小、毒性反应强：强心苷、茶碱、锂盐、普鲁卡因胺

4.毒性反应不易识别，用量不当/不足的临床反应难以识别：地高辛

5.特殊人群用药

6.常规剂量下没有疗效或出现毒性反应

7.合并用药出现异常反应

8.长期用药

9.诊断和处理药物过量或中毒

治疗药物监测临床意义·指导临床合理用药、提高治疗水平·确定合并用药的原则·药物过量中毒的诊断·医疗差错或事故的鉴定依据·评价患者用药依从性

生物利用度

生物利用程度（EBA）吸收的多少——C-t曲线下面积（AUC）

生物利用速度（RBA）吸收的快慢——达峰时间（t max）

T：试验制剂 R：参比制剂 iv：静脉注射剂

生物利用度的评价指标

>>血药浓度-时间曲线下面积：AUC

>>达峰时间：t max

>>峰浓度：C max 8