盐酸苯海索的合成

盐酸苯海索的合成集团标准化工作小组 #Q8QGGQT-GX8G08Q8-GNQGJ8-MHHGN#

盐酸苯海索的合成

摘要目的：掌握无水反应的操作要点、Grignard试剂的制备及应用。方法：以苯乙酮为原料经Mannich反应、Grignard反应、水解制得盐酸苯海索。结果：目标化合物经TG/DTG综合热分析仪测定熔点为℃；依法进行酸度检查pH=；哌啶苯丙酮的限量检查依法测得吸光度为，目标化合物经1H-NMR谱示结构正确，总收率为%。结论：该方法可以合成盐酸苯海索，但收率较低，有待进一步优化。

关键词：抗帕金森药；Grignard试剂；盐酸苯海索；合成

0 引言

盐酸苯海索(安坦)为中枢神经系统抗帕金森病药（antiparkinsonian），可以选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周神经系统作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。临床用于帕金森病、帕金森综合症的治疗，也可用于改善药物引起的锥体外系反应。

1合成路线

本次实验采用的合成方法是苯乙酮与多聚甲醛、哌啶盐酸盐经Mannich反应制得β-哌啶苯丙酮盐酸盐，再与环己基氯化镁发生格式反应，产物经水解得到盐酸苯海索[1]。合成路线见图1。

2实验部分

熔点采用WRS-2A型熔点测定仪测定；pH采用EUTECH pH510型台式酸度计测定；吸光度采用岛津UV2450型紫外分光光度计测定；1H-NMR谱采用Bruker Avance-300型核磁共振仪测定。

2.1哌啶盐酸盐的合成

在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接HCl 气体吸收装置）的250ml 三颈瓶中，

用加料漏斗依次加入哌啶18ml （）、乙醇（95%）30ml 于250ml 三颈瓶中，边搅拌边用恒压滴液漏斗缓慢（每秒2~4滴）滴加浓盐酸16ml （pH=2左右），反应1h ，减压蒸馏出去乙醇和

水，析出大量白色浑浊，蒸至白色糊状，停止蒸馏，冷却至室温，抽滤，滤饼与烘箱（60℃）干燥，产物为白色固体，共（），产率%。

2.2 β-哌啶苯丙酮盐酸盐的合成

在附有温度计、搅拌器、球形冷凝管的250ml 三颈瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶盐酸盐

（）、多聚甲醛（）、浓盐酸、苯乙酮（）、乙醇（95%）18ml ，加热回流（T=75℃）搅拌，溶液由白色变为澄明，反应1h ，反应过程TLC 检测（如图1、2、3），反应至多聚甲醛颗粒全部溶解后将反应液转移至50ml 锥形瓶中，水浴冷却结晶，抽滤，滤饼乙醇（95%）10ml 冲洗2次，测得洗出液pH=4。滤饼于烘箱（60℃）干燥，产物为白色固体，共（），产率%。

图1 图2 图3

Rf a == Rf a == Rf a

== Rf b == Rf b == Rf b ==

（1- 原料点 2-套点 3-反应液）

展开剂=石油醚：乙酸乙酯=2：1

2.3 环己基氯化镁的合成

在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接CaCl 2干燥管）的干燥三颈瓶中，用加料

漏斗依次加入镁屑（）、无水乙醚15ml 、碘1小粒，混合液（由氯代环己烷与无水乙醚15ml 混合）与恒压滴液漏斗中，先加入20~30滴，溶液为浅棕黄色，慢慢搅拌，颜色即刻褪去，此时开始慢慢滴加（每秒2~3滴）剩余混合液,溶液呈灰白色浑浊，加热回流（T=35℃），反应至镁屑全部消失，冰水浴冷却。

2.4 盐酸苯海索的合成[1]

在冰水与冷却后，向反应瓶中边搅拌边加入β-哌啶苯丙酮盐酸盐（）分三次加入，加热

回流（T=35℃），反应，冰水浴冷却至8℃，将反应物极缓慢地加入含稀盐酸（9%）44ml 的烧杯中。冰水浴冷却至5℃以下，析出固体，抽滤，滤饼5ml 水洗2次，测得洗出液pH=6，滤饼于烘箱（T=60℃）干燥，得浅黄色粗品，共，产率%。总收率%。

2.5 精制、鉴定、杂质检查 a

b

b b a a

在附有冷凝管的100ml圆底烧瓶中，用加料漏斗依次加入粗品、活性碳（约为粗品的2%）、乙醇20ml，加热回流（T=90℃），趁热过滤，滤液于50ml锥形瓶中冷却析晶，抽滤，滤饼1ml乙醇洗2次，烘箱干燥（60℃），得微黄色固体，共，收率%。用WRS-2A型熔点测定仪测定mp ℃。（文献[2]：mp ℃）

取产物于100ml烧杯中，加蒸馏水50ml加热至80℃使之全部溶解[3]，用EUTECH pH510型台式酸度计测定pH=。

取产物于50ml烧杯中，盐酸（1mol/l）1ml，加热使之溶解，放冷，转移至100ml容量瓶，蒸馏水定容，依法[3]用岛津UV2450型紫外分光光度计测定247nm处吸光度为。

在附有冷凝管的100ml圆底烧瓶中，用加料漏斗依次加入产物、乙醇16ml，加热回流，趁热抽滤，滤液于50ml锥形瓶冷却结晶，抽滤，产物于烘箱（60℃）干燥，得白色粉末，有晶体光泽，共，收率%。用WRS-2A型熔点测定仪测定mp ℃，TG/DTG综合热分析仪测定

mp ℃。（文献[2]：mp ℃）1H-NMR（300 MHz，MeOD）δ:

（m,4H）,(s,1H),(m,2H),(m,1H),(m,2H),

(m,1H),(m,2H),~(m,11H),~(m,6H)。

3结果与讨论

实验以苯乙酮为原料经Mannich反应、Grignard反应、水解制得盐酸苯海索。Mannich反应中使用多聚甲醛代替甲醛，减少损失，整个线路收率%。收率较低，主要原因为β-哌啶苯丙酮盐酸盐的合成时未反应完全，TLC示仍有较多原料未反应。

参考文献：

[1]Gasparyan .,Paronikyan .,Tumadzhyan .,et and pharmacological activity of 1-（4-substituted

phenyl）-1-alkyl（aryl）-3-piperidinopropanol hydrochlorides[J].Pharmaceutical Chemistry Journal，2009，43（7）:389-390.

[2]The Merck Index(13th Edition)Merck Co.,INC,2001.

[3]国家药典委员会.中国药典二部[S].北京：中国医药科技出版社，2010.