二、肿瘤干细胞及其耐药机制
二、肿瘤干细胞及其耐药机制
肿瘤干细胞及其耐药机制欧扬郭秀丽(山东大学药学院新药药理研究所,济南250012)摘要肿瘤干细胞是存在于造血系统肿瘤和一些实体瘤中具有干细胞特性的细胞。
肿瘤干细胞假说认为,经药物治疗后肿瘤复发和转移与肿瘤干细胞残存有密切关系。
其原因可能是肿瘤干细胞高表达ABC转运蛋白和B c-l2抗凋亡蛋白,同时其本身又具有一些干细胞特性。
对肿瘤干细胞耐药机制的研究,将有助于发现新的肿瘤治疗靶点和更好的抗癌策略。
关键词肿瘤干细胞;耐药性;ABC转运蛋白;治疗中图分类号R730.2Tum or Ste m C ells and D rug R esistance OU Yang,GUO X i u-L i(D e part m ent of N e wdrug P har m a-cology,School of Phar m aceu tical S ciences,Shandong University,Ji nan250012,China)Abst ract The tum or ste m ce lls possessing ste m ce lls properties have been descri b ed i n hae m atopo ietic cancer and so m e so lid tu m ors.It is believed the regenera ti o n and displace of cancer after che m otherapy have ti g h ten relati o n w ith the residual tu m or ste m ce lls.The m ain reason is t h at tum or ste m cells over-ex-press ATP-b i n d i n g cassette drug transporters and B c-l2.M oreover,tu m or ste m ce lls have the character o f ste m cells.M ore insight into the m echan is m s o f tum or ste m cells m ight he l p l e ad to ne w therapeutic tar-gets and better anticancer strateg i e s.K ey w ords tum or ste m cells;drug resistance;ATP-b i n d i n g cassette drug transporters;t h erapy在肿瘤研究中,干细胞研究帮助人们加深对肿瘤的发生、发展及转移的认识。
肿瘤耐药性的机制讲解
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛 分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起 参与许多环境毒素的代谢、解毒。
大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的 GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可 被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对 癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化 疗药物的耐受力增加。
人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐 药（nature resistance ）和获得性耐药 （acquired resistance）；根据耐药谱又分为 原药耐药（primary drug resistance ，PDR） 和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面 对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一 种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用 机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。
以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱 导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终 导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的 一种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
癌旁正常组织GST-π表达 胃癌组织GST-π表达
另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性 有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的 MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物 敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见 到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术 标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高 于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活 性。
膀胱癌的药物耐药机制与逆转
论文题目：膀胱癌的药物耐药机制与逆转1. 引言膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，药物治疗在其管理中起着重要作用。
然而，药物耐药性的出现严重限制了治疗效果，因此研究膀胱癌药物耐药的机制及逆转策略具有重要意义。
2. 药物耐药机制2.1 多药耐药蛋白（MDR）●MDR 是细胞膜上的跨膜蛋白，可以通过主动运输药物从而降低细胞内药物浓度，使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
2.2 肿瘤干细胞●肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，对化疗药物具有较高的耐药性，是膀胱癌药物耐药的重要机制之一。
2.3 肿瘤微环境●肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子等因素可以促进药物耐药的发生，如炎性反应和肿瘤相关纤维化等。
2.4 基因突变●一些基因的突变或过度表达可以影响细胞对化疗药物的敏感性，如 P53、MDR1 等基因。
3. 药物耐药的逆转策略3.1 靶向耐药机制●了解药物耐药机制后，可以通过针对性的靶向治疗来逆转耐药性，如使用 MDR 抑制剂、靶向肿瘤干细胞等。
3.2 联合治疗●联合使用多种药物可以通过不同途径作用于肿瘤细胞，减少单一耐药性的发生。
3.3 免疫治疗●免疫治疗可以激活患者自身的免疫系统，提高对肿瘤的识别和清除能力，对药物耐药具有一定的逆转作用。
3.4 肿瘤微环境调节●调节肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子等因素，可以影响药物耐药性的发生，如使用炎症因子拮抗剂等。
4. 临床研究和展望●未来的研究将更加注重药物耐药机制的深入理解和逆转策略的研发，为提高膀胱癌治疗效果和预后带来新的希望。
5. 结论药物耐药性是膀胱癌治疗中面临的重要挑战，其机制复杂多样，包括多药耐药蛋白、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等因素。
通过深入研究耐药机制并采取逆转策略，可以提高膀胱癌的治疗效果和预后。
肿瘤干细胞的特性与治疗
肿瘤干细胞的特性与治疗肿瘤干细胞（Tumor-initiating cells，TICs）是一类独特的癌细胞亚群，在多种实体肿瘤中均有表现。
它们不仅具有恶性细胞的特性，如快速增殖、侵袭和转移，同时也拥有增殖和分化的调控机制，因此具有不同于一般癌细胞的生物学特征。
研究表明，肿瘤干细胞是肿瘤的根源，也是肿瘤复发和转移的主导因素。
针对肿瘤干细胞的治疗成为了补充传统癌症治疗的重要手段。
一、肿瘤干细胞的特性1.自我更新和不断增殖肿瘤干细胞具有自我更新和不断增殖的特性。
它们能够不断地自我更新形成新的肿瘤细胞，并且长时间地维持其自我更新和增殖能力，从而使得肿瘤持续存在。
2.多向分化潜能肿瘤干细胞还具有多向分化潜能。
它们可以分化成多种细胞类型，形成异质性的肿瘤组织。
这种异质性使得肿瘤更加适应环境，并且降低了治疗的效果。
3.抗化疗和放疗能力强肿瘤干细胞对传统的化疗和放疗治疗效果较差。
这是由于它们表达了多种化疗和放疗的抵抗机制。
例如，肿瘤干细胞可以使肿瘤微环境发生改变，从而减少化疗和放疗对其的杀伤作用。
4.易于形成肿瘤球肿瘤干细胞易于体外形成肿瘤球，这种肿瘤球与原发肿瘤相似，表达了多种干细胞标记物和治疗抵抗性分子，是肿瘤干细胞的体外模型。
二、针对肿瘤干细胞的治疗1.靶向肿瘤干细胞的策略靶向肿瘤干细胞的策略是从肿瘤干细胞特性入手，设计针对肿瘤干细胞的靶点，并研发相应的抗肿瘤药物。
这种策略的优势在于可以直接干扰肿瘤重要的细胞进程，降低肿瘤治疗的复发率和转移率。
2.靶向干细胞的药物靶向癌干细胞的药物主要包括运用单抗治疗和通过Hedgehog、Notch、Wnt等途径的信号通路来治疗。
例如，靶向Bmi1和CD133的单抗，靶向Hedgehog通路的Sonic Hedgehog抗体，靶向Notch通路的抗体，靶向Wnt通路的LGR5抗体等。
这些抗肿瘤药物具有良好的靶向性，能够显著地抑制肿瘤干细胞的增殖和分化。
3.通过干扰耐药机制治疗肿瘤干细胞对传统治疗药物的抵抗机制是导致肿瘤复发和转移的一大因素。
肿瘤耐药性的机制
肿瘤耐药性的机制
1.靶点变异：一些药物通过结合肿瘤特定的靶点来发挥作用，如靶向
蛋白激酶抑制剂。
然而，肿瘤细胞可能通过突变靶点的基因来产生抗药性。
这些基因突变可以导致药物无法结合靶点，或者改变靶点表达的构象，从
而减少药物的结合亲和力。
这种机制是肿瘤耐药性最为常见的机制之一
2. 药物转运：细胞膜上存在多种转运蛋白，它们能够将药物从细胞
内转运到细胞外，或者从细胞外转运到细胞内。
肿瘤细胞可以通过增加药
物外泌通道的表达、减少药物进入细胞的通道的表达，或者改变药物转运
蛋白的活性来实现耐药性。
例如，P-gp（P-糖蛋白）是一种常见的药物外
排通道，被广泛认为参与肿瘤耐药性的发展。
3. 细胞凋亡：细胞凋亡是机体一种正常的细胞死亡方式，它在肿瘤
治疗中起着重要的作用。
然而，肿瘤细胞可通过下调凋亡相关基因的表达，增加抗凋亡蛋白的表达，改变凋亡路经的活性等多种方式具有耐药性。
例如，抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达在多种肿瘤中被认为是导致化疗耐药性的
一个重要因素。
4.DNA修复：肿瘤发生的一个重要特征是其基因组的不稳定性，如染
色体异常、基因缺失和突变等。
肿瘤细胞可以通过增强DNA修复能力来应
对这种基因组不稳定性，而这种增强的DNA修复功能也会导致耐药性的产生。
例如，肿瘤细胞可通过上调DNA修复相关基因的表达，如PARP1、BRCA1等，来增加DNA修复过程中的效率，从而减少药物所引发的损伤。
总的来说，肿瘤耐药性的机制是多种因素共同作用的结果。
针对这些
机制的研究，可以为肿瘤治疗策略的制定提供指导，并促进新的治疗药物
的开发。
肿瘤干细胞的名词解释
肿瘤干细胞1. 引言肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）是一类具有自我更新和多向分化能力的细胞，它们在肿瘤的发生、发展和耐药性中起着重要的作用。
与普通肿瘤细胞不同，肿瘤干细胞具有类似于正常干细胞的特性，包括自我更新、多向分化和能够形成肿瘤的能力。
研究肿瘤干细胞有助于深入了解肿瘤的发生机制，寻找新的治疗策略，并提高肿瘤治疗的效果。
2. 肿瘤干细胞的特性2.1 自我更新能力肿瘤干细胞具有自我更新能力，可以不断地分裂并产生新的肿瘤干细胞。
这种能力使得肿瘤干细胞能够在肿瘤中长期存在，并维持肿瘤的生长和扩散。
2.2 多向分化能力肿瘤干细胞具有多向分化能力，可以分化为不同类型的肿瘤细胞。
这种能力使得肿瘤干细胞可以在肿瘤中产生各种不同的细胞类型，包括肿瘤细胞、血管内皮细胞等，从而促进肿瘤的发展和进展。
2.3 肿瘤形成能力肿瘤干细胞具有形成肿瘤的能力，它们可以通过自我更新和多向分化的过程，不断地产生新的肿瘤细胞，从而导致肿瘤的形成和生长。
3. 肿瘤干细胞的发现与鉴定3.1 肿瘤干细胞的发现肿瘤干细胞最早是在血液系统肿瘤中被发现的。
1994年，美国科学家John Dick等人首次从急性髓系白血病患者的骨髓中分离出一种能够长期自我更新和形成肿瘤的细胞，被认为是肿瘤干细胞的候选细胞。
随后，肿瘤干细胞也被在其他类型的肿瘤中发现，如乳腺癌、肺癌、脑瘤等。
3.2 肿瘤干细胞的鉴定肿瘤干细胞的鉴定主要依靠其特殊的表面标记物。
常用的肿瘤干细胞标记物包括CD133、CD44、CD24等。
通过使用这些标记物，可以将肿瘤细胞分为肿瘤干细胞和非干细胞，从而对肿瘤干细胞进行研究和分析。
4. 肿瘤干细胞与肿瘤发展的关系4.1 肿瘤干细胞的起源肿瘤干细胞的起源目前尚不完全清楚，有几种可能的机制。
一种观点认为，肿瘤干细胞可能来源于正常组织中的干细胞，它们经过一系列的突变和异常分化，最终形成肿瘤干细胞。
另一种观点认为，肿瘤干细胞可能是普通肿瘤细胞通过某种机制获得了干细胞的特性，例如通过突变或表观遗传修饰等。
肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究
肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究肿瘤细胞干细胞具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，它们在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。
然而，肿瘤细胞干性状的识别和治疗是目前肿瘤研究领域的热点问题。
本文将探讨肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究的现状。
一、肿瘤细胞干性状的识别目前，肿瘤细胞的干性状识别主要有两种方法：一种是表面标记法；另一种是功能鉴定法。
表面标记法是通过检测特定的细胞表面标记，如CD133、CD44、CD24等，来鉴定干性状；功能鉴定法则是通过判断细胞是否具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。
目前，表面标记法在识别肿瘤细胞中的干性状方面已经得到广泛应用。
比如，CD133在肝癌、胰腺癌、结肠癌等多种肿瘤中都被证明是干性状标记物。
CD44也被广泛应用于乳腺癌、肺癌、结肠癌等肿瘤的干性状识别中。
CD24则主要用于识别乳腺癌细胞中的干性状。
功能鉴定法则是通过培养肿瘤细胞，观察细胞具有的自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。
这种方法比表面标记法更加严格，可以避免由于表面标记物的低表达或变异所带来的偏差。
然而，功能鉴定法需要至少4-6周的培养时间，工作量大，并且存在着细胞质扰动的风险。
二、肿瘤细胞干性状的耐药机制肿瘤细胞干性状的耐药机制是肿瘤治疗领域的一个难点。
目前，科学家们认为，肿瘤细胞的干性状和肿瘤细胞的耐药性存在一定的关联，干性状肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性更强。
这主要与以下方面有关：1.干性状肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力更强。
一些研究表明，肿瘤细胞干性状与DNA损伤修复机制的增强有关。
拥有干性状特征的肿瘤干细胞，其DNA损伤修复或基因损失的复制等减少导致药物在其体内的作用时间缩短，不能达到临界浓度，导致化疗药物无法有效杀死肿瘤细胞。
2.干性状肿瘤细胞对药物的吸收能力更低。
肿瘤细胞表面的ABC转运蛋白是细胞的主动出泵途径，可以从细胞内排出多种化疗药物，从而使肿瘤细胞获得多重耐药性。
肿瘤干细胞的生物学特性及其在癌症治疗中的应用
肿瘤干细胞的生物学特性及其在癌症治疗中的应用肿瘤干细胞（tumor stem cells，TSCs）是一类具有干细胞特性的肿瘤细胞亚群，在肿瘤的起源、增殖、侵袭、复发和耐药中起着重要作用。
与常规肿瘤细胞相比，肿瘤干细胞具有自我更新、多向分化和治疗抵抗性等特点，因此，对肿瘤干细胞的研究和治疗具有重要意义。
本文将探讨肿瘤干细胞的生物学特性以及其在癌症治疗中的应用。
1. 肿瘤干细胞的生物学特性1.1. 自我更新能力：肿瘤干细胞具有自我增殖和更新的能力，能够不断分化为肿瘤细胞亚群和自身干细胞，从而维持肿瘤的生长和进展。
1.2. 多向分化能力：肿瘤干细胞具有多向分化为不同类型的肿瘤细胞的能力，包括肿瘤细胞、血管内皮细胞和间质细胞等。
1.3. 抗肿瘤治疗能力：肿瘤干细胞能够通过激活多种耐药机制来抵抗常规的癌症治疗，包括化疗、放疗和靶向治疗等。
2. 肿瘤干细胞在癌症治疗中的应用2.1. 临床诊断：肿瘤干细胞的存在可以作为一种新的生物标志物，用于癌症的早期诊断和分期，改善临床预后评估的准确性。
2.2. 靶向治疗：肿瘤干细胞与常规肿瘤细胞的差异性存在靶向治疗的潜力。
通过研究肿瘤干细胞的分子标志物和信号传导途径，可以设计针对肿瘤干细胞的特异性靶向治疗方法，如抗体药物、小分子抑制剂等。
2.3. 肿瘤治疗的辅助作用：肿瘤干细胞在肿瘤的侵袭和转移中起着重要作用。
通过干扰肿瘤干细胞与其他肿瘤细胞的相互作用，可以有效抑制肿瘤的侵袭和转移。
2.4. 肿瘤干细胞治疗：肿瘤干细胞的特性为新一代肿瘤治疗方法提供了思路。
例如，通过选择性杀伤肿瘤干细胞，可以根治或控制多种类型的癌症。
3. 肿瘤干细胞治疗的挑战与前景3.1. 肿瘤干细胞的异质性：肿瘤干细胞的异质性是肿瘤干细胞治疗的重要难题。
不同类型的肿瘤干细胞具有不同的特征和功能，研究如何选择性地干扰肿瘤干细胞群体中的特定亚群体是一个重要的研究方向。
3.2. 肿瘤干细胞的耐药性：肿瘤干细胞对治疗的耐药性是影响肿瘤干细胞治疗效果的关键因素。
肿瘤干细胞的起源及其在肿瘤发生中的作用
肿瘤干细胞的起源及其在肿瘤发生中的作用肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）是一类能够自我更新并且具有多向分化潜能的细胞，其在肿瘤的起源、生长和转移中起到关键作用。
本文将重点探讨肿瘤干细胞的起源，以及它们在肿瘤发生中的作用。
肿瘤干细胞的起源肿瘤干细胞的概念最早由美国的生物学家Dick等提出，他们发现在急性髓系白血病中存在一类具有干细胞特性的细胞，称为髓母细胞（Leukemic Stem Cells，LSCs）。
随后的研究发现，类似的肿瘤干细胞也存在于其他多种肿瘤中，如乳腺癌、结直肠癌等。
肿瘤干细胞的起源尚不完全清楚，但目前有两种主要假说：突变假说和癌瘤起源假说。
突变假说认为肿瘤干细胞是由正常干细胞或早期祖细胞在发生突变后形成的。
这些突变可能是遗传突变、表观遗传突变或环境因素引起的。
突变导致了细胞的增殖能力的增强，以及对正常细胞增殖和存活控制机制的丧失。
癌瘤起源假说认为肿瘤干细胞是由成体细胞在癌瘤微环境中重新获得干细胞特性而形成的。
癌瘤微环境包括肿瘤相关细胞、细胞外基质和多种信号分子。
这种假说认为，正常细胞在受到外界刺激后，经历一系列的转录因子调控和表观遗传改变，从而失去分化状态，重新获得多向分化潜能，形成肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞在肿瘤发生中的作用肿瘤干细胞在肿瘤发生中起到了重要的作用，主要表现在以下几个方面：1. 抗肿瘤药物耐药性：肿瘤干细胞具有较高的耐药性，这是由于它们具有增殖能力高、细胞周期长、表达多种药物外排泵等特点。
这使得传统化疗药物难以完全清除肿瘤干细胞，导致肿瘤复发和转移。
2. 肿瘤增殖和侵袭能力：肿瘤干细胞具有高度增殖和侵袭能力，能够维持肿瘤的生长和扩散。
它们能够通过自我更新和分化为多种细胞类型，不断供应生长所需的细胞。
3. 肿瘤干细胞与肿瘤微环境的相互作用：肿瘤干细胞与其周围的肿瘤微环境之间存在密切的相互作用关系。
肿瘤微环境能够提供生长因子、细胞外基质和多种信号分子，促使肿瘤干细胞的增殖和分化。
肿瘤干细胞、耐药及治疗新趋势
的治疗手段并没 有特异性地 杀伤肿瘤干 细胞 ， 疗及放 化
疗等手段一般 只消灭非肿瘤 干细胞 ， 而肿瘤 干细胞之所 以“ 幸免”主要得益于其耐药机制 。 ，
肿瘤 干 细 胞耐 药 机制 主 要 表 现 为 ： 表 达 三 磷 酸 腺 ①
发现肿瘤与干细胞有着许 多共 同特点。干细胞 的显 著特
剂 、 制肿 瘤 干 细 胞端 粒 酶 活性 、 胞 特 异性 标 志靶 向治 疗 、 疫诱 导 等 ， 抑 细 免 并取 得 了一 定 疗效 。
关键 词 肿 瘤 千 细 胞 ； 药 ： 疗 耐 治
肿 瘤 复 发及 转 移始 终 是恶 性 肿瘤 治 疗 过 程 中难 以彻 底 解决 的两 大难 题 。近 年 随 着 对 肿 瘤 研 究 越 来 越 深 入 。
行了补充 。 肿瘤干细胞理论的主要论点 ： ①肿瘤细胞存在
异 质性 ， 中具有 自我 更新 、 泛 增 殖 和 多 向分 化 能 力 的 其 广
一
小群 肿瘤 细胞 是 肿 瘤 形 成 的 起 始 细 胞 。 维 持 肿 瘤 的 并
生 长 。② 肿瘤 干 细 胞通 过 多种 耐 药 机 制 对 放 疗 及 化 疗 药 物 不敏 感 ， 肿 瘤 转 移 、 发 的 根 源 。至 此 ， 是 复 比较 完 善 的 肿 瘤干 细 胞 理论 基 本形 成 。 ２ 耐药 机 制
发现 。 瘤 干 细胞 多处 于 细胞 （ 期 。 有很 高的 端 粒 酶 活性 及 ＩＮ 复 制 修 复 能 力 ， 肿 具 ）Ａ 通过 高表 达 三 磷 酸
腺 苷 结合 盒 转运 蛋 白（ Ｃ转 运 蛋 白 ） 抗 凋 亡 基 因 而逃 避 化 疗 及放 疗 ， 终 导 致 肿 瘤 复 发 和 转移 。消 ＡＢ 和 最 灭 肿 瘤干 细 胞 已成 为 目前 研 究热 点 ． 主要 有 诱 导肿 瘤 干 细胞 进 入 细胞 增 殖 周期 、 用 ＡＢ 使 Ｃ转 运 蛋 白抑 制
肝癌的肿瘤干细胞与治疗耐药性
肝癌的肿瘤干细胞与治疗耐药性肝癌是一种严重的恶性肿瘤，其治疗困难和复发率高。
一个重要的原因是肝癌中存在一种特殊的细胞群体，称为肿瘤干细胞（Tumor-Initiating Cells, TICs），这些细胞具有自我更新和多向分化的能力。
此外，这些肿瘤干细胞还与耐药性的发展密切相关。
本文将就肝癌的肿瘤干细胞以及与治疗耐药性之间的关系进行探讨。
一、肝癌的肿瘤干细胞特征肝癌的肿瘤干细胞，也称为肝癌干细胞（Hepatocellular carcinoma stem cells, HCSCs），是一小部分具有高度增殖和自我更新能力的细胞群体。
它们不仅具有自我更新的能力，还能够分化为多种类型的细胞，从而促进肿瘤的生长和扩散。
肿瘤干细胞具有多个分子特征，包括肿瘤相关基因的高表达，如典型的肝癌干细胞标志物CD133、CD90等。
此外，它们还具有增殖优势、抗凋亡能力、自我更新和肿瘤形成能力等特点。
二、肝癌干细胞与治疗耐药性的关系肝癌干细胞的存在与肝癌的治疗耐药性之间存在密切的关系。
传统的治疗方法，如化疗、放疗和手术切除等，难以完全彻底清除肝癌干细胞，从而导致肿瘤复发和转移。
1. 肝癌干细胞的抗凋亡能力肝癌干细胞具有抗凋亡能力，这是其耐药性的重要原因之一。
研究表明，肝癌干细胞中的一些抗凋亡相关基因的异常激活，如B-cell lymphoma-2 (Bcl-2)家族成员，能够有效抑制细胞凋亡。
这使得肿瘤干细胞在治疗过程中能够幸存下来，从而导致耐药性的产生。
2. 肝癌干细胞的ABC转运体表达肝癌干细胞中的ABC转运体家族成员，如ATP结合盒子超家族成员ABC酶，能够通过外排药物，从而减少药物在细胞内的积累，降低药物对肿瘤干细胞的杀伤作用。
这种外排机制使得肝癌干细胞对化疗药物等治疗手段产生耐药性。
3. 肝癌干细胞与肿瘤微环境的相互作用肝癌干细胞与其周围的肿瘤微环境相互作用，形成特殊的生态系统，这也是其耐药性发展的重要原因之一。
肿瘤耐药性的机制
Ⅱ型拓扑 异构酶
⒉蛋白激酶C（PKC）多药耐药细胞内PKC含量及
活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细 胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可 变为相应的MDR细胞，提示PKC在MDR的发生、 发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调 节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。
蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径
P-糖蛋白结构
P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出 泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结 合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与 抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就 可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在 细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用 减弱直至散失，出现耐药现象。
P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr 基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐 药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞 不再表达这种糖蛋白。
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分 布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参 与许多环境毒素的代谢、解毒。 大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如 L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中 的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被 GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细 胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药 物的耐耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导 作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导 致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一 种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需的
肿瘤干细胞的生物学特性与治疗策略
肿瘤干细胞的生物学特性与治疗策略肿瘤干细胞（Tumor-Initiating Cells, TICs）是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的癌细胞亚群。
与普通癌细胞相比，肿瘤干细胞在癌症发生、发展、转移和复发中起着重要的作用。
本文将重点探讨肿瘤干细胞的生物学特性，并针对其治疗策略进行讨论。
一、肿瘤干细胞的特性肿瘤干细胞具有以下重要特性：1.自我更新能力：肿瘤干细胞能够通过不对称分裂产生两个细胞，其中一个保持干细胞状态，而另一个分化为其他细胞类型。
2.多向分化潜能：肿瘤干细胞具有分化成多种细胞类型的潜能，可以形成组织构建所需的各类细胞。
3.耐药性：肿瘤干细胞对常规化疗药物往往具有较高的耐药性，这是癌症难以根治的重要原因之一。
4.高度肿瘤形成能力：只需极少数量的肿瘤干细胞，就能够重建一个具有完整肿瘤特征的肿瘤。
5.与癌症复发和转移相关：肿瘤干细胞是肿瘤复发和转移的主要原因之一。
它们具有侵袭和迁移能力，能够进入循环系统并定居于远处的器官。
二、肿瘤干细胞的治疗策略针对肿瘤干细胞的治疗策略主要有以下几种：1.杀灭肿瘤干细胞：通过针对肿瘤干细胞的特性，研发针对干细胞的靶向治疗药物。
这些药物可以选择性地杀灭肿瘤干细胞，从根源上阻止肿瘤的发展。
例如，通过针对特定的信号通路或分子靶点，抑制肿瘤干细胞的增殖和自我更新能力。
2.诱导肿瘤干细胞分化：通过诱导肿瘤干细胞分化为非干细胞状态，使其失去干细胞特性，从而减少其造成的癌症复发和转移风险。
这种策略可以通过引入特定的化学物质或基因干预来实现。
3.破坏肿瘤干细胞的周围环境：肿瘤干细胞依赖于其周围的微环境维持其干细胞特性。
因此，通过改变其周围环境，破坏肿瘤干细胞的存活环境，也是一种重要的治疗策略。
例如，针对肿瘤内血管的抗血管生成治疗能够降低肿瘤干细胞分化和侵袭的能力。
4.联合治疗策略：由于肿瘤干细胞具有多种抗药机制，单一治疗往往难以完全根除肿瘤。
因此，采用联合治疗策略针对肿瘤干细胞的不同特性是一个有效的方法。
癌症药物耐药机制
癌症药物耐药机制癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，而药物治疗是一种常见的治疗手段。
然而，长期以来，科学家们发现，一些癌症患者在接受药物治疗后会出现耐药现象，使得治疗效果大打折扣。
这一现象被称为“癌症药物耐药”。
癌症药物耐药机制是指这种现象发生的原因和方式。
本文将探讨癌症药物耐药的机制，以便进一步加深对癌症治疗的理解。
一、基因突变引发耐药基因突变是癌症药物耐药的主要原因之一。
在癌细胞分裂和生长过程中，其遗传物质DNA可能会发生突变，导致细胞基因组的改变。
这些基因突变可能会导致癌症细胞中的药物靶点发生改变，进而使得药物无法正常作用。
例如，一些细胞基因的突变可能会导致其转录和翻译过程出现错误，从而影响药物与其结合的效率。
此外，还有一些突变可能会导致细胞信号传导通路发生改变，进而使得癌细胞对药物的反应降低。
二、多药耐药转运蛋白多药耐药转运蛋白是另一个重要的癌症药物耐药机制。
这些蛋白质存在于细胞膜上，具有将药物从细胞内输送到细胞外的功能。
当人体接受药物治疗时，这些转运蛋白可以将药物从癌细胞内排出，从而减少药物在癌细胞内的有效浓度。
此外，还有一些转运蛋白可以通过增加药物从细胞内摄取到细胞外的速度，进一步降低药物的疗效。
因此，这些多药耐药转运蛋白可以降低药物在癌细胞内的有效浓度，增加了耐药的风险。
三、肿瘤微环境的改变肿瘤微环境的改变也与癌症药物耐药密切相关。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的组织和细胞之间的相互作用。
在癌症治疗过程中，肿瘤微环境的改变可能会导致药物在肿瘤组织中的分布和代谢发生变化。
例如，肿瘤的血管系统可能会发生改变，导致药物不能有效进入肿瘤组织；肿瘤间质细胞的数量和类型也可能会影响药物的作用效果。
此外，肿瘤细胞周围的免疫环境也可能会影响药物的疗效。
因此，肿瘤微环境的改变是癌症药物耐药的重要因素之一。
四、干细胞和癌细胞的关系干细胞和癌细胞之间的关系是癌症药物耐药的一个研究热点。
干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，而癌细胞则是一种具有不受控制增生和扩散能力的细胞。
肿瘤干细胞在肿瘤发展中的作用和应用前景
肿瘤干细胞在肿瘤发展中的作用和应用前景引言：肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，在全球范围内造成了许多患者的死亡。
虽然已经取得了相当大的进展，但肿瘤仍然是一个巨大的挑战。
近年来，肿瘤干细胞的研究引起了广泛的关注。
肿瘤干细胞是一小部分特殊的细胞群体，具有自我更新和多向分化的能力，被认为是肿瘤发展和复发的根源。
本文将探讨肿瘤干细胞在肿瘤发展中的作用以及其在临床应用中的前景。
一、肿瘤干细胞的定义和特点肿瘤干细胞最早在1997年由美国科学家John Dick团队在造血系统中发现，并在之后的研究中逐渐在各种肿瘤中被鉴定出来。
肿瘤干细胞具有以下几个主要特点：1. 自我更新能力：肿瘤干细胞能够不断地自我更新，保持其自身的数量和活力。
2. 多向分化能力：肿瘤干细胞不仅能分化成不同类型的肿瘤细胞，还可以分化成其他细胞类型，如血管内皮细胞或免疫细胞等。
3. 抗药性：肿瘤干细胞对放疗和化疗等常规治疗手段具有高度的抵抗性，是肿瘤复发和耐药的主要原因之一。
4. 维持肿瘤组织结构：肿瘤干细胞能够维持肿瘤组织的层次结构和异质性，是肿瘤的组织重建和复发的关键。
二、肿瘤干细胞在肿瘤发展中的作用肿瘤干细胞在肿瘤发展中起到了至关重要的作用。
首先，肿瘤干细胞能够不断自我更新，保持肿瘤的持续生长。
其次，肿瘤干细胞具有多向分化能力，可以分化成各种类型的肿瘤细胞，从而推动肿瘤的异质性和复杂性。
此外，肿瘤干细胞还能够维持肿瘤组织的层次结构和功能，为肿瘤的生长和发展提供良好的环境。
此外，肿瘤干细胞还是肿瘤复发和耐药的主要原因。
由于其高度抵抗放化疗的能力，肿瘤干细胞能够在治疗后存活下来，并再次引发肿瘤的复发。
因此，准确识别和有效靶向肿瘤干细胞是治疗肿瘤的关键。
三、肿瘤干细胞的应用前景肿瘤干细胞的发现给抗肿瘤治疗带来了新的希望。
基于对肿瘤干细胞的研究，科学家们已经探索并开发了一系列针对肿瘤干细胞的新型治疗策略，包括以下几个方面：1. 靶向治疗：通过针对肿瘤干细胞上的特定分子或信号通路进行靶向治疗，可以有效地杀灭肿瘤干细胞，并阻断其再生能力。
肿瘤多药耐药机制的研究进展
肿瘤多药耐药机制的研究进展肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞同时对多种化疗药物产生耐药性的现象。
这种现象使得肿瘤疾病难以根治，严重影响了治疗效果和患者的生存率。
因此，研究肿瘤多药耐药的机制对于开发新的治疗策略和提高疗效具有重要意义。
本文将介绍肿瘤多药耐药的研究进展。
一、肿瘤多药耐药机制的分类1. 药物外排泵：细胞膜上的多种蛋白质泵，如肿瘤相关蛋白（P-gp）、多药抗性相关蛋白（MRP）、肿瘤抑制基因相关蛋白（BCRP）等，通过主动转运药物分子，将其从细胞内排出。
这些泵的过度表达导致药物浓度降低，从而减少了药物的疗效。
2.路径逃逸：肿瘤细胞通过启动细胞生存途径，如PI3K/AKT、MAPK和NF-κB等信号通路，以逃避化疗药物诱导的细胞凋亡。
在这些逃逸通路中，关键信号分子的过度表达或异常激活可以降低化疗药物对细胞的杀伤作用。
3.DNA损伤修复：肿瘤细胞通过激活DNA损伤修复系统，修复化疗药物引起的DNA损伤，从而减少细胞对药物的敏感性。
这种机制包括核苷酸顺式修复（NER）和核苷酸不匹配修复（MMR）等。
4. 细胞凋亡抑制：肿瘤细胞通过下调或缺失凋亡相关基因（如P53）来抑制化疗药物引起的细胞凋亡。
此外，一些细胞凋亡抑制蛋白（如Bcl-2家族蛋白）的过度表达也可以阻碍细胞凋亡的发生。
1.肿瘤多药耐药基因组学：利用高通量技术如基因芯片、全基因组测序和单细胞组学等，揭示了肿瘤多药耐药相关基因的变异和表达模式。
这些研究为深入理解肿瘤多药耐药的机制和寻找新的治疗靶点提供了重要的依据。
2. 靶向肿瘤多药耐药的新型药物：目前，研究人员正在开发一系列靶向肿瘤多药耐药机制的新型药物。
例如，研究人员发现通过抑制P-gp和MRP泵的表达或活性，可以增强化疗药物的疗效。
此外，靶向途径逃逸、DNA损伤修复和细胞凋亡抑制等机制的药物也在不断研究中。
3.免疫治疗：免疫治疗作为一种新型的治疗策略，已经显示出在肿瘤多药耐药中具有潜在的应用前景。
肿瘤干细胞及其特征
肿瘤干细胞及其特征随着医学研究的不断深入，我们已经能够认识到肿瘤干细胞的存在。
这类细胞是肿瘤生长和发展的关键因素，也是肿瘤治疗的难点。
本文将重点介绍肿瘤干细胞及其特征。
一、肿瘤干细胞的定义肿瘤干细胞是指一些具有自我更新、分化和肿瘤形成能力的细胞。
这些细胞能够自主或配合其他细胞进行修复和再生，从而支持肿瘤的生长和扩散。
肿瘤干细胞的产生过程并非一蹴而就，它们往往是由正常细胞演变而来。
在适当的刺激下，正常细胞的DNA发生异常，导致细胞发生改变。
二、肿瘤干细胞的特征1. 自我更新和自我复制能力肿瘤干细胞的自我更新和自我复制能力是其最为重要的特征之一。
这就意味着其可以一直维持肿瘤的生长和扩散。
此外，这些细胞可以不断地大量增殖，避开免疫系统和激素治疗。
2. 稳定性和长期存在性与普通细胞不同，肿瘤干细胞具有非常稳定的遗传特征。
不仅如此，它们还可以在体内存在数年之久，不会受到免疫系统的杀伤。
3. 耐药性肿瘤干细胞的耐药性是导致肿瘤难以治愈的主要原因之一。
这些细胞可以利用多种机制来抵抗治疗，比如改变细胞表面蛋白的表达，增强DNA修复能力等。
4. 高度分化肿瘤干细胞的分化能力非常高。
这就意味着它们可以成为多种类型的肿瘤细胞，包括癌细胞和转移性癌细胞。
这种特征使得肿瘤的治疗变得更加复杂。
5. 低代谢率和依赖性肿瘤干细胞具有相对较低的代谢率，这就意味着它们可以在没有外部营养供应的条件下存活。
此外，这些细胞也可以在缺氧情况下存活，比如在肿瘤中心区域。
三、肿瘤干细胞的治疗策略目前，针对肿瘤干细胞的治疗策略主要包括以下几种：1. 靶向可干扰肿瘤干细胞的信号通路这是最常见的一种治疗策略。
通过选择靶向可干扰肿瘤干细胞信号通路的药物，可以有效地减少肿瘤干细胞数量，从而达到治疗的目的。
2. 细胞免疫疗法这种治疗策略是通过使用肿瘤干细胞特异性T细胞对患者进行治疗的。
这些T细胞具有特异性捕获和杀伤肿瘤干细胞的功能。
3. 激活免疫系统通过使用免疫治疗来激活患者的免疫系统，从而杀伤肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞及其耐药性机制研究
外微环境 因素 ， 胞外 基质及 肿 瘤生 对肿瘤细胞 的耐药 性产 生影 响 。 由于这一 类耐 药机 制与 机体对药物 的影 响有关 ， 又称 为 药 理耐 药 （ ｈｒ ａｏ ｇｃｌ ｅ ｐ ａｍ ｃｌ ｉａ ｒ— ｏ ｓ ｔｎｅ 。第 ２类 称为 生化 耐药 （ ｉ ｈ ｍｃｌ ｅｉａｃ ） 是 ｉ ａｃ ） ｓ ｂｏ ｅ ｉ ｓ ｔｎｅ ， ｃ ａｒ ｓ 指肿瘤细胞 的遗 传性 及生化特性发 生复杂 的变化 ， 从而影 响 自
药从血液 向肿瘤 组织的弥散作用 。也有研 究 强调 肿瘤血 管化程度及 合适 的压力 梯度 对于 充足 药物转 运 的重要 性 。此
ｐｒ ｒ） 它们利 用 Ａ Ｐ水 解 所得 的能 量 ， 动将 药 物 泵 出细 ｏ ｅｓ ， ｔ Ｔ 主 胞， 降低胞 内药 物浓度 ， 从而保护其 不受 细胞毒物质 的损 害 ， 使
转移埋下 隐患。基于正常干细胞具 备天然抗 药性特 点 的推测 ，
肿瘤对 于化疗 药物 的耐药 性可 能也 与肿瘤 干 细胞 的耐 药特性 相关 。本综述尝试 找 出肿瘤 干细 胞与 肿瘤 耐药性 之 间 的相 关 联系 ， 从而指导 临床上肿 瘤 化学 治疗方 案 的选择 ， 为开 发新 并 型抗癌药物提供 方向 。
细胞产 生耐药性 。由于这 类转运 子具 有泛 宿 主性及对 药 物 的 低 特异性 ， 因此 成为肿瘤细胞多重 耐药最 常见 的分 子基础 。受 Ａ Ｃ转 运子影响 的抗癌药物包括长 春花 生物碱类（ Ｂ 长春碱及长 春新 碱 ） 、蒽环类 （ 多柔 比星及 柔红霉 素 ） Ｒ Ａ转 录抑 制剂放 、Ｎ 线 菌素 Ｄ及微管稳定药物紫杉 醇。
身对药物 的敏感度 。体外 培养 的肿瘤 细胞 很容 易通 过改 变药
肿瘤干细胞的机制和治疗研究
肿瘤干细胞的机制和治疗研究肿瘤干细胞是一种具有自我更新、自我修复、自我增殖能力的干细胞，同时也是造成肿瘤细胞异质性、复发和转移的罪魁祸首。
肿瘤干细胞存在于肿瘤组织的各个发育阶段，其数量和分布具有肿瘤的发展和转移特征性，因此是促进肿瘤发展的驱动力。
肿瘤干细胞的机制肿瘤干细胞的来源以及在肿瘤中的机制尚不完全清楚，但其高度耐药性和自我更新能力却是着重研究的。
事实上，这些能力来源于肿瘤干细胞与正常干细胞的最大不同——一个在正常组织中，在胚胎期甚至在成年后，具有特殊的微环境（支持干细胞自我更新和修复的微环境），另一个则在相似的微环境中是由肿瘤细胞调控的。
这样的微环境又被称作肿瘤干细胞“生态系统”，它独特地包括细胞因子和细胞外基质分子（ECMM）、血管、免疫细胞等各种细胞类型和细胞群落，从而促进了肿瘤干细胞的生长、存活和转移。
肿瘤干细胞受该生态系统影响极大，它们向生态系统的细胞群落释放的小囊泡中所含的信息是细胞性相互作用的关键所在，这种关键作用被称为“细胞间通讯”。
肿瘤干细胞的治疗研究现状全世界的科研团队正在从不同的角度入手研究肿瘤干细胞，寻求能够干扰不同类型的肿瘤干细胞的临床方法。
现阶段的研究尚未发现能够彻底清除肿瘤干细胞的“灭绝”性治疗方案，但已经找到了一些治疗方案可以削减肿瘤干细胞数量、减轻临床症状、延缓疾病进展、提高患者生存期的方法。
1. 识别标记——识别肿瘤干细胞的分子标记，是不少肿瘤干细胞治疗策略的重要起点。
目前，对于多种肿瘤的干细胞标记已有较多的研究进展。
如CD133、CD44、CD24等，这些标记与肿瘤软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌等不同实体肿瘤以及白血病的干细胞中逐渐被发现。
一旦标记成功，就能对下一步干细胞治疗提供重要的基础信息，也能有效协助病人进行临床诊疗。
2. 靶向干细胞治疗——这种方法是目前最广泛也是最有效益的方法之一。
对于肿瘤干细胞的治疗中，靶向治疗是一种机制明确, 适用面广的方法。
具体而言，靶向临床中分多种方法，如基于小分子靶向药物、基于嵌合蛋白、免疫治疗、基于miRNA技术等多种不同方式实施。
肿瘤细胞耐药的分子机制研究
肿瘤细胞耐药的分子机制研究肿瘤细胞耐药是癌症治疗中的关键难题，目前对其分子机制的研究成为了许多学者的热点研究领域。
在肿瘤细胞的治疗过程中，因为化疗药物的使用，肿瘤细胞会产生一定的敏感性和耐药性，而且耐药性现象会随着化疗药物的使用而不断加剧。
了解肿瘤细胞耐药的分子机制，可以帮助医生和科学家们对肿瘤细胞进行治疗，提高肿瘤细胞的治愈率。
肿瘤细胞耐药的原因要了解肿瘤细胞耐药的分子机制，首先需要探究肿瘤细胞耐药的原因。
据分子生物学研究表明，肿瘤细胞耐药的原因主要是以下三种：1. 基因突变：药理学研究表明，基因突变是导致肿瘤细胞耐药性的主要原因之一。
因为基因突变会导致肿瘤细胞的信号通路被破坏，从而使得化疗药物在进入细胞后无法发挥其应有的治疗效果。
2. 细胞内转运系统改变：许多化疗药物是通过转运蛋白进入细胞内的。
但是，如果细胞的转运系统发生改变，即转运蛋白数量或功能发生变化，就会导致化疗药物难以进入细胞内部，从而使得细胞耐药性增加。
3. 细胞死亡途径被阻断：为了降低肿瘤细胞耐药性，化疗药物可以通过诱导肿瘤细胞的凋亡（细胞死亡）来减少肿瘤细胞数量。
但如果肿瘤细胞的死亡途径受到阻断，如Bcl-2家族抑制蛋白的过量表达，或者死亡信号路线发生错误，就会使化疗药物对肿瘤细胞的杀灭效果下降。
肿瘤细胞耐药的分子机制有了以上的基础知识，我们可以深入研究肿瘤细胞耐药的分子机制。
在过去的几十年里，许多学者通过细胞生物学、分子生物学等方法，研究了肿瘤细胞耐药的分子机制。
以下是一些研究成果：1. 细胞死亡途径在细胞死亡途径方面，Bcl-2家族抑制蛋白是其中的一个重要分子。
它可以促进细胞的生存，防止细胞发生凋亡。
而且它会影响肿瘤细胞的耐药性。
例如，在小细胞肺癌中，Bcl-2家族抑制蛋白过度表达会导致癌细胞对化疗药物的抗药性。
此外，还有一种叫做“FERMT1”的蛋白，也涉及到了肿瘤细胞的死亡途径。
FERMT1可以通过与Fas/FasL信号途径交互作用，从而加强细胞死亡的信号，提高化疗药物对肿瘤细胞的杀灭效果。
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肿瘤干细胞及其耐药机制欧扬郭秀丽(山东大学药学院新药药理研究所,济南250012)摘要肿瘤干细胞是存在于造血系统肿瘤和一些实体瘤中具有干细胞特性的细胞。
肿瘤干细胞假说认为,经药物治疗后肿瘤复发和转移与肿瘤干细胞残存有密切关系。
其原因可能是肿瘤干细胞高表达ABC转运蛋白和B c-l2抗凋亡蛋白,同时其本身又具有一些干细胞特性。
对肿瘤干细胞耐药机制的研究,将有助于发现新的肿瘤治疗靶点和更好的抗癌策略。
关键词肿瘤干细胞;耐药性;ABC转运蛋白;治疗中图分类号R730.2Tum or Ste m C ells and D rug R esistance OU Yang,GUO X i u-L i(D e part m ent of N e wdrug P har m a-cology,School of Phar m aceu tical S ciences,Shandong University,Ji nan250012,China)Abst ract The tum or ste m ce lls possessing ste m ce lls properties have been descri b ed i n hae m atopo ietic cancer and so m e so lid tu m ors.It is believed the regenera ti o n and displace of cancer after che m otherapy have ti g h ten relati o n w ith the residual tu m or ste m ce lls.The m ain reason is t h at tum or ste m cells over-ex-press ATP-b i n d i n g cassette drug transporters and B c-l2.M oreover,tu m or ste m ce lls have the character o f ste m cells.M ore insight into the m echan is m s o f tum or ste m cells m ight he l p l e ad to ne w therapeutic tar-gets and better anticancer strateg i e s.K ey w ords tum or ste m cells;drug resistance;ATP-b i n d i n g cassette drug transporters;t h erapy在肿瘤研究中,干细胞研究帮助人们加深对肿瘤的发生、发展及转移的认识。
研究者通过比较干细胞和肿瘤细胞,发现两者有惊人的相似之处,譬如同样具有自我更新和分裂增殖能力;同样有N otch、W nt、Sonic hedgehog(Shh)和Bm-i1等信号通路参与细胞的生长发育;具有迁移或转移能力[1]。
这些相似点暗示在肿瘤组织中可能存在一小部分非肿瘤细胞,与其它机体干细胞一样具有自我更新和无限增殖的能力,以及相似的耐药机制。
基于这些研究发现,研究者提出肿瘤干细胞(tumo r ste m cells,TSC)学说[1],并在一些肿瘤组织中找到了TSC存在的证据。
14R ou m i er A,Bechade C,Poncer JC,e t a.l I mpa i red synap-ti c function i n t he m icrog lia l KARA P/DA P12-defi c ient m ouse.J N eurosc,i2004,24B11421~11428.15K ats u ra H,O bata K,M i zush i m a T,e t a.l A ctivati on of Src-fa m il y kinases i n spi na l m i crog lia contr i butes to m e-chan i ca l hypersensitiv it y after nerve i n j ury.J N eurosc,i 2006,26B8680~8690.16M ahe r FO,Clarke RM,K ell y A,e t a.l Interacti on bet weeni nterferon ga mm a and i nsuli n-li ke g row t h facto r-1i n h i ppo-ca m pus i m pacts on t he ability o f rats to s usta i n l ong-ter m po ten ti ation.J N eurochem,2006,96B1560~1571.17L i n SC,B erg les DE.Synaptic signa li ng bet w een GABA e r-g ic i n terneurons and o ligodendro cy te precursor ce lls i n theh i ppoca m pus.N a t N eurosc,i2004,B24~32.18K aradottir R,Cave lier P,Berge rsen LH,et a.l NM DA re-ceptors are expressed i n o ligodendrocy tes and activated in ischaem ia.N a t ure,2005,438B1162~1166.19G e W P,Y ang X J,Zhang Z,et a.l L ong-ter m potenti a ti on o f neuron-glia synapsesm ediated by Ca2+-per m eab l e AM PA receptors.Sc i ence,2006,312B1533~1537.20S tell w agen D,M alenka RC.Synaptic scali ng m ediated by glial TNF-alpha.N ature,2006,440B1054~1059.一、TSC的证实TSC是存在于一些肿瘤组织,具有自我更新和分裂增殖能力,与肿瘤细胞有不同分化表型的细胞,在肿瘤的发生、发展和转移中起重要作用[2]。
早在上世纪70年代,N o w ell等(1976)研究时发现从一些白血病病人血液中能分离出某些极少量的细胞,经体内移植后能进一步增殖形成脾集落,因此提出白血病干细胞(leuke m ia ste m ce lls,LSC)的概念。
此后,Bonnet等(1997)在急性髓性白血病(acute m ye-l o id leuke m i a,AM L)病人身上发现一群表面标记为CD34+CD38-的AML细胞,该群细胞具有分化、增殖和自我更新能力,接种到非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷(nonobese diabetic/severe co m bined i m-m unodeficiency disease,NOD/SC I D)小鼠体内能克隆形成AM L,相反,CD34-CD38+表型的AML细胞却不具有致瘤性。
进一步比较正常造血干细胞(H SC)和CD34+CD38-细胞表面标志物,发现CD34+CD38-细胞并不表达H SC的表面标记物Thy1,推测CD34+CD38-Thy1-细胞可能是LSC。
在一些实体瘤中研究者也找到了TSC存在的证据。
A-l H ajj等[3]将从人乳腺癌组织中分离纯化出的CD44+CD24-/low L i n-细胞接种到NOD/SCI D小鼠体内,结果在接种部位形成新的肿瘤。
从再生肿瘤中再次分离纯化得到CD44+CD24-/lo w L i n-细胞作第二次接种,仍可形成肿瘤,且前后形成的肿瘤细胞表型没有异质性差异,表明CD44+CD24-/low L i n-细胞具有肿瘤源性;在神经系统肿瘤中也找到TSC存在的证据。
S i n gh等[4]从小儿骨髓母细胞瘤和神经胶质瘤分离获得CD133+细胞亚群。
该群细胞在体外可被诱导分化为神经球,和正常的脑神经干细胞一样具有自我更新、分化和增殖能力;具有脑神经干细胞的表面标记物CD133和nesti n,但缺乏分化细胞的表面标记物。
当把CD133+细胞接种到NOD/ SC I D小鼠体内能很快诱导肿瘤形成,再生肿瘤和原来的肿瘤具有类似的表型。
另外,H e mm ati等[5]发现CD133+细胞表达的表面标记物(nestin,musash-i 1)以及增殖/自我更新基因(CD133、Sox2、m elk、PSP、bm-i1)和正常脑神经干细胞表达的相同,而且CD133+细胞在体外可以被诱导分化成神经元和星形细胞,而接种到小鼠脑内后可分化成神经元和胶质细胞。
近年,陆续有报道称在胶质瘤细胞系C6[6]、前列腺癌[7]、视网膜母细胞瘤[8]和胰腺癌[9]中也找到相关的TSC。
二、TSC与肿瘤耐药(一)肿瘤耐药的机制导致肿瘤治疗失败的原因很多,多药耐药性(m ulti d rug resi s tance,MDR)是主要原因之一。
MDR是指肿瘤细胞对一种药物产生耐药性的同时,对其它结构和作用不同的抗肿瘤药也产生交叉耐药性。
MDR的形成机制很复杂,既与细胞膜上的多药耐药性相关蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)、肺多药耐药性相关蛋白(LRP)、乳癌耐药性相关蛋白(BCRP)等膜蛋白有关,同时也与细胞质内的DNA拓扑异构酶(Topo)、蛋白激酶C (P KC)、谷胱甘肽(GS H)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、醛脱氢酶(AL-DH)等有关。
在治疗方面已研发出相关药物,例如:喜树碱类药和阿霉素抑制DNA拓扑异构酶;十字孢碱特异性抑制PKC;利尿酸抑制GST增加肿瘤耐药性细胞对烷化剂的敏感性。
从疗效看,这些抗癌药物的作用是有限的,因为一部分病人存在肿瘤复发现象,原因主要是因为恶性肿瘤细胞本身有一定抗药性,同时可能也与未及时有效杀死TSC有关[1]。
(二)TSC的耐药机制1.表达ABC转运蛋白:ABC转运蛋白是一类跨膜蛋白,可转运一系列底物,包括:代谢物、药物霉素、内源性脂质、肽类、核苷酸和甾醇等。
研究较多的ABC转运蛋白主要有ABCB1(MDR1),编码P-gp;ABCC1(MRP1),编码MRP;ABCG2(BCRP/ MXR/ABCP),编码BCRP。