第十一章管理毒理学

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安全性评价
安全性（safety）：即在规定条件下化学物 暴露对人体和人群不引起健康有害作用的 实际确定性（概率）。
毒理学安全性评价（toxicological safety evaluation）是利用规定的毒理学程序和方 法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、 疾病或死亡），并外推和评价在规定条件 下化学物暴露对人体和人群健康是否安全。
管理毒理学
第一节：管理毒理学概述（了解） 第二节：安全性评价（熟悉） 第三节：危险性分析（掌握） 第四节：全球化学品统一分类和标签制度介 绍（自习）
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管理毒理学概述
管理毒理学（regulatory toxicology）是毒理学 的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结 果应用于化学物质管理，以期达到保障人类健康 和保护生态环境免遭破坏的目的。
法规毒理学和GLP、动物保护和3R原则、人体医学科学研究 的伦理学要求。
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管理毒理学概述
·行政立法 ·法规 ·法律
健康标准/ 环境标准
认证实验室/ 质量保证
行政管理部门
行政监督/行政司法
审批
新化学物百度文库 新产品 安全性评价
监督
环境中现有 化学物质 危险度评价
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安全性评价
安全系数（safety factor，SF） ：即不确定系 数。一般采用100，据认为是物种间差异10和个 体间差异10的乘积。
安全限制=NOAEL/安全系数
用于有阈值化学物
实际安全剂量(virtual safety dose, VSD)
用于遗传毒性致癌物和致突变物（理论无阈值）
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安全性评价
我国现有的毒理学评价程序中，除了《化 妆品安全性评价程序和方法》中将毒理学 试验分为五个阶段进行外，多数为四个阶 段试验。
现有的较具代表性的安全性评价程序
《食品安全性毒理学评价程序》
《农药毒性试验方法暂行规定》
《化妆品安全性毒理学评价程序和方法》
《中华人民共和国药品管理法》
危险度评定
危险性管理
危险性交流
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危险性分析
危险度评价（risk assessment）是在综合分析 人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健 康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物 损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估， 对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析， 进而判断损害可能发生的概率和严重程度。
化学致癌物的VSD是指低于此剂量能以99%可信限的 水平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超 额发生低于1人。
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危险性分析
危险度（risk）：又称危险性，指在具体暴 露条件下，因接触某种水平的因素而造成 机体、系统或人群的预期概率。
危险性分析：是指对机体、系统或人群可 能暴露于某一危害的控制过程。
与其它的毒理学分支不同，管理毒理学需要行政管理 人员和毒理学工作者的共同参与和密切合作。在这里， 双方的交流和影响是双向进行、相辅相成的。
一方面，行政管理部门在很大程度上要依据毒理学工 作者提供的毒理学原理和实验数据做出决策。
另一方面，行政管理部门则通过制定规范、程序、准 则对毒理学研究的设计和执行施加重要的影响。
生殖毒性试验（繁殖试验），用于观察受试物对生殖 过程的不利影响。
毒动学试验旨在了解受试物在体内的吸收、分布和消 除情况，判断蓄积性的大小，寻找靶器官及剂量-反应 关系。
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安全性评价
第四阶段： 为慢性毒性试验和致癌试验
目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般 毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机理， 获得NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用， 为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。 本阶段的两个试验周期长、耗费的人力、财力、 物力多，通常结合进行。
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安全性评价
人群接触资料
由于实验动物与人之间、实验条件与人群接触 受试物的实际情况之间存在诸多差异，将毒理 学试验的结果外推到人具有不确定性。
通常的解决办法是以动物试验的NOAEL或 LOAEL除以适当的安全系数（不确定系数）来 制定卫生标准，以增加标准的可靠性，达到保 护人类健康的目的。
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安全性评价
第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖和毒动学 试验
亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试 物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢 性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参 考依据。
《化学危险品安全管理条例》
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安全性评价
第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验
主要是测定LD50或LC50， 对受试物的急性毒 性进行分级，为其它试验的剂量设计提供参数， 根据毒作用的性质、特点推测靶器官。
试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受 试物与人体的可能接触途径。
农药、化妆品等可能与皮肤或眼接触的化学物 质还要求进行皮肤、粘膜刺激试验、眼刺激试 验、皮肤致敏试验、皮肤光毒和光变态反应试 验等。
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安全性评价
第二阶段：包括重复剂量试验、遗传毒性 试验和发育毒性试验。
本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接 触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害， 并判断受试物是否具有致突变性，进而估测其 致癌危险性。并研究受试物是否具有发育毒性。
但人群接触资料能直接反映受试物与机体接触 后所造成的损害作用，一旦确定，即具有决定 性意义。
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安全性评价
安全性评价需注意的问题 （一）试验方法和操作技术的标准化 （二）质量控制 （三）3R原则 （四）注意毒理学试验方法的局限性 （五）在综合分析的基础上做出结论
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安全性评价
毒理学安全性评价遵循分阶段实验的原则。 因为 各毒理学试验之间是有关联的，某些实验是其他 实验的基础，在未完成某些试验前，不能进行另 一些试验。
在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，必须尽 可能地收集它的相关资料。这是进行毒理学试验 设计的基础。
一般情况，用于毒理学安全性评价的受试物为工 业品或市售商品，而非纯品，以反映人体实际接 触的情况。