PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用
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发育毒性和致畸作用ppt课件
■ 畸形：形态结构异常。 ■ 功能缺陷：如智力低下，代谢和行为异常。 出生缺陷：如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
-
17
5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
-
6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
-
7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
-
1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
-
2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
-
3
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
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5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
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先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
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7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
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1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
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2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
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发育毒性与致畸作用 ppt课件
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(三)胎儿期
器官形成结束后（人类从第56-58天 起），直到分娩的一段时间
以组织分化，生长和生理学的成熟为 基本特色。接触发育毒物很可能对生长和 功能成熟产生效应
➢ 全身生长迟缓 ➢ 特异的功能障碍 ➢ 经胎盘致癌 ➢ 死胎
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21
三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
母体毒性(maternal toxicity)
➢ 化学毒物对孕母产生的损伤作用 ➢ 增重减慢、功能异常、临床症状、死亡 ➢ 常用增重减慢和死亡率来表示
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1．遗传学
孕母的遗传结构是孕体发育结果的一个 决定因素
如唇腭裂[CI(P)]的发病率依赖于母体的 而非胚胎的基因型，白人中的发病率比黑人 中更高。在两个相关的小鼠品系AJ系和 CL/Fr系中，自发CL(P)率分别为8%-10%和 18%-26%
➢ 对发育、生长、形态、生理功能、生育 力和（或）寿命可产生有害影响
➢ 可以存活也可能死亡
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致畸性（teratogenicity）
致畸作用（teratogenic effect） 在妊娠期（出生前）接触外源性理化
因素引起后代结构畸形的特性或作用
致畸物（teratogen） 在妊娠期接触能引起子代畸形的理化因素
发育毒性与致畸作用
乌克兰北部，距基辅 140 公 里 ， 境 内 第 一 座核电站。
核泄漏事故放射污染 相当于日本广岛原子
弹100倍。
19
20
21
22
生物、物理、化学因素和不良嗜好 致畸作用和发育毒性研究
发育毒理学 Developmental toxicology:
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常 发育结局及有关的作用机制、发表原理、影 响因素和毒物动力学
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
26
着床前期
着床前丢失，很少发生致畸效应 致畸敏感期，结构畸形 1、不同器官敏感期不同 2 、同一物质不同时期接触可引起 不同发育毒性
器官形成期
胎儿期
生长迟缓、特异的功能障碍（免疫、 中枢神经、生殖器官）、致癌
围产期和 致癌敏感期： 出生后发育期 免疫毒性、神经毒性、肿瘤
14
15
1973， Fetal alcohol syndrome，FAS 西雅图华盛顿大学畸形学专
家 Kenneth Lyons Jones 及
David W. Smith博士
3个族群，没有关系，母亲酗
酒的8个儿童：颅颜、四肢及
心脏血管缺陷，发育迟缓。
16
17
18
1986，切尔诺贝利核电站
23
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念 1、畸形 malformation 发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。
2、变异variation 由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由 于分化改变而引起的差异。
3、胚体-胎体毒性 胚体毒性：外源理化因子对孕体着床前后直 到器官形成期结束时的有害影响。 胎体毒性：对器官形成期结束后的有害影响。
9
1960年申请上市 Kelsey ：入职 1 月，更多、更长 时间数据， 60 天一封拒绝 信，坚持两年多。
核泄漏事故放射污染 相当于日本广岛原子
弹100倍。
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生物、物理、化学因素和不良嗜好 致畸作用和发育毒性研究
发育毒理学 Developmental toxicology:
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常 发育结局及有关的作用机制、发表原理、影 响因素和毒物动力学
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
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着床前期
着床前丢失，很少发生致畸效应 致畸敏感期，结构畸形 1、不同器官敏感期不同 2 、同一物质不同时期接触可引起 不同发育毒性
器官形成期
胎儿期
生长迟缓、特异的功能障碍（免疫、 中枢神经、生殖器官）、致癌
围产期和 致癌敏感期： 出生后发育期 免疫毒性、神经毒性、肿瘤
14
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1973， Fetal alcohol syndrome，FAS 西雅图华盛顿大学畸形学专
家 Kenneth Lyons Jones 及
David W. Smith博士
3个族群，没有关系，母亲酗
酒的8个儿童：颅颜、四肢及
心脏血管缺陷，发育迟缓。
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18
1986，切尔诺贝利核电站
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第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念 1、畸形 malformation 发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。
2、变异variation 由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由 于分化改变而引起的差异。
3、胚体-胎体毒性 胚体毒性：外源理化因子对孕体着床前后直 到器官形成期结束时的有害影响。 胎体毒性：对器官形成期结束后的有害影响。
9
1960年申请上市 Kelsey ：入职 1 月，更多、更长 时间数据， 60 天一封拒绝 信，坚持两年多。
卫生毒理学发育毒性与致畸作用PPT课件
定 等特点。
外源化学物发育毒性的评价
发 ❖ 剂量分组
育
一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂
毒 量。最少设3个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量
性 组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减
及 轻、死亡不超过10%。最低剂量组不应观察到任何中毒
其 症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒
其
评
相同的现象，即为变异。
定
致畸作用的毒理学特点
发
育 ➢ 器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
毒 性
➢ 剂量与效应关系较为复杂
及 ❖ 剂量效应关系复杂的表现及原因
其 ❖ 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭
评 定
❖ 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
致畸作用的毒理学特点
发 育 ➢ 物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 毒 ❖ 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 性 形的类型也不一致。 及 ❖ 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 其 评 异，在致畸作用中也极明显。 定
致畸作用机理
发
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，
育 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改
毒 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补
性 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不
及 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研
其 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 评 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 定 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修
第九章 发育毒性与致畸作用
卫生毒理学教研室
第一节 发育毒性及其评定
➢ 基本概念 ➢ 致畸作用的毒理学特点 ➢ 致畸作用机理 ➢ 外源化学物发育毒性的评价
发育毒性和致畸作用培训课件
❖ 胎儿期：从器官形成结束直到分娩。该期毒物主要引起生长 迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，偶见死胎。
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
发育毒性和致畸作用
9
2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
发育毒性和致畸作用
10
2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
发育毒性和致畸作用
4
变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
发育毒性和致畸作用
5
胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
发育毒性和致畸作用
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2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
发育毒性和致畸作用
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2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
发育毒性和致畸作用
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变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
发育毒性和致畸作用
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胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。
发育毒性与致畸作用
除了在较高剂量几乎全窝 胚胎死亡外，正常胎、生 长迟缓和结构畸形同时存 在：这一类型较常见。
在远远低于胚胎致死的剂 量下即可出现致畸，甚至 全窝致畸：这种模式表示 受试物有高度致畸作用， 较少见。
只有生长迟缓和胚胎致死， 但没有畸形发生。
发育毒性的阈值概念
➢ 需要极大的样本数，难以用实验找出一个发生率 很低的剂量-反应关系；
X射线照射哺乳动物 脂肪缺乏饮食 人孕期接受X线照射 VitA缺乏饮食 孕期给予某些激素 孕妇感染风疹病毒 孕妇营养缺乏 广岛、长崎原子弹辐射 溴化钠 孕妇服用氨基喋呤 孕妇食用甲基汞污染鱼 孕妇服用反应停
出生动物发育异常 出生动物发育异常 小头围和智力迟钝 出生猪眼缺陷和其它畸形 啮齿动物性分化异常 先天性白内障,耳聋, 心脏病 多种发育异常 唐氏综合征(小头伴智力不全) 出生后行为功能异常(大鼠) 胎儿严重畸形流产 先天性水俣病(小头,神经缺陷) 导致“ 灾难”性事件
✓ 因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发 生不全，免疫监视功能低。
发育各阶段发育毒性的重要表现
发育阶段
重要表现
着 床 前期 器官形成期
胎儿期 新生儿期
胚胎死亡 畸形、胚胎死亡 生长迟缓、功能不全、胎儿死亡、经胎盘致癌 生长迟缓、神经系统、免疫系统功能不全、儿童期肿瘤
（二）发育毒性的剂量-反应模式
从畸胎学到发育毒理学
现代实验畸胎学：始于19世纪，研究者注意到作 用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。
物理（震动、 倒置、针刺） 鸡蛋
畸形小鸡
化学因素
神经管缺陷、无脑畸 形、脊柱裂、独眼畸 形、心脏缺陷、位置 颠倒、联体双胞胎等。
致畸研究简史
年份 原因或受试因素
先天异常
在远远低于胚胎致死的剂 量下即可出现致畸，甚至 全窝致畸：这种模式表示 受试物有高度致畸作用， 较少见。
只有生长迟缓和胚胎致死， 但没有畸形发生。
发育毒性的阈值概念
➢ 需要极大的样本数，难以用实验找出一个发生率 很低的剂量-反应关系；
X射线照射哺乳动物 脂肪缺乏饮食 人孕期接受X线照射 VitA缺乏饮食 孕期给予某些激素 孕妇感染风疹病毒 孕妇营养缺乏 广岛、长崎原子弹辐射 溴化钠 孕妇服用氨基喋呤 孕妇食用甲基汞污染鱼 孕妇服用反应停
出生动物发育异常 出生动物发育异常 小头围和智力迟钝 出生猪眼缺陷和其它畸形 啮齿动物性分化异常 先天性白内障,耳聋, 心脏病 多种发育异常 唐氏综合征(小头伴智力不全) 出生后行为功能异常(大鼠) 胎儿严重畸形流产 先天性水俣病(小头,神经缺陷) 导致“ 灾难”性事件
✓ 因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发 生不全，免疫监视功能低。
发育各阶段发育毒性的重要表现
发育阶段
重要表现
着 床 前期 器官形成期
胎儿期 新生儿期
胚胎死亡 畸形、胚胎死亡 生长迟缓、功能不全、胎儿死亡、经胎盘致癌 生长迟缓、神经系统、免疫系统功能不全、儿童期肿瘤
（二）发育毒性的剂量-反应模式
从畸胎学到发育毒理学
现代实验畸胎学：始于19世纪，研究者注意到作 用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。
物理（震动、 倒置、针刺） 鸡蛋
畸形小鸡
化学因素
神经管缺陷、无脑畸 形、脊柱裂、独眼畸 形、心脏缺陷、位置 颠倒、联体双胞胎等。
致畸研究简史
年份 原因或受试因素
先天异常
《毒理学基础》第10章 毒理基因组学 ppt课件
三、结构基因组学
（一） 概念和目的 （二） 基因图谱 （三） 结构基因组学研究常用方法
（一）结构基因组学***
以全基因组测序为目标的基因结构研究弄清基 因组中全部基因的位置和结构，为基因功能的 研究奠定基础。
➢ 基因定位 ➢ 基因组图谱绘制 ➢ 测定核苷酸序列
结构基因组学 （structural genomics）
Nucleoid类核 核糖体
质粒plasmid
鞭毛
大肠杆菌细胞结构
▪ 大肠杆菌染色体DNA
OriC
0
4000K
bp 大肠杆菌 1000K
3000K
2000K
TerC
由一条环状双链DNA分子组成， 通常只有一个DNA复制起点。
▪ 质粒DNA
四环素抵抗
质粒是存在于细菌染色体外的，具有自主复 制能力的环状双链DNA分子；大小为几kb。
基因组（genome），又称染色体组 一个物种单倍体的染色体数目，物种全部遗传 信息的总和。 泛指一个有生命体、病毒或细胞器的全部遗传 物质；在真核生物，基因组是指一套染色体 （单倍体）DNA。
1. 病毒基因组
DNA病毒 多数为双链(ds)、环状或线性 RNA病毒 多数为单链(ss)、线性
▪ 单链环状DNA病毒
* 新的孢子立刻重新入侵红细胞，再次逃过免疫 系统的攻击。且以血红蛋白为食，继续繁殖；
* 两天后又可再次破坏红细胞，产生更多的孢子 入侵其它红细胞……不久，2/3的红细胞都会被 疟原虫侵袭。
* 疟原虫在血液里这种周期性的繁殖过程，而导 致病人三天两头地发高烧、打寒战。
•人肝细胞内间日疟原虫 （Plasmodium vivax） •细胞前期成熟裂殖体疟原 虫是疟疾的病原体，分布区 几乎遍及全球。
发育毒性与致畸作用ppt课件
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
第九章 发育毒性与致畸作用
Chapter 9 Chemical Teratogenesis & Developmental Toxicology
-
1
Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
反应停(thalidomide)事件
• 发育毒性(developmental toxicity)：指出生 前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发 的任何有害影响。
生长迟缓
•
发
结构畸形 育
功能障碍 毒
死亡
性
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
-
12
Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
• 出生缺陷（birth defect）：指婴儿出生前 既已形成的发育障碍，包括畸形和功能障碍。
• 先天性心脏病 • 唇腭裂 • 神经管畸形 • 尿道下裂 • 隐睾症 • 低出生体重
Kelsey以数据不全 为拒绝由了梅，里尔公司的申请。
美国躲过一劫。
1T退h9出6al1市id年o场底mide
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
-
4
Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
thalidomide
• 导致近1万-1.2万名海豹畸形儿的出生，其中40％的婴儿生存期没有 超过一年。直到今天仍有约2800名幸存者，但他们却在承受着心理 与生理的折磨。
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
-
6
第九章 发育毒性与致畸作用
Chapter 9 Chemical Teratogenesis & Developmental Toxicology
-
1
Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
反应停(thalidomide)事件
• 发育毒性(developmental toxicity)：指出生 前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发 的任何有害影响。
生长迟缓
•
发
结构畸形 育
功能障碍 毒
死亡
性
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
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Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
• 出生缺陷（birth defect）：指婴儿出生前 既已形成的发育障碍，包括畸形和功能障碍。
• 先天性心脏病 • 唇腭裂 • 神经管畸形 • 尿道下裂 • 隐睾症 • 低出生体重
Kelsey以数据不全 为拒绝由了梅，里尔公司的申请。
美国躲过一劫。
1T退h9出6al1市id年o场底mide
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
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Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
thalidomide
• 导致近1万-1.2万名海豹畸形儿的出生，其中40％的婴儿生存期没有 超过一年。直到今天仍有约2800名幸存者，但他们却在承受着心理 与生理的折磨。
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
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化学物质的发育毒性和致畸作用ppt课件
胚体-胎体毒性
➢胚体毒性：通常是指外 源性理化因素造成的孕 体着床前后直到器官形 成期结束的所有的毒性 。
• 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区 分胎儿与胚体，所以使用胚胎毒 性 （embryo-fetal toxicity）更恰当。
• 广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方 面的各种损害，一般情况下，胚胎毒性是 指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括 结构畸形。
• 特点：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器 官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞 受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。
不同器官敏感期不同， 且有交叉重叠。表现为 ：不同器官致畸高峰时 间不同，此期内不同时 间给予致畸物会诱发不
人类胚胎的致畸敏感期
着床 前期
器官形成期
胎儿
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 20 38
1、着床前期
事件：发生受精、卵裂、 进入子宫腔、囊胚形成、 原肠胚形成及着床。 时间：人类为受精后的第 11－12天；啮齿类动物为
2、器官形成期
• 事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基， 即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器 官和组织。
• 时间：人类为第3－8周；啮齿类动物为第1 －3周。
4、围生期和出生后的发育期
此期接触外源性化学物 质，主要表现在发育免 疫毒性、神经行为发育 异常和儿童期肿瘤。
围生期接触外源化学物
（二）发育毒性的物种差异
• 发育阶段致畸效应的特异性：
–胚胎所处的发育阶段不同，对于致畸作用呈现不 同的敏感性。有性生殖动物的着床前胚泡对致死 作用较为易感，对致畸作用较差。在胚胎发育后 期和新生儿期的发育毒性表现为:生长迟缓、神 经、内分泌及免疫系统机能的改变。胎儿对致死 作用的易感性较胚胎为低。
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3. 发育毒性的种属差异
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（三）发育毒性的初筛和替代试验
1. 哺乳动物体内初筛试验 C.K试验（OECD TG421），用大鼠，主要用 于初筛，不能替代一代和多代生殖毒性试验。
2. 体外初筛试验 可以替代OECD TG421。
（1）大鼠全胚胎培养 （2）大鼠胚胎细胞微团培养 （3）小鼠胚胎干细胞试验（EST） （4）基于人胚胎干细胞（hESC）的生殖发育毒性替代试验：避免种属差异，有望
第二节 发育毒性与致畸性
（四）父源性发育毒性
1. 父源性出生缺陷和父源性发育毒性的概念 2. 父源性发育毒性的主要表现
（1）自然流产或出生缺陷 （2）儿童肿瘤 （3）男女出生比例失调
3. 父源性因素与发育毒性的关系
第二节 发育毒性与致畸性
（五）已知的人类发育毒物或致畸物
1. 目前已知的人类发育毒物或致畸物有40多种 2. 几种典型的人类发育毒物或致畸物
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
1. 三段生殖毒性试验 美国FDA提出，用于评价药品和医用相关产品。 用于评价食品
添加剂、农药和其他化学品。 3. 其他试验方法 大鼠和家兔产前发育毒性试验（OECD GL 414）、
第一节 概述
第一节 概述
发育毒理学概述
1. 发育毒理学的定义 2. 发育毒理学的发展简史 3. 目前我国出生缺陷的发生率及发展趋势 4. 人类出生缺陷的原因
第二节 发育毒性与致畸性
第二节 发育毒性与致畸性
（一）基本概念
畸形与变异 胚胎毒性 发育毒性
发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷 子代疾病易感性增加
出生缺陷与不良生殖结局
第二节 发育毒性与致畸性
（二）发育毒性作用的特点和影响因素
1. 发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期
（1）着床前期 （2）器官形成期：致畸敏感期 （3）胎儿期 （4）围生期和出生后发育期
2. 发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题
（1）正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡同时存在 （2）在远低于胚胎致死剂量下可见致畸 （3）只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，没有出现畸形
研究的同质性、记录的专业性、混杂因素。 4. 利用流行病学研究生殖结局异常的目的
（1）寻找导致出生缺陷的原因； （2）通过监督各国出生缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势； （3）引起公众关注，保护公众健康。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
确定人类发育毒物的标准：
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
（二）宫内重编程与胚胎发育毒性
1. 重编程与宫内重编程的定义 2. 表观遗传 由非DNA序列改变引起的可遗传的基因表达水平改变。
（1）DNA甲基化； （2）组蛋白修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化； （3）非编码RNA：miRNA、siRNA、LncRNA； （4）染色质重塑。
（1）一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加 （2）出生缺陷的增加与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联 （3）在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生特征性缺陷的综合征 （4）缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同因子
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
被列入评价规范
3. 模式生物初筛试验 低等生物体内试验，果蝇、线虫、斑马鱼等。
小结
发育毒性的主要表现为发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷 以及疾病易感性增加。发育毒性往往具有种属差异，器官形成期为致畸作用的 敏感期。已知的人类发育毒物有40余种，典型的发育毒物包括己烯雌酚、反应 停、甲基汞、铅、视黄酸、酒精和烟草等。发育毒性的机制包括基因突变和染 色体畸变、表观遗传学与宫内重编程、细胞损伤与死亡、干扰细胞间交互作用、 通过胎盘引起发育毒性、干扰母体稳态等。研究发育毒性的方法包括哺乳动物 整体试验，如三段生殖毒性试验、人群流行病学研究以及发育毒性的初筛和替 代试验。
致畸物及发育毒物的风险分类
（1）国际生命科学研究所分类（ILSI） （2）ICH人类用药风险分类：分为A、B、C、D、X五类 （3）美国FDA关于妊娠期和哺乳期用药的风险分类：妊娠期同ICH分五类；哺乳期
也分五类：L1很安全，L2安全，L3中等安全，L4有害，L5禁忌 （4）全球化学品统一分类标签制度（GHS）：包括生殖毒物的危害分类和哺乳期
（1）己烯雌酚 （2）反应停 （3）甲基汞 （4）铅 （5）视黄酸 （6）酒精和烟草
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
（一）常见的发育毒性机制
1. 基因突变与染色体畸变 2. 细胞损伤与死亡 3. 干扰细胞与细胞间交互作用 4. 通过胎盘毒性引起发育毒性 5. 干扰母体稳态 6. 宫内重编程与胚胎发育毒性
大鼠发育神经毒性试验（OECD GL 426）、与重复给药相结合的 大鼠生殖/发育毒性试验（ OECD GL 422 ）、扩展的一代生殖毒 性试验（OECD GL 443）。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
（1）三段生殖毒性试验设计依据：每段生殖毒性试验包括生殖发育过 程的两个阶段
毒理学基础
第十章 发育毒性与致畸作用
朱心强 刘晋宇
浙江大学公共卫生学院 吉林大学公共卫生学院
目录
01 02
03 04
第一节 概述 第二节 发育毒性与致畸性 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
重点难点
※ 发育毒性的表现 ※ 致畸敏感期及其毒理学意义 ※ 宫内重编程与胚胎发育毒性 ※ 三段生殖毒性试验的要点 ※ 生殖发育毒性的体外筛选和替代试验
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（三）发育毒性的初筛和替代试验
1. 哺乳动物体内初筛试验 C.K试验（OECD TG421），用大鼠，主要用 于初筛，不能替代一代和多代生殖毒性试验。
2. 体外初筛试验 可以替代OECD TG421。
（1）大鼠全胚胎培养 （2）大鼠胚胎细胞微团培养 （3）小鼠胚胎干细胞试验（EST） （4）基于人胚胎干细胞（hESC）的生殖发育毒性替代试验：避免种属差异，有望
第二节 发育毒性与致畸性
（四）父源性发育毒性
1. 父源性出生缺陷和父源性发育毒性的概念 2. 父源性发育毒性的主要表现
（1）自然流产或出生缺陷 （2）儿童肿瘤 （3）男女出生比例失调
3. 父源性因素与发育毒性的关系
第二节 发育毒性与致畸性
（五）已知的人类发育毒物或致畸物
1. 目前已知的人类发育毒物或致畸物有40多种 2. 几种典型的人类发育毒物或致畸物
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
1. 三段生殖毒性试验 美国FDA提出，用于评价药品和医用相关产品。 用于评价食品
添加剂、农药和其他化学品。 3. 其他试验方法 大鼠和家兔产前发育毒性试验（OECD GL 414）、
第一节 概述
第一节 概述
发育毒理学概述
1. 发育毒理学的定义 2. 发育毒理学的发展简史 3. 目前我国出生缺陷的发生率及发展趋势 4. 人类出生缺陷的原因
第二节 发育毒性与致畸性
第二节 发育毒性与致畸性
（一）基本概念
畸形与变异 胚胎毒性 发育毒性
发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷 子代疾病易感性增加
出生缺陷与不良生殖结局
第二节 发育毒性与致畸性
（二）发育毒性作用的特点和影响因素
1. 发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期
（1）着床前期 （2）器官形成期：致畸敏感期 （3）胎儿期 （4）围生期和出生后发育期
2. 发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题
（1）正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡同时存在 （2）在远低于胚胎致死剂量下可见致畸 （3）只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，没有出现畸形
研究的同质性、记录的专业性、混杂因素。 4. 利用流行病学研究生殖结局异常的目的
（1）寻找导致出生缺陷的原因； （2）通过监督各国出生缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势； （3）引起公众关注，保护公众健康。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
确定人类发育毒物的标准：
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
（二）宫内重编程与胚胎发育毒性
1. 重编程与宫内重编程的定义 2. 表观遗传 由非DNA序列改变引起的可遗传的基因表达水平改变。
（1）DNA甲基化； （2）组蛋白修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化； （3）非编码RNA：miRNA、siRNA、LncRNA； （4）染色质重塑。
（1）一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加 （2）出生缺陷的增加与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联 （3）在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生特征性缺陷的综合征 （4）缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同因子
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
被列入评价规范
3. 模式生物初筛试验 低等生物体内试验，果蝇、线虫、斑马鱼等。
小结
发育毒性的主要表现为发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷 以及疾病易感性增加。发育毒性往往具有种属差异，器官形成期为致畸作用的 敏感期。已知的人类发育毒物有40余种，典型的发育毒物包括己烯雌酚、反应 停、甲基汞、铅、视黄酸、酒精和烟草等。发育毒性的机制包括基因突变和染 色体畸变、表观遗传学与宫内重编程、细胞损伤与死亡、干扰细胞间交互作用、 通过胎盘引起发育毒性、干扰母体稳态等。研究发育毒性的方法包括哺乳动物 整体试验，如三段生殖毒性试验、人群流行病学研究以及发育毒性的初筛和替 代试验。
致畸物及发育毒物的风险分类
（1）国际生命科学研究所分类（ILSI） （2）ICH人类用药风险分类：分为A、B、C、D、X五类 （3）美国FDA关于妊娠期和哺乳期用药的风险分类：妊娠期同ICH分五类；哺乳期
也分五类：L1很安全，L2安全，L3中等安全，L4有害，L5禁忌 （4）全球化学品统一分类标签制度（GHS）：包括生殖毒物的危害分类和哺乳期
（1）己烯雌酚 （2）反应停 （3）甲基汞 （4）铅 （5）视黄酸 （6）酒精和烟草
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
（一）常见的发育毒性机制
1. 基因突变与染色体畸变 2. 细胞损伤与死亡 3. 干扰细胞与细胞间交互作用 4. 通过胎盘毒性引起发育毒性 5. 干扰母体稳态 6. 宫内重编程与胚胎发育毒性
大鼠发育神经毒性试验（OECD GL 426）、与重复给药相结合的 大鼠生殖/发育毒性试验（ OECD GL 422 ）、扩展的一代生殖毒 性试验（OECD GL 443）。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
（1）三段生殖毒性试验设计依据：每段生殖毒性试验包括生殖发育过 程的两个阶段
毒理学基础
第十章 发育毒性与致畸作用
朱心强 刘晋宇
浙江大学公共卫生学院 吉林大学公共卫生学院
目录
01 02
03 04
第一节 概述 第二节 发育毒性与致畸性 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
重点难点
※ 发育毒性的表现 ※ 致畸敏感期及其毒理学意义 ※ 宫内重编程与胚胎发育毒性 ※ 三段生殖毒性试验的要点 ※ 生殖发育毒性的体外筛选和替代试验