PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用
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3. 发育毒性的种属差异
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（三）发育毒性的初筛和替代试验
1. 哺乳动物体内初筛试验 C.K试验（OECD TG421），用大鼠，主要用 于初筛，不能替代一代和多代生殖毒性试验。
2. 体外初筛试验 可以替代OECD TG421。
（1）大鼠全胚胎培养 （2）大鼠胚胎细胞微团培养 （3）小鼠胚胎干细胞试验（EST） （4）基于人胚胎干细胞（hESC）的生殖发育毒性替代试验：避免种属差异，有望
第二节 发育毒性与致畸性
（四）父源性发育毒性
1. 父源性出生缺陷和父源性发育毒性的概念 2. 父源性发育毒性的主要表现
（1）自然流产或出生缺陷 （2）儿童肿瘤 （3）男女出生比例失调
3. 父源性因素与发育毒性的关系
第二节 发育毒性与致畸性
（五）已知的人类发育毒物或致畸物
1. 目前已知的人类发育毒物或致畸物有40多种 2. 几种典型的人类发育毒物或致畸物
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
1. 三段生殖毒性试验 美国FDA提出，用于评价药品和医用相关产品。 用于评价食品
添加剂、农药和其他化学品。 3. 其他试验方法 大鼠和家兔产前发育毒性试验（OECD GL 414）、
第一节 概述
第一节 概述
发育毒理学概述
1. 发育毒理学的定义 2. 发育毒理学的发展简史 3. 目前我国出生缺陷的发生率及发展趋势 4. 人类出生缺陷的原因
第二节 发育毒性与致畸性
第二节 发育毒性与致畸性
（一）基本概念
畸形与变异 胚胎毒性 发育毒性
发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷 子代疾病易感性增加
出生缺陷与不良生殖结局
第二节 发育毒性与致畸性
（二）发育毒性作用的特点和影响因素
1. 发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期
（1）着床前期 （2）器官形成期：致畸敏感期 （3）胎儿期 （4）围生期和出生后发育期
2. 发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题
（1）正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡同时存在 （2）在远低于胚胎致死剂量下可见致畸 （3）只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，没有出现畸形
研究的同质性、记录的专业性、混杂因素。 4. 利用流行病学研究生殖结局异常的目的
（1）寻找导致出生缺陷的原因； （2）通过监督各国出生缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势； （3）引起公众关注，保护公众健康。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
确定人类发育毒物的标准：
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
（二）宫内重编程与胚胎发育毒性
1. 重编程与宫内重编程的定义 2. 表观遗传 由非DNA序列改变引起的可遗传的基因表达水平改变。
（1）DNA甲基化； （2）组蛋白修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化； （3）非编码RNA：miRNA、siRNA、LncRNA； （4）染色质重塑。
（1）一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加 （2）出生缺陷的增加与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联 （3）在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生特征性缺陷的综合征 （4）缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同因子
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
被列入评价规范
3. 模式生物初筛试验 低等生物体内试验，果蝇、线虫、斑马鱼等。
小结
发育毒性的主要表现为发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷 以及疾病易感性增加。发育毒性往往具有种属差异，器官形成期为致畸作用的 敏感期。已知的人类发育毒物有40余种，典型的发育毒物包括己烯雌酚、反应 停、甲基汞、铅、视黄酸、酒精和烟草等。发育毒性的机制包括基因突变和染 色体畸变、表观遗传学与宫内重编程、细胞损伤与死亡、干扰细胞间交互作用、 通过胎盘引起发育毒性、干扰母体稳态等。研究发育毒性的方法包括哺乳动物 整体试验，如三段生殖毒性试验、人群流行病学研究以及发育毒性的初筛和替 代试验。
致畸物及发育毒物的风险分类
（1）国际生命科学研究所分类（ILSI） （2）ICH人类用药风险分类：分为A、B、C、D、X五类 （3）美国FDA关于妊娠期和哺乳期用药的风险分类：妊娠期同ICH分五类；哺乳期
也分五类：L1很安全，L2安全，L3中等安全，L4有害，L5禁忌 （4）全球化学品统一分类标签制度（GHS）：包括生殖毒物的危害分类和哺乳期
（1）己烯雌酚 （2）反应停 （3）甲基汞 （4）铅 （5）视黄酸 （6）酒精和烟草
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
（一）常见的发育毒性机制
1. 基因突变与染色体畸变 2. 细胞损伤与死亡 3. 干扰细胞与细胞间交互作用 4. 通过胎盘毒性引起发育毒性 5. 干扰母体稳态 6. 宫内重编程与胚胎发育毒性
大鼠发育神经毒性试验（OECD GL 426）、与重复给药相结合的 大鼠生殖/发育毒性试验（ OECD GL 422 ）、扩展的一代生殖毒 性试验（OECD GL 443）。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
（1）三段生殖毒性试验设计依据：每段生殖毒性试验包括生殖发育过 程的两个阶段
毒理学基础
第十章 发育毒性与致畸作用
朱心强 刘晋宇
浙江大学公共卫生学院 吉林大学公共卫生学院
目录
01 02
03 04
第一节 概述 第二节 发育毒性与致畸性 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
重点难点
※ 发育毒性的表现 ※ 致畸敏感期及其毒理学意义 ※ 宫内重编程与胚胎发育毒性 ※ 三段生殖毒性试验的要点 ※ 生殖发育毒性的体外筛选和替代试验
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（三）发育毒性的初筛和替代试验
1. 哺乳动物体内初筛试验 C.K试验（OECD TG421），用大鼠，主要用 于初筛，不能替代一代和多代生殖毒性试验。
2. 体外初筛试验 可以替代OECD TG421。
（1）大鼠全胚胎培养 （2）大鼠胚胎细胞微团培养 （3）小鼠胚胎干细胞试验（EST） （4）基于人胚胎干细胞（hESC）的生殖发育毒性替代试验：避免种属差异，有望
第二节 发育毒性与致畸性
（四）父源性发育毒性
1. 父源性出生缺陷和父源性发育毒性的概念 2. 父源性发育毒性的主要表现
（1）自然流产或出生缺陷 （2）儿童肿瘤 （3）男女出生比例失调
3. 父源性因素与发育毒性的关系
第二节 发育毒性与致畸性
（五）已知的人类发育毒物或致畸物
1. 目前已知的人类发育毒物或致畸物有40多种 2. 几种典型的人类发育毒物或致畸物
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
1. 三段生殖毒性试验 美国FDA提出，用于评价药品和医用相关产品。 用于评价食品
添加剂、农药和其他化学品。 3. 其他试验方法 大鼠和家兔产前发育毒性试验（OECD GL 414）、
第一节 概述
第一节 概述
发育毒理学概述
1. 发育毒理学的定义 2. 发育毒理学的发展简史 3. 目前我国出生缺陷的发生率及发展趋势 4. 人类出生缺陷的原因
第二节 发育毒性与致畸性
第二节 发育毒性与致畸性
（一）基本概念
畸形与变异 胚胎毒性 发育毒性
发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷 子代疾病易感性增加
出生缺陷与不良生殖结局
第二节 发育毒性与致畸性
（二）发育毒性作用的特点和影响因素
1. 发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期
（1）着床前期 （2）器官形成期：致畸敏感期 （3）胎儿期 （4）围生期和出生后发育期
2. 发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题
（1）正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡同时存在 （2）在远低于胚胎致死剂量下可见致畸 （3）只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，没有出现畸形
研究的同质性、记录的专业性、混杂因素。 4. 利用流行病学研究生殖结局异常的目的
（1）寻找导致出生缺陷的原因； （2）通过监督各国出生缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势； （3）引起公众关注，保护公众健康。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
确定人类发育毒物的标准：
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
（二）宫内重编程与胚胎发育毒性
1. 重编程与宫内重编程的定义 2. 表观遗传 由非DNA序列改变引起的可遗传的基因表达水平改变。
（1）DNA甲基化； （2）组蛋白修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化； （3）非编码RNA：miRNA、siRNA、LncRNA； （4）染色质重塑。
（1）一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加 （2）出生缺陷的增加与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联 （3）在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生特征性缺陷的综合征 （4）缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同因子
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
被列入评价规范
3. 模式生物初筛试验 低等生物体内试验，果蝇、线虫、斑马鱼等。
小结
发育毒性的主要表现为发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷 以及疾病易感性增加。发育毒性往往具有种属差异，器官形成期为致畸作用的 敏感期。已知的人类发育毒物有40余种，典型的发育毒物包括己烯雌酚、反应 停、甲基汞、铅、视黄酸、酒精和烟草等。发育毒性的机制包括基因突变和染 色体畸变、表观遗传学与宫内重编程、细胞损伤与死亡、干扰细胞间交互作用、 通过胎盘引起发育毒性、干扰母体稳态等。研究发育毒性的方法包括哺乳动物 整体试验，如三段生殖毒性试验、人群流行病学研究以及发育毒性的初筛和替 代试验。
致畸物及发育毒物的风险分类
（1）国际生命科学研究所分类（ILSI） （2）ICH人类用药风险分类：分为A、B、C、D、X五类 （3）美国FDA关于妊娠期和哺乳期用药的风险分类：妊娠期同ICH分五类；哺乳期
也分五类：L1很安全，L2安全，L3中等安全，L4有害，L5禁忌 （4）全球化学品统一分类标签制度（GHS）：包括生殖毒物的危害分类和哺乳期
（1）己烯雌酚 （2）反应停 （3）甲基汞 （4）铅 （5）视黄酸 （6）酒精和烟草
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
（一）常见的发育毒性机制
1. 基因突变与染色体畸变 2. 细胞损伤与死亡 3. 干扰细胞与细胞间交互作用 4. 通过胎盘毒性引起发育毒性 5. 干扰母体稳态 6. 宫内重编程与胚胎发育毒性
大鼠发育神经毒性试验（OECD GL 426）、与重复给药相结合的 大鼠生殖/发育毒性试验（ OECD GL 422 ）、扩展的一代生殖毒 性试验（OECD GL 443）。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
（1）三段生殖毒性试验设计依据：每段生殖毒性试验包括生殖发育过 程的两个阶段
毒理学基础
第十章 发育毒性与致畸作用
朱心强 刘晋宇
浙江大学公共卫生学院 吉林大学公共卫生学院
目录
01 02
03 04
第一节 概述 第二节 发育毒性与致畸性 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
重点难点
※ 发育毒性的表现 ※ 致畸敏感期及其毒理学意义 ※ 宫内重编程与胚胎发育毒性 ※ 三段生殖毒性试验的要点 ※ 生殖发育毒性的体外筛选和替代试验