第九章 发育毒性与致畸作用
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第九章 发育毒性与致畸作用
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 提出了畸形发生的 包括突变 染色体断裂、有丝分裂改变、 突变、 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 变核酸完整性或功能、 减少能源支持、改变膜特性、 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展， 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是， 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。 复之间的平衡。
畸形检查只限活产胎仔。 畸形检查只限活产胎仔。
发 育 毒 性 及 其 评 定
外源化学物发育毒性的评价
结果评定
活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。
畸形出现率: 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所 占的百分率。 占的百分率。
致畸作用的毒理学特点
器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 剂量与效应关系较为复杂 剂量效应关系复杂的表现及原因 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用的毒理学特点
物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 形的类型也不一致。 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 异，在致畸作用中也极明显。
发 育 毒 性 及 其 评 定
发育毒性和致畸作用
鸡蛋
畸形小鸡： 神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等
物理化学因素 作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。
致畸作用因素
*
*
化学物和药物
吸烟酗酒
电离辐射
病毒细菌感染
母体代谢失调
四环素牙
*
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先天性水俣病患者
*
*
水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害病之一。“水俣病”于1953年首先在日本九州熊本县水俣镇发生，当时由于病因不明，故称之为水俣病。
相邻原基粘连 如马蹄肾，或原基分裂如分裂输尿管。 生长过度（overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化过度等。 错位（misplacement） 如内脏错位等。 错误迁移（incorrect migration） 如卵巢迁移到外生殖器，并耳等。 不典型分化(atypical differentiation） 包括先天性肿瘤的形成、异位和分化。 返祖（atavism） 常见的有多毛、复乳等。
母体因素对发育毒性的影响：
三、母体毒性与发育毒性
*
*
母体毒性：化学毒物对受孕母体产生的损伤作用。
表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。
母体因素对发育毒性的影响
*
*
遗传学：母体的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素。如唇腭裂的发病率白种人明显高于黑种人，主要原因在于母体，而非胚胎本身的基因结构。
*
*
第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
第九章 发育毒性与致畸作用
100
同 窝 胎 仔 反 应 率 ％
0
生长迟缓 结构畸形 胚胎死 亡
特点：在远低于胚胎致死 剂量下即可出现致畸，甚 至全窝致畸，及生长迟缓，
当剂量增加到远超过全窝
胚胎毒性剂量→→
畸形时才出现胚胎死亡， 此剂量下常伴有明显的母 体毒性。
3．具有胚胎毒性，但没有致畸性模式。
常见氯霉素，甲砜霉素。
特点：生长迟缓首
1．常见模式：细胞毒性致畸物，包括烷化剂、抗癌药、 致突变物。 特点：低剂量时，正 常胎、生长迟缓和结 构畸形同时存在；当 剂量增加时，胚胎死 亡占优势，可能出现 全窝胚胎死亡。
100
同 窝 胎 仔 反 应 率 ％
0
胚胎死亡
生长迟缓 结构畸形
胚胎毒性剂量→→
2．受试物有高度的致畸作用模式，较少见。 常见反应停、天然和合成的糖皮质激素及除草剂。
6.不良妊娠结局 （adverse pregnancy outcomes）
妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。 包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫
内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。
案例分析讨论
橙剂成分：有机氯杀虫剂2,4-D和2,4,5-T混合物，另外还 含有四氯二苯二噁英 （TCDD）。 TCDD是一种高残留、高生物浓缩和高生物毒性的物质。 研究表明，在橙剂喷洒地区越南百姓的血液中， TCDD 的含量比没有受到橙剂污染地区高出135倍，个别地区甚至 超出200倍。 动物实验和流行病学研究已证实， TCDD可导致胎体畸 形、发育迟缓、死亡率增高、功能缺陷，并能引起孕妇胎盘 重量减轻。 因此，橙剂导致了越南人畸胎率、流产率等发育毒性表 现增加。
（target indows）
（2）敏感期交叉重叠。 同一天染毒引起多个
第九章 发育毒性与致畸作用
精子低于500万/ml，或畸形精子 超过20%，几乎不能受精。
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
“teratology(畸形学)”来自希腊语“monster
（怪胎）”，即“teras（畸胎）”
1651年，Willian Harvey提出发育障碍学说： 畸形起因于器官或结构的不完全发育
胎
期：第9周→第38周末
器官、系统发育增殖， 出现功能活动。胎儿
逐渐长大至成熟娩出。
受精的条件
①配子发育成熟 ②生殖管道通畅 ③精卵适时相遇 ④精子有质有量 ⑤激素水平正常
精子、卵子正常发育，精子获能 （体内自然获能，体外可通过人 工授精方法获能)。
许多计划生育措施针对此条件。
精、卵排出后，只有一天左右的 存活时间。
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念
➢ 发育毒性(developmental toxicity)
指出生前接触某些环境因子（或母亲健康状态）对从胚 胎或胎仔发育到出生后青春期前的子代造成的有害作用， 包括发育生物体死亡、结构异常、生长迟缓、功能缺陷。
◆发育毒理学（developmental toxicology）：研究 出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育 结局及其作用机制、发生原理、影响因素、 毒物动力学及其评价的科学。
对人类具有致畸作用的因素
动物实验表明，具有致畸作用的化学物有 2500多种（1995年Shepard）
肯定的人类致畸因素仅数十种，其中化学物 或药物30多种
服用过量维生素引起畸形
无脑
死胎 脑膨出
VitA 过量的外观畸形
叶酸缺乏 神经管畸形
6个月时终止妊娠 取出来的胎儿。下背 部可见一大的神经管 缺陷
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
“teratology(畸形学)”来自希腊语“monster
（怪胎）”，即“teras（畸胎）”
1651年，Willian Harvey提出发育障碍学说： 畸形起因于器官或结构的不完全发育
胎
期：第9周→第38周末
器官、系统发育增殖， 出现功能活动。胎儿
逐渐长大至成熟娩出。
受精的条件
①配子发育成熟 ②生殖管道通畅 ③精卵适时相遇 ④精子有质有量 ⑤激素水平正常
精子、卵子正常发育，精子获能 （体内自然获能，体外可通过人 工授精方法获能)。
许多计划生育措施针对此条件。
精、卵排出后，只有一天左右的 存活时间。
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念
➢ 发育毒性(developmental toxicity)
指出生前接触某些环境因子（或母亲健康状态）对从胚 胎或胎仔发育到出生后青春期前的子代造成的有害作用， 包括发育生物体死亡、结构异常、生长迟缓、功能缺陷。
◆发育毒理学（developmental toxicology）：研究 出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育 结局及其作用机制、发生原理、影响因素、 毒物动力学及其评价的科学。
对人类具有致畸作用的因素
动物实验表明，具有致畸作用的化学物有 2500多种（1995年Shepard）
肯定的人类致畸因素仅数十种，其中化学物 或药物30多种
服用过量维生素引起畸形
无脑
死胎 脑膨出
VitA 过量的外观畸形
叶酸缺乏 神经管畸形
6个月时终止妊娠 取出来的胎儿。下背 部可见一大的神经管 缺陷
发育毒性与致畸作用
2.基因突变与染色体畸变
3.损伤细胞和分子水平的翻译-干扰核酸 功能和有丝分裂 4.细胞凋亡
5.干扰细胞-细胞交互作用
6.通过胎盘毒性引起发育毒性 7.干扰母体稳态：缺氧或营养缺乏
8.内分泌干扰作用
9.干扰酶的活性
第四节 发育毒性和致畸作用试验与 评价
①环境流行病学资料； ②控制下的临床研究； ③动物毒性试验； ④体外试验。
发育毒性四大类表现中死亡、畸形、生 长迟缓易判断，功能不全研究相对较少， 因为往往出现较迟，较难检查出，常被 忽视。
发育阶段 着床前期 胚胎期
毒性作用重要表现 胚胎死亡 畸形、胚胎死亡
胎儿期
生长迟缓、功能不全、胎儿 死亡，经胎盘致癌
生长迟缓，神经系统、免疫 系统、内分泌系统功能不 全，儿童期肿瘤
疱疹病毒I和II 高热 风湿病和先天性心脏 传导阻滞 委内瑞拉马脑炎病毒 Virilizing肿瘤
苯丙酮尿症和Sjogren`s综合征 香豆素（抗凝剂）
3,5,5-三甲基-2,4-
可能的人类致畸物
酰胺咪嗪 香烟 秋水仙素 双疏仑（戒酒疏） 维生素A（大剂量）
铅
普萘米东
新生儿期
三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响
母体毒性（maternal toxicity）是 指化学毒物对孕母产生的损伤作 用．表现为增重减慢、功能异常、临 床症状，甚至死亡。
1.遗传学：孕母的遗传结构已知是孕 体发育结果的一个决定因素。
2.疾病
3.营养：营养缺乏对妊娠有不利的影响。
第9章 发育毒性与致畸作用 (王庆)
4
反应停 thalidomide
从畸胎学到发育毒理学
畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
5
• 古埃及、古巴比伦、中国、古印度 – 6500 B.C. 记载畸胎； – 1651年，William Harvey提出发育受阻学说 • 现代实验畸胎学始于19世纪 – 作用时间决定畸形类型比损伤性质更关键 • 1966年美国FDA提出三段生殖毒性试验指南 • 1986年美国EPA第一次明确了要对化学物进行发 育毒性评价。
19
2.器官形成期
• 孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间
• 致畸敏感期或致畸作用危险期
• 此阶段受损后果：
– 器官结构畸形（最突出） – 胚胎死亡和生长迟缓 • 吸收胎（resorption） • 流产（abortion）
20
• 各个器官发育最旺盛时感受性最强，大多数器官
对致畸作用的特殊敏感期，即时间“靶窗”
器官形成
后
胎体毒性
11
• 发育毒性（Developmental toxicity）：出生前 后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱 发的任何有害影响
– 发育生物体死亡（Death of the Developing Organism） – 生长改变（Altered Growth— Growth Retardation) 受精卵未发育即死亡
第九章 发育毒性与致畸作用
公共卫生学院 王 庆
1
本章内容
• 概述
• 发育毒性与致畸性 • 致畸（发育毒性）作用机制 • 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
第一节 概述
3
发育毒理学
• Developmental Toxicology：研究出生前暴露 环境有害因素导致的异常发育结局及有关的作 用机制、影响因素和毒物动力学。 • 即研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、 直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导 致异常发育的环境有害因子后的发病机制和后 果。 • 是毒理学的重要分支学科。
反应停 thalidomide
从畸胎学到发育毒理学
畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
5
• 古埃及、古巴比伦、中国、古印度 – 6500 B.C. 记载畸胎； – 1651年，William Harvey提出发育受阻学说 • 现代实验畸胎学始于19世纪 – 作用时间决定畸形类型比损伤性质更关键 • 1966年美国FDA提出三段生殖毒性试验指南 • 1986年美国EPA第一次明确了要对化学物进行发 育毒性评价。
19
2.器官形成期
• 孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间
• 致畸敏感期或致畸作用危险期
• 此阶段受损后果：
– 器官结构畸形（最突出） – 胚胎死亡和生长迟缓 • 吸收胎（resorption） • 流产（abortion）
20
• 各个器官发育最旺盛时感受性最强，大多数器官
对致畸作用的特殊敏感期，即时间“靶窗”
器官形成
后
胎体毒性
11
• 发育毒性（Developmental toxicity）：出生前 后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱 发的任何有害影响
– 发育生物体死亡（Death of the Developing Organism） – 生长改变（Altered Growth— Growth Retardation) 受精卵未发育即死亡
第九章 发育毒性与致畸作用
公共卫生学院 王 庆
1
本章内容
• 概述
• 发育毒性与致畸性 • 致畸（发育毒性）作用机制 • 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
第一节 概述
3
发育毒理学
• Developmental Toxicology：研究出生前暴露 环境有害因素导致的异常发育结局及有关的作 用机制、影响因素和毒物动力学。 • 即研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、 直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导 致异常发育的环境有害因子后的发病机制和后 果。 • 是毒理学的重要分支学科。
毒理学自学材料之第九章-致畸
第九章发育毒性与致畸作用
1
第一节 第二节 第三节 第四节
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
第一节 概
述
一、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
7
孕期吸烟可能引起不良妊娠结 局，多指（趾）、并指（趾）和无指 （趾）是最普遍的畸形。 吸烟越多，发生畸形的危险越高。 每天吸10支，婴儿带有手指或脚 趾畸形的危险增加29％。 每天吸11-20支，婴儿畸形的危险 增加38％。 每天吸21支以上，婴儿畸形的危 险增加78％。
8
孕妇体内缺乏叶酸， 导致神经管畸形 神经管就是胎儿的中枢神 经系统。 神经管畸形指主要包括无 脑畸形和脊柱裂在内的中 枢神经系统发育畸形。 根据国家卫生部推荐的小剂 量叶酸（每片含叶酸0.4毫 克）预防神经管畸形的要 求，具体应用的方法是：孕 前3个月服0 .4毫克/日，孕 后头3个月服0.8毫克/日。
能引起畸形的环境因子
（3） 致畸作用
致畸物引起畸形的过程
致畸性
致畸物引起畸形的特性
16
2．变异（variation）
同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之 间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或 次要的结构改变。 例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，某 些内脏易位也属于变异。一般认为变异不影 响正常生理功能，更不危及生命。
二、发育毒性作用的特点和影响因素
21
影响因素
基因突变:小头畸形,肾上腺肥大、软骨 发育不全
遗传因素
染色体畸变:先天愚形,猫叫综合征
1
第一节 第二节 第三节 第四节
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
第一节 概
述
一、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
7
孕期吸烟可能引起不良妊娠结 局，多指（趾）、并指（趾）和无指 （趾）是最普遍的畸形。 吸烟越多，发生畸形的危险越高。 每天吸10支，婴儿带有手指或脚 趾畸形的危险增加29％。 每天吸11-20支，婴儿畸形的危险 增加38％。 每天吸21支以上，婴儿畸形的危 险增加78％。
8
孕妇体内缺乏叶酸， 导致神经管畸形 神经管就是胎儿的中枢神 经系统。 神经管畸形指主要包括无 脑畸形和脊柱裂在内的中 枢神经系统发育畸形。 根据国家卫生部推荐的小剂 量叶酸（每片含叶酸0.4毫 克）预防神经管畸形的要 求，具体应用的方法是：孕 前3个月服0 .4毫克/日，孕 后头3个月服0.8毫克/日。
能引起畸形的环境因子
（3） 致畸作用
致畸物引起畸形的过程
致畸性
致畸物引起畸形的特性
16
2．变异（variation）
同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之 间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或 次要的结构改变。 例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，某 些内脏易位也属于变异。一般认为变异不影 响正常生理功能，更不危及生命。
二、发育毒性作用的特点和影响因素
21
影响因素
基因突变:小头畸形,肾上腺肥大、软骨 发育不全
遗传因素
染色体畸变:先天愚形,猫叫综合征
发育毒性与致畸作用
的缺陷或异常。
定 ❖ 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化学物在一定剂量范围内，可在
胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。
基本概念
发 ➢ 畸形、畸胎和致畸物
育 ❖ 畸形(malformation):器官形态的异常。 毒 性 ❖ 畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。
及 ❖ 致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通
致畸作用机理
发
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，
育 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改
毒 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补
性 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不
及 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研
其 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 评 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 定 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修
第九章 发育毒性与致畸作用
卫生毒理学教研室 2004.5
第一节 发育毒性及其评定
➢ 基本概念 ➢ 致畸作用的毒理学特点 ➢ 致畸作用机理 ➢ 外源化学物发育毒性的评价
第二节 发育毒性及其评定
反应停 thalidomide
基本概念
发 ➢ 发育毒性(developmental toxicity)
育
定
致畸作用的毒理学特点
发
育 ➢ 器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
毒 性
➢ 剂量与效应关系较为复杂
及 ❖ 剂量效应关系复杂的表现及原因
其 ❖ 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭
评 定
❖ 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
致畸作用的毒理学特点
发 育 ➢ 物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 毒 ❖ 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 性 形的类型也不一致。 及 ❖ 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 其 评 异，在致畸作用中也极明显。 定
定 ❖ 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化学物在一定剂量范围内，可在
胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。
基本概念
发 ➢ 畸形、畸胎和致畸物
育 ❖ 畸形(malformation):器官形态的异常。 毒 性 ❖ 畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。
及 ❖ 致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通
致畸作用机理
发
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，
育 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改
毒 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补
性 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不
及 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研
其 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 评 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 定 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修
第九章 发育毒性与致畸作用
卫生毒理学教研室 2004.5
第一节 发育毒性及其评定
➢ 基本概念 ➢ 致畸作用的毒理学特点 ➢ 致畸作用机理 ➢ 外源化学物发育毒性的评价
第二节 发育毒性及其评定
反应停 thalidomide
基本概念
发 ➢ 发育毒性(developmental toxicity)
育
定
致畸作用的毒理学特点
发
育 ➢ 器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
毒 性
➢ 剂量与效应关系较为复杂
及 ❖ 剂量效应关系复杂的表现及原因
其 ❖ 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭
评 定
❖ 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
致畸作用的毒理学特点
发 育 ➢ 物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 毒 ❖ 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 性 形的类型也不一致。 及 ❖ 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 其 评 异，在致畸作用中也极明显。 定
食品毒理学第9章
1. 致畸性(teratogenicity)和致畸作用 致畸性( ) (teratogenic effect): ): 指在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结 构畸形的特性或作用. 构畸形的特性或作用. 2. 致畸物(teratogen):在妊娠期间接触能引 致畸物( ):在妊娠期间接触能引 ): 起子代畸形的理化因素. 起子代畸形的理化因素. 3.致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的 致畸试验: 致畸试验 试验. 试验.
(1)表现及原因 ) ①当剂量增加时,毒性作用增强,但畸形和胚胎死 当剂量增加时,毒性作用增强, 亡的增强程度并不一定成比例. 亡的增强程度并不一定成比例.胚胎致死作用增 强更较明显,而致畸作用并不如此. 强更较明显,而致畸作用并不如此. 在同一条件下,给予更高的剂量, ②在同一条件下,给予更高的剂量,并不出现同一 类型畸形. 类型畸形. 许多致畸物除具有致畸作用外, ③许多致畸物除具有致畸作用外,还有可能同时出 现胚胎死亡和生长迟缓; 现胚胎死亡和生长迟缓;而且不同表现还可以相 互影响,又无一定规律. 互影响,又无一定规律. (2)致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 )
4. 母体毒性与发育毒性比值:即对母体最低 母体毒性与发育毒性比值: 损害作用剂量( ) 损害作用剂量(A)与胎仔最低损害作用 剂量( )之比( / ). 剂量(D)之比(A/D). A/D≥3,则具有发育毒性危险性. / ,则具有发育毒性危险性. A/D<3,相对危险性较低或不具危险性. / < ,相对危险性较低或不具危险性.
�
3. 致畸危害指数:表示有害物质在食品中存 致畸危害指数: 在时人体受害的几率. 在时人体受害的几率. 致畸危害指数=最大不致畸量/ 致畸危害指数=最大不致畸量/最大可能摄 入量 致畸危害指数> 致畸危害指数>300 对人危害小 致畸危害指数100～300 致畸危害指数 ～ 对人危害中等 致畸危害指数< 致畸危害指数<100 对人危害大
(1)表现及原因 ) ①当剂量增加时,毒性作用增强,但畸形和胚胎死 当剂量增加时,毒性作用增强, 亡的增强程度并不一定成比例. 亡的增强程度并不一定成比例.胚胎致死作用增 强更较明显,而致畸作用并不如此. 强更较明显,而致畸作用并不如此. 在同一条件下,给予更高的剂量, ②在同一条件下,给予更高的剂量,并不出现同一 类型畸形. 类型畸形. 许多致畸物除具有致畸作用外, ③许多致畸物除具有致畸作用外,还有可能同时出 现胚胎死亡和生长迟缓; 现胚胎死亡和生长迟缓;而且不同表现还可以相 互影响,又无一定规律. 互影响,又无一定规律. (2)致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 )
4. 母体毒性与发育毒性比值:即对母体最低 母体毒性与发育毒性比值: 损害作用剂量( ) 损害作用剂量(A)与胎仔最低损害作用 剂量( )之比( / ). 剂量(D)之比(A/D). A/D≥3,则具有发育毒性危险性. / ,则具有发育毒性危险性. A/D<3,相对危险性较低或不具危险性. / < ,相对危险性较低或不具危险性.
�
3. 致畸危害指数:表示有害物质在食品中存 致畸危害指数: 在时人体受害的几率. 在时人体受害的几率. 致畸危害指数=最大不致畸量/ 致畸危害指数=最大不致畸量/最大可能摄 入量 致畸危害指数> 致畸危害指数>300 对人危害小 致畸危害指数100～300 致畸危害指数 ～ 对人危害中等 致畸危害指数< 致畸危害指数<100 对人危害大
第九章 发育毒性与致畸作用hyn
第九章发育毒性与致畸作用第一节概述发育毒性(developmental toxicity)指出生前接触某些环境因子对从胚胎或胎仔发育到出生后青春期前的子代造成的有害作用，包括发育生物体死亡、结构异常、生长迟缓、功能缺陷。
◆发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及其作用机制、发生原理、影响因素、毒物动力学及其评价的科学。
畸胎学（teratology）现代实验畸胎学（19世纪初）历史的教训☐1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智力不全、先天性心脏病☐1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童小头畸形、智力低下，一年内死亡率25%☐1960年反应停事件（thalidomide incident），欧洲出生8000多海豹畸形或海豹症（phocomelus）儿童☐1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、¡°油症儿¡±☐1961~1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD），孕妇流产、产下小头和Down¡¯s综合征畸形儿☐1966~1972年美国孕妇服用己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES），300多少女发生阴道癌反应停（沙利度胺）事件☐孕妇的理想选择？☐1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal 的制药公司研究人员发现，反应停具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。
☐1957.10.1该公司将反应停正式推向市场令人恐怖的副作用☐到1960年，欧洲医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升：四肢畸形（主要是双上肢短肢畸形）、腭裂、盲儿、聋哑儿、内脏畸形等☐截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
第九章发育毒性与致畸作用
了解 • 母体毒性与发育毒性；
• 发育毒性资料的使用。
3
第一节 概述
外源化学物
生殖过程
第一节 概述
生殖毒理学 (reproductive toxicology)
生殖毒性 (reproductive toxicity)
发育过程
发育毒性 (developmental toxicity)
发育毒理学 (developmental toxicology)
第九章 发育毒性与致畸作用
本章内容：
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
教学目的与要求
掌握 • 基本概念和发育毒性的终点、发育各阶段发育
毒性作用的特点； • 发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念。
熟悉 • 发育毒性（致畸作用）的机制。
• 发育毒性与致畸作用试验与评价；
第一节 概述
发育毒理学（development toxicology）
是研究出生前暴露于环境有害因子导致的 异常发育结局及有关的作用机制、发病原 理、影响因素和毒物动力学等。
是毒理学的重要分支学科，评定方法称为 发育毒性试验,其中主要为致畸试验。
6
从畸胎学到发育毒理学
第一节 概述
畸胎学（古代）
现代研究发现，人类成功妊娠结局的比率出人意料的 低，只有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。
美国统计资料表明，着床后丢失（流产和死胎）31%， 婴儿出生时严重畸形2~3%，轻微畸形14%，低出生体重 7%，1岁前死亡率1.4%，神经功能异常16~17%。 我国每年有30~40万名严重先天畸形儿出生，其中很大 比例在一年内死亡。
19
能力。
一、基本概念
• 发育毒性资料的使用。
3
第一节 概述
外源化学物
生殖过程
第一节 概述
生殖毒理学 (reproductive toxicology)
生殖毒性 (reproductive toxicity)
发育过程
发育毒性 (developmental toxicity)
发育毒理学 (developmental toxicology)
第九章 发育毒性与致畸作用
本章内容：
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
教学目的与要求
掌握 • 基本概念和发育毒性的终点、发育各阶段发育
毒性作用的特点； • 发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念。
熟悉 • 发育毒性（致畸作用）的机制。
• 发育毒性与致畸作用试验与评价；
第一节 概述
发育毒理学（development toxicology）
是研究出生前暴露于环境有害因子导致的 异常发育结局及有关的作用机制、发病原 理、影响因素和毒物动力学等。
是毒理学的重要分支学科，评定方法称为 发育毒性试验,其中主要为致畸试验。
6
从畸胎学到发育毒理学
第一节 概述
畸胎学（古代）
现代研究发现，人类成功妊娠结局的比率出人意料的 低，只有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。
美国统计资料表明，着床后丢失（流产和死胎）31%， 婴儿出生时严重畸形2~3%，轻微畸形14%，低出生体重 7%，1岁前死亡率1.4%，神经功能异常16~17%。 我国每年有30~40万名严重先天畸形儿出生，其中很大 比例在一年内死亡。
19
能力。
一、基本概念
第九章 发育毒性与致畸作用
第九章发育毒性与致畸作用掌握致畸试验的试验设计、程序、评价。
熟悉致畸作用的毒理学特点；致畸物的评价与分级；发育毒性体外试验。
了解致畸作用的机制。
重点：致畸试验的试验设计、程序、评价。
难点：致畸试验的试验设计。
教学提纲：1. 概述：（1）发育毒理学。
（2）从畸胎学到发育毒理学。
2．发育毒性与致畸性：（1）基本概念和发育毒性的终点。
（2）发育各阶段发育毒性作用的特点。
（3）母体毒性与发育毒性。
（4）发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念3．致畸（发育毒性）作用机制。
4．发育毒性和致畸作用试验与评价:（1）动物发育毒性试验。
（2）流行病学研究和人类的证据（3）发育毒性的替代试验。
概述发育毒理学（developmental toxicology）主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。
从畸胎学到发育毒理学外源化学物或其他环境因素与机体接触后，可以干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
另外，哺乳动物的性激素对生殖发育过程也具有调节作用，正常的生殖发育必须在激素调节作用下完成。
所以外源化学物，一方面直接作用于生殖发育过程，同时又可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。
例如，男性的睾丸萎缩和各种形式的性机能减退，女性可出现痛经、月经紊乱，甚至闭经。
卵细胞的受精过程也可受到某些外源化学物的干扰，出现不孕症。
此外，神经系统对内分泌功能也有调节作用，因而也可间接影响性腺功能以及生殖发育过程，即通过下丘脑-垂体-睾丸轴或下丘脑-垂体-卵巢轴两条途径作用于生殖发育过程。
有些外源化学物与机体接触后，还可以引起各种类型的形态和结构的异常。
例如，正在发育中的精细胞可以出现形态畸形或数目变化，而畸形的精子往往也具有功能缺陷。
卵细胞受到外源化学物的损害作用后，可以出现死亡或影响其正常受精过程，有时即使能受精，也可能出现胚胎死亡，有些胚胎即使能存活，其正常发育也受到干扰，以致胎仔（儿）出现外观或功能异常。
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围生期和出生后的发育期
一些功能方面的缺陷出生时不易发现，需要出 生后继续观察，研究较多的是
发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤
胎龄满28周至 出生后7天。是 生命周期中最 为脆弱的时期
有研究表明，围生期是一生中对致癌物 最敏感的时期：细胞增殖快、药物代谢 酶发育不全、免疫监视能力低…
畸形与变异
在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。
机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代 之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，
即为变异。
◆变异是小的或次要的结构改变
内脏易位
肋骨数目多于或少于正常
◆一般认为变异不影响正常生理功能， 更不危及生命
◆但在动物致畸试验中，如果某种变异 出现较多，并呈现一定剂量-效关系，应 引起注意
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 如将大量维生素A在受精后第8天给予大鼠， 主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱 发腭裂
不同器官致畸高峰时间不同，在器 官形成期中不同时间给予致畸物会 诱发不同器官畸形。
受精
─────→ 胚胎学
胎儿成熟娩出
出生后继续发育
人体发生学
只有不到半数的受孕能生产完全正常的健康 婴儿 着床前丢失 着床后流产或死胎（31%） 出生缺陷（2-7%）
人胚发育的三个阶段:
பைடு நூலகம்
胚前期: 受精 →第2周末
受精卵形成到二胚层 胚盘出现。 细胞迅速增殖分化， 形成各种器官、系统 原基，演变为雏形胎 儿。 器官、系统发育增殖， 出现功能活动。胎儿 逐渐长大至成熟娩出。
作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更为重要
致畸试验的染毒时间应包括整个敏感期
胎儿期
器官形成结束后（以硬颚闭合为标志）即进入胎儿 期（人类从56-58天起），直到分娩 特点： ◇ 以组织分化、生长和生理学的成熟为主。 ◇ 最易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的功能 障碍（神经、内分泌及免疫系统机能的改变）、经 胎盘致癌和偶见死胎 ◇ 胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽然较胚 体低，但仍有一定数目的死产胎发生
出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育 结局及其作用机制、发生原理、影响因素、 毒物动力学及其评价的科学。
具体表现
生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下， 较正常发育过程缓慢。低于对照组均值的2个标准差
结构异常:由于外源化学物干扰，活产胎仔/胎儿出生时， 某种器官表现形态结构异常。 功能不全或异常:即胎仔/胎儿的生化、生理、代谢、免疫、 受精卵未发育即死亡 前 神经活动及行为的缺陷或异常。 早早孕丢失
45
三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响
母体毒性作用(maternal toxicity) 指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产 生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现 某些临床症伏、直至死亡。
在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡率来表示 母体毒性可直接或间接影响发育过程，导致发育毒性
在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器 官发生期，一般称为危险期或关键期 （critical period）
反应停的敏感期：末次月经后第34到50天 第35--37天：耳朵畸形和听力缺失 第39--41天：胎儿上肢缺失 第43--44天：双手呈海豹样3指畸形 第46--48天：胎儿拇指畸形
2.出现致畸作用的同时也表现母体毒性，称为 共效应致畸物（coeffective teratogen）
√此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理， 同时也对母体具有损害作用，但二者无直接联 系，可能是继发效应。 3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用 4.在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现胚 胎毒性
胚
期：第3周→第8周末
胎
期：第9周→第38周末
受精的条件
精子、卵子正常发育，精子获能 （体内自然获能，体外可通过人 工授精方法获能)。 许多计划生育措施针对此条件。
精、卵排出后，只有一天左右的 存活时间。 精子低于500万/ml，或畸形精子 超过20%，几乎不能受精。
①配子发育成熟
②生殖管道通畅
包括死亡、体重降低、骨化迟 缓、功能缺陷以及结构异常， 甚至肿瘤
在实验动物发育毒性试验中， 通常不区分胎儿与胚体，所以 使用胚体-胎体毒性更恰当
二、发育各阶段生殖毒性作用特点
着床前期 器官形成期 胎儿期 围生期和出生后的发育期
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
着床前期发育毒性
2
马丁· 施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。 在年纪很小 的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一 系列技能，包括弹奏电风琴。
3
美国的一个反应停受害女孩，已经学会用她仅有的一只手绘画。
4
5
反应停（沙利度胺）事件
反应停－孕妇的 理想选择（当时 的广告语）
孕妇的理想选择？ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal 的制药公司研究人员发现，反 应停具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇 怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 1957.10.1该公司将反应停正式推向市场
目的要求
基本概念 掌握发育毒性与致畸作用的毒理学特点 了解致畸作用机理 熟悉外源化学物发育毒性与致畸作用的评价方法
第一节
概 述
生殖与发育
生殖是对亲代动物而言，从配子生成、受精到胎体分 娩是一生殖过程。 发育主要是对子代而言，从受精卵到性成熟的青春期 甚至一直到衰老都属于发育过程。
不同阶段发育毒性的主要表现
发育阶段 着床前期 胚胎期 胎儿期 重要表现 胚胎死亡（没有着床，但有黄体） 畸形，胚胎死亡
生长迟缓，功能不全，胚胎死亡，经胎盘致癌
新生儿期 生长迟缓，神经系统、免疫系统、内分泌系 统功能不全，儿童期肿瘤
44
特点
机体不同系统和器官的形成与发育不完全同 步；分娩时多数器官胎儿期发育成熟，但神 经系统、生殖系统直到儿童期、少年期、成 熟期才告完成。 不同化学毒物作用于不同发育阶段，产生不 同效应。 最容易引起畸形的阶段是器官形成期
第九章
发育毒性与致畸作用
Developmental Toxicity and Teratogenesis
反应停 thalidomide
历史的教训
1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智 力不全、先天性心脏病 1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童小头畸形、智力低下，一年 内死亡率25% 1960年反应停事件（thalidomide incident）， 欧洲出生8000多海豹 畸形或海豹症（phocomelus）儿童 1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、“油症 儿” 1961~1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD），孕妇流产 、产下小头和Down’s综合征畸形儿 1966~1972年美国孕妇服用己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）， 300多少女发生阴道癌
34
5周人胚
6周人胚
7周人胚
8周人胎
至第八周末——
头颈明显，颜面形成； 躯干变直，四肢发生； 外阴可见，性别不分； 头大尾小，
初具人形
在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成 形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长 迟缓； 发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在 器官发生期，但在此期间，各种不同器官还各 有特别敏感的时间，即“靶窗（target window）” 大鼠器官发生期为受精后9-17天，但眼的最敏 感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9-10天
4.在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现胚 胎毒性
√应在动物可能耐受条件下，最大限度地增加剂量， 使其远远高于人类实际可能接触水平，如仍未出现致 畸作用，才可做出结论
√母体毒性与致畸作用的剂量关系之间，并无固定比 值；一般情况下，致畸作用剂量较母体毒性作用剂量 低。
母体易感因子、代
谢、母体生理或功 能变化的诱导、胎 盘转运和毒性与发 育毒性的相互关系
对人类具有致畸作用的因素
动物实验表明，具有致畸作用的化学物有 2500多种（1995年Shepard）
肯定的人类致畸因素仅数十种，其中化学物 或药物30多种
服用过量维生素引起畸形
无脑
死胎
脑膨出
VitA 过量的外观畸形
叶酸缺乏
神经管畸形
6个月时终止妊娠 取出来的胎儿。下背 部可见一大的神经管 缺陷
第二节
发育毒性与致畸性
一、基本概念
发育毒性(developmental toxicity)
指出生前接触某些环境因子（或母亲健康状态）对从胚 胎或胎仔发育到出生后青春期前的子代造成的有害作 用，包括发育生物体死亡、结构异常、生长迟缓、功 能缺陷。 ◆发育毒理学（developmental toxicology）：研究
性腺毒性 胚胎毒性
胎盘毒性
发育毒性是否由母体毒性导致的？
明确有发育毒性的有害因素同时也有母体毒性； 发育毒性的严重程度和发生率与母体毒性相关。
从受精算起，到完成着床前（人类为11-12 天、啮齿类动物为前6天） 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 也有着床前接触毒物导致畸形的例子：环氧 己烷、甲基亚硝脲等
器官形成期（胚体发育期）
着床-硬腭闭合 自受精日计算：人3-8周；大鼠约9-17天； 小鼠约7.5-16天；家兔6-18天
发育生物体死亡:某些外源化学物在一定剂量范围内，可 发育至某一阶段死亡 后 在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使 晚期 早期 死胎 其死亡。 包括早早孕丢失、自然流产、死胎 被吸收或自然流产