GMP：再验证
GMP验证工作基本内容
GMP验证工作基本内容今天，通过GMP改造已成为世界制药界发展的必然趋势，而验证作为GMP的一个检查项目，在GMP改造中有着极其重要的地位，然而在我国制药界它还是个比较新的词汇。
为明晰验证这个概念，使其更好地应用于GMP改造，特从其发展历史、具体工作、现实状况及意义等方面对其进行探讨：一、概念及历史沿革最早的制药工程验证概念是1976年由美国提出来的，重点放在灭菌工序的验证， FDA（Food and Drug Administrator－食品、药品管理局）在颁布的大容量注射剂的cGMP（现行 GMP）草案中第一次提出验证的概念和要求，指出“验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的”。
世界卫生组织（WHO）的《药品生产质量管理规范（1992年）》对验证定义如下：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。
在ISO8402-1994中，验证（Verification）指通过检查和提供客观证据即建立在通过观察、测量、试验或其他手段所获事实的基础上，证实是真实的信息来表明规定要求已经满足的认可。
我国GMP （1992年修订）第一次提出验证的概念，1998版GMP中专设验证一章，其中第八十五条对验证定义如下：验证是“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”。
它对验证的主要步骤、验证对象、再验证、验证工作程序以及验证文件等提出了具体的要求，并在GMP认证检查评定标准中列出了六条与验证相关的检查项目，其中有三条是检查的关键项目，可见我国对验证也愈来愈重视。
二、验证的具体工作验证其实并不神秘，它也像做其它事情一样，有一个准备、进行、总结、提高的过程。
通常我们将验证分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。
前验证是正式投产前的质量活动，指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。
GMP：再验证
• 常规试验数据显示有改变的迹象。如：尘埃粒 子监测数据突然增高，尤其是对无菌制剂厂房， 有必要对生产环境是否适合产品质量要求进行 再验证。
• 意料之外的改变，这种变更多发生在自检自查 或对工艺数据进行定期解析的时候，因此也应 进行再验证。
定期再验证
由于有些关键设备和关键工艺对产品的 质量和安全性起着决定性的作用，如：无菌 药品生产过程中使用的灭菌设备，关键洁净 区的空调净化系统等，因此，即使是在设备 及规程没有变更的情况下也应定期进行再验
6.附录 6.1 附录（一）《复方甘草酸单铵注射液工艺流
程图》 6.2 附录（二）验证时间进度计 6.3 附录（三）大输液生产车间平 面图 6.4 附录（四）空调系统图 6.5 附录（五）水系统工艺流程图 6.6 附录（六）压缩空气系统图
例2：PSM2000水浴灭菌器再验证方案 概述 验证目的 验证职责 1..验证小组组长职责 2.验证小组成员及其职责 2.1 验证小组成员姓名和所在部门 2.2 验证小组成员职责 灭菌操作基本步骤 验证依据标准及采用的文件 培训
验证内容 1.设备运行确认 2.设备性能确认 2.1 空载热分布试验 2.1.1 仪表校正 2.1.2 测试过程 2.1.2.1 探头摆放方式和位置图 2.1.2.2 水浴灭菌器连续运行三次 2.1.2.3 合格标准：确定出腔室内可能存在的冷点。 2.1.3 结果分析及评价
2.2 满载热分布、热穿透、生物指示剂试验 2.2.1 仪表校正 2.2.2 灭菌器内装载的物品类型：100ml瓶装复方
（IQ）、运行确认方案（OQ）和性能确认方案 （ PQ ） （ 周 期 性 再 验 证 无 安 装 确 认 方 案 （IQ））。
Δ产品验证的批号不得少于3个批次，所生产产品 必须符合验证方案中规定的合格标准。此外， 产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、 公用工程及仪器仪表均必须是经过验证的。
药品GMP认证现场检查验证
运输条件检查
检查企业的运输条件是否 符合药品运输的要求，包 括车辆、温度控制等。
05
检查结果分析与评价
检查结果汇总与分析
检查项目清单
列出所有检查项目，包括关键项目、一般项目以及观察项，对每 个项目进行详细描述。
检查结果统计
统计各项检查结果，包括符合项、不符合项以及待观察项的数量 和占比。
问题分析
药品GMP认证现场检查验证
汇报人：XX
• 引言 • GMP认证概述 • 现场检查准备 • 现场检查实施 • 检查结果分析与评价 • GMP认证后的持续改进
01
引言
目的和背景
保障药品质量和安全
促进医药产业健康发展
通过对药品生产企业的GMP认证现场 检查，确保药品在生产过程中符合相 关法规和标准，从源头上保障药品的 质量和安全性。
03
检查人员的要求
检查人员应具备较高的专业素养和良好的沟通能力，能够与被检查单位
进行有效的交流和沟通。同时，还应具备较强的责任心和团队合作精神
，共同完成检查工作。
04
现场检查实施
文件资料的审查
申请资料审查
核对申请资料的真实性和完整性，包括企业 资质、产品注册批件、质量标准等。
GMP文件体系审查
检查企业的GMP文件体系是否建立、健全，包括管 理标准、工作标准、技术标准等。
GMP认证的标准和要求
• 厂房与设施：药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输 等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理 ，不得互相妨碍；厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布 局等。
• 设备：设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便 于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。
GMP工艺的验证与再验证管理
目的：规范工艺的验证与再验证管理程序，用以证明生产一个产品所需的人员、材料、机器、方法、环境条件以及其它有关公用设施的组合，可以使合格原辅料变成合格的成品。
范围：适用于新工艺的验证和现行工艺的再验证。
责任：生产技术部负责实施。
内容：1.新工艺的验证：生产单位采用的所有新的工艺必须经过验证方可交付常规生产。
1.1前期工作：验证工作开始以前，应该组织技术、质量、生产等部门相关人员制订具体的工艺验证方案，内容包括目的、范围、方法和认可标准，批准这一方案。
与此同时，应该制订常规生产所需的全部标准操作程序(SOP),至少应有这些程序的草案。
1.2实施：指定实施验证方案的全体人员，必须不折不扣地按验证方案的要求办理。
1.2.1所有的测量仪器应当校验；1.2.2所有的验证试验中获得的原始数据都应当记录；1.2.3验证方案中原则性的修订,应由验证方案制定者及质量保证部部长批准；1.2.4一个新产品的工艺验证，至少需要3个批号的系统数据1.3验证报告：当验证中所规定各项认可标准得到满足，应总结、整理出验证报告。
这一报告应当包括验证方案、试验中获得的数据和观察到的结果，以及有关工艺有效性的结论。
1.4批准与证书：将验证报告送交质量保证部部长，进行审查。
如果验证的数据可以接受，即可批准发相关证书，以说明验证通过。
2.现行工艺的再验证：2.1 已验证的现行工艺需要定期做再验证，除有特殊的理由表明需要进行正式的验证外，一般产品生产工艺的全部作业可以根据历史的资料来加以验证，即验证可以通过对历史资料的回顾总结来实现。
2.2下列情况，一般需进行再验证：-- 药品监督管理部门要求-- 产品配方、生产步骤或批量有改变-- 工艺设备有较大的变更-- 采用了新的设备-- 设备大修-- 质量控制方法较大的变更-- 中间控制及质量控制的结果表明有必要2.3 再验证的范围取决于变更的性质及意义。
只有在特别的场合下，才必须进行系统性的验证，通常对某一步工艺作一些特殊的试验就足够了。
GMP洗瓶机再验证报告
GMP洗瓶机再验证报告引言：根据现有的要求，药品生产企业必须对其生产设备进行再验证，以确保其工作性能和安全性满足GMP要求。
本报告旨在对公司的GMP洗瓶机进行再验证，并验证其工作性能和安全性，以确保其符合国家和行业标准。
一、再验证的目的和依据二、验证方法和步骤再验证主要通过以下步骤进行：1.收集和整理GMP洗瓶机的相关技术文件和图纸，了解其设计和工作原理。
2.检查GMP洗瓶机的外观和结构，确认其符合设计要求，并进行必要的维修和更换。
3.对GMP洗瓶机的电气系统进行检查和测试，确保其正常工作，并与原有数据进行对比。
4.对GMP洗瓶机的清洗系统进行检查和测试，以确保其能够有效清洗瓶子，并满足GMP要求的清洗效果。
5.对GMP洗瓶机的消毒系统进行检查和测试，以确保其能够进行有效的消毒，并满足GMP要求的消毒效果。
6.对GMP洗瓶机的运行参数进行调整和测试，以确保其符合设计要求，并与原有数据进行对比。
7.进行一定时间和数量的实际生产验证，观察GMP洗瓶机的工作状态和效果，记录并分析相关数据。
8.根据验证结果，对GMP洗瓶机进行必要的调整和改进，并进行记录。
三、验证结果和分析经过上述步骤的验证，得出以下结果和分析：1.GMP洗瓶机的外观和结构符合设计要求，并进行了必要的维修和更换，保证其正常运行。
2.GMP洗瓶机的电气系统经过检查和测试，工作正常，并与原有数据相比无明显差异。
3.GMP洗瓶机的清洗系统经过检查和测试，能够有效清洗瓶子，并满足GMP要求的清洗效果。
4.GMP洗瓶机的消毒系统经过检查和测试，能够进行有效的消毒，并满足GMP要求的消毒效果。
5.GMP洗瓶机的运行参数经过调整和测试，符合设计要求，并与原有数据相比无明显差异。
6.实际生产验证结果表明，GMP洗瓶机的工作状态和效果良好，其清洗和消毒效果满足GMP要求。
四、结论和建议通过对GMP洗瓶机的再验证，我们得出以下结论和建议：1.GMP洗瓶机的性能和安全性符合国家和行业标准，可以继续使用于药品生产。
GMP-5、确认与验证
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药品认证管理中心
前验证
定义：在供市场销售用药品常规生产前所进行的验 证 运用：
是首选的验证类型 对新设备、新系统或新工艺 最具预防性的验证类型
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药品认证管理中心
至少 连续运行试验，数据结果满足预定 标准被认为验证完成
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药品认证管理中心
同步验证
定义：上市产品与正常生产同步进行的验证 使用条件：充分的监控与检验
有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好
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药品认证管理中心
同步验证
运用范围
非常低的生产量 (一年一批) 非常昂贵 生产周期非常长 (几个月)
再验证时采用
必要时需与监管部门沟通
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药品认证管理中心
同步验证
典型运用
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药品认证管理中心
持续工艺确认 目标：持续保证工艺能商业制造过程中处 于可控状态（即保持持续的验证状态）
老产品、工艺验证 主要按照这一阶段 描述的活动实施
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药品认证管理中心
持续工艺确认
恪守GMP要求 建立完整的信息、数据收集系统，以及时有效发 现偏差 按照科学原则和方法分析收集的信息和数据，对 工艺进行评价，以确认工艺是否处于控制状态 厂房、设施、设备维护 CAPA 变更控制
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工艺稳定 可控？
100902 2.20% 1.90% 1.50% 1.30% 1.70% 2.00% 2.10% 100903 0.50% 0.80% 0.30% 0.50% 1.70% 1.10% 0.9
药品认证管理中心
颗粒水分
总混后水分
工艺能力
GMP洗瓶机再验证报告
FAW1006洗瓶机再验证报告一、再验证概述1、再验证对象洗瓶机的洗瓶步骤如下：1、压缩空气内吹2、回收水内外冲洗3、压缩空气内吹4、回收水内冲洗5、压缩空气内吹6、注射用水内冲洗7、压缩空气内吹8、注射用水内冲洗9、压缩空气内吹10、注射用水内冲洗11、压缩空气内外吹12、压缩空气内吹2、再验证原因根据验证总计划定期对该设备的运行及各项功能参数进行再确认，确保该设备能够稳定、连续生产出合格的产品。
3、再验证目的（1）通过验证，确认该设备是否处于完好状态；（2）通过验证，检查现行设备操作规程是否适用。
4、再验证要求方案中规定的所有项目均需完成。
对于不合格的项目，应经评价后方可进行下一项工作。
二、再验证组织机构和职责1、质量管理部职责（1）负责验证工作中各部门工作的协调，保证验证工作有序进行；（2）现场监督，保证整个操作过程按照验证计划进行；（3）负责验证方案审核及操作过程中对验证文件修订的审核工作；（4）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测；（5）涉及到的仪器仪表的校验；（6）负责验证前期准备工作，例如生产环境、设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作；（7）验证文件的归档工作。
2、制剂部职责（1）负责对验证文件的起草工作；（2）组织生产车间按照验证计划进行实施。
3、工程部职责（1）提供动力需求。
4、质检部职责（1）负责验证过程中的检测工作。
三、再验证实施小组和职责四、再验证实施计划1、验证实施前的培训再验证方案批准后，组织实施人员进行培训，培训工作应在方案批准后一星期内完成。
2、验证时间安排2013年9月3日～2013年9月5日,人员培训；2013年9月6日～2013年9月10日，执行运行和性能检查项目；2013年9月11日～2013年9月13日，整理数据，完成验证结论；2013年9月14日～2013年9月14日，完成验证评价；2013年9月15日～2013年9月17日，完成验证文件归档；2013年9月18日～2013年9月19日，完成验证结论的下发。
验证与再验证培训改
此外，为了获得足够数量或种类的数据，回顾性验 证可能需要对留样进行额外测试。通常回顾性验证 需通过10-30个连续批次的数据进行检查，但如果 有合理的理由，批次可以减少。
验证与再验证的分类
四、再验证： 要确保工艺处于持续验证状态，应收集和评估关于工艺
验证与再验证的分类
二、同步验证： 1、由于需求很少而不常生产的产品，如“孤儿药物” 即用来治疗罕见疾病的药物或每年生产少于3批的产 品； 2、 生产量很小的产品，如放射性药品； 3、从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大改变的 情下； 4、已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时； 5、已验证的工艺进行周期性再验证时。
确认的分类
设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认(OQ) 性能确认(PQ) 厂房、设施、设备等的生命周期包含设计、采购、施工、
测试、维护、变更以及退役，而确认工作应贯穿生 命周期的全过程，确保生命周期中的所有步骤始终 处于一种受控的状态。
确认的分类
设计确认（DQ） 新的厂房、企业应当制 定验证总计划，以文件形式说 明确认与验证工作的关键信息。
GMP相关法规
第一百四十六条 验证总计划或 其他相关文件中应当作出规定， 确保厂房、设施、设备、检验 仪器、生产工艺、操作规程和 检验方法等能够保持持续稳定。
GMP相关法规
第一百四十七条 应当根据确认 或验证的对象制定确认或验证 方案，并经审核、批准。确认 或验证方案应当明确职责。
性能的数据和信息，可使发现非预期的工艺波动成 为可能。此外，生产工艺在完成首次验证之后，应 定期进行再验证以确定它们仍保持验证状态并仍能 满足要求，再验证的频率可以由企业根据产品、剂 型等因素自行制定。周期性的再验证可以采用同步 验证的方式、回顾的方式或二者相结合的方式进行， 方式的选择应基于品种和剂型的风险。如果采用回
GMP制药设备GMP验证
制药设备GMP验证GMP明确规定：药品生产企业对制药设备应进行产品和工艺验证。
药厂新购进的设备未经过及未通过验证的不能投入使用，因此制药设备的验证是强制性的。
GMP又对药品生产设备作了专门的规定，特别强调了对设备的验证，其中规定“设备更新时应定期进行维修、保养和验证，其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量;设备更新时应予以验证，确认对药品质量无影响时方能使用”。
对药品生产企业而言，制药设备的安装、使用、维修都必须贯彻执行GMP的要求，且按GMP要求来检查、验证各项工作。
本文就制药机械设备验证方面予以简述。
1、验证的目的与依据目的：药品是一种涉及人体保健和治病救人的特殊商品，其质量的优劣直接关系到药品的疗效，关系到人民的身体健康和生命安全，药品生产企业必须按照GMP组织生产，制药机械作为药品生产的必要设备，与药品的质量和安全有着密切的关系。
如对某台设备进行验证，便是为了保证该设备符合GMP。
依据：要以GMP为依据。
2、验证的适用范围依照GMP要求和制药机械的特点及制药工艺的条件来决定，并确定本次设备验证是针对哪种规格型号的设备。
3、设备验证的程序 3.1设备的概述简述设备的基本原理，在生产使用的过程中实现的功能。
3.2设备基本情况设备的编码、名称、规格型号、生产厂家、出厂日期、使用部门、工作间、工作间编号等都要一一写明。
3.3确定验证项目小组一般情况下，应由设备部部长为组长，成员由车间主任、工艺员、验证管理员、设备操作人员、检验人员设备管理员组成。
确定验证小组后，验证小组要根据验证的设备或机组提出验证项目，制定验证方案，确定验证内容，并组织实施。
参加人员要分工明确，明确每一个人的工作职责。
3.4验证的内容 3.4.1预确认设备的选型及论证材料是否齐全，符合要求。
重点检查项目有：(1)检查设备选型是否符合国家现行政策法规;是否符合GMP要求，并能保证药品生产质量;功能设计上是否考虑到设备的净化功能和清洗功能;操作上是否安全、可靠、便于维修保养;是否具有在线检测、监控功能;对易燃、易爆设备是否考虑了有效的安全防爆装置;对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施。
新版GMP实施中技术性问题答疑500题_
1. 除GMP中规定的按期再验证外，其余验证的再验证周期是不是由企业结合实际情形而定？如检查方式的再验证？（TZ-38）答：是的，由企业依照自己的实际情形决定。
延长或缩短视设备、设施的保护状况而定。
3. 冻干机未带蒸汽灭菌功能，可否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？（TZ-311）答：按质量风险治理的原那么，凭数听说话，如能达到在线灭菌一样的要求，按标准通那么311条，应是能够认可的。
5. 请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？只做风险分析够不够？（TZ-138）答：请注意，不要将风险分析与设计确认分离开来讨论，因为GEP（优良工程设计标准）中，风险治理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用操纵，第三即是项目的治理。
设计确认必需通过风险分析，应将风险治理的理念融入现行质量体系中。
2021年3月26日，PICs散布了一个文件（PI 038-1），它就专门强调将风险治理融入现行质量体系的理念。
再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是由企业自己来定，这要根据实际情况确定。
如果你只是用一个新型的设备，例如用一个立式的安瓿洗瓶机，来替代老式的安瓿洗瓶机，这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。
7. 清洗后容器应寄存于干燥的区域，如何进行设计使寄存的容器达到干燥的条件，同时便于操作？（TZ-85）答：一样情形是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。
国外企业有的采纳干燥箱，以按时吹热风的形式干燥。
固然也可采纳带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，大体不寄存了，没必要再过量考虑干燥区的地址及条件。
8. 灭菌柜验证进程中，必然要求每一个品种，每一个规格都单独做验证吗？（TZ-138）答：估量提问的人是想问：产品灭菌工艺的验证，是不是需要做每一个品种，每一个规格均为3批？当你对不同灭菌柜的工作原理明白得后，你就可不能提出如此的问题。
对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规格可能只做一批，然后作风险评估。
浅析新版GMP中的“确认与验证”
浅析新版GMP中的“确认与验证”验证行为在日常生活里无处不在，验证技术存在于各行各业当中。
对于药品生产企业而言，验证行为是企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。
企业可以通过贯穿于产品生命周期全过程的确认或验证工作来证明影响质量的关键要素能够得到有效控制，为持续生产出合格药品提供保证。
对于药监部门来讲，验证是保证药品质量的根本，必须从法规上强制性加以规定和要求。
一、验证技术在制药行业的引入、应用与发展美国率先开始在制药行业应用验证技术。
最初，旨在以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程管理，随即被全球同行吸纳和推广。
随着药品质量管理实践的深入，大家逐渐意识到：开发设计是产品质量产生的阶段，产品设计上若存在缺陷，无论制造过程怎样严格，生产出来的产品总是存在“先天不足”，因此，提出了“质量源于设计”(QbD)。
“质量源于设计”(QbD)理念的出现，使质量管理由生产过程管理与检验控制延伸至设计阶段。
而验证既是用试验来证实设计可性的过程，也是将设计的设想变成现实的过程。
可见，验证技术渗透到了产品生命周期(从产品开发、技术转移、商业化生产，直至产品退市)全过程和全部细节，逐渐成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段。
基于“质量源于设计”的理念，美国FDA于2011年1月24日发布的《工艺验证行业指南：一般原则与方法》把工艺验证与产品生命周期概念，以及现行GMP要求进行整合，将工艺验证分为工艺设计、工艺确认和持续工艺核实/核查三个阶段。
第一阶段为工艺设计，即基于开发和中试生产获得知识来确定关键质量属性与关键工艺参数，确定商业化生产的工艺(即在研发阶段不断地理解工艺和“预确认”工艺)。
第二阶段为工艺确认，即对工艺设计进行评估，以判断证实第一阶段中设计的工艺能否可重现的持续实现商业化生产。
第三阶段为持续工艺核实/核查，即在日常商业化生产中对产品质量与工艺能力不断进行监控、趋势分析和评估，对预见和发现的问题采取措施加以解决，从而使工艺保持持续地受控。
药品GMP验证管理
问题处理与改进
及时处理验证过程中出现的问题，采取有效措施 进行改进，提高验证活动的质量和效率。
验证报告编写与审核
01
02
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04
数据整理与分析
对验证过程中收集的数 据进行整理、分析和归 纳，确保数据的准确性 和完整性。
报告编写
按照规定的格式和要求， 编写详细的验证报告， 包括验证目的、范围、 方法、结果、结论等。
文件记录问题
总结词
文件记录问题涉及到GMP验证的文件管理、记录填写和档案管理等方面。
详细描述
文件记录的缺失、不完整或填写错误都可能导致无法追溯药品生产过程中的关键环节和数据，从而无法保证药品质量 的稳定性和可靠性。此外，文件管理制度的不完善也可能导致文件丢失或混乱。
解决方案
企业应建立完善的文件管理制度，明确文件的分类、编号和保存要求。同时，应加强文件填写和审核的 管理，确保记录的真实性和准确性。此外，还应定期对文件进行整理和归档，以便于查询和使用。
重要性
GMP验证是药品生产质量管理的 核心，通过验证确保生产过程的 可靠性和稳定性，降低药品生产 风险，提高药品质量。
GMP验证的流程与内容
流程
包括制定验证计划、实施验证、评估验证结果和持续监控等 步骤。
内容
涉及设备、工艺、清洁和检验等方面的验证，涵盖生产全过 程。
GMP验证的法律法规要求
国内法规
入分析。
验证范围
该企业不仅对产品本身进行了验证，还对 生产环境、设备、原材料等方面进行了全 面验证。
效益提升
经过GMP验证后，该企业的产品质量得到 了显著提升，客户满意度也得到了提高， 为企业带来了更多的商机和效益。
药品GMP认证现场检查验证
气流组织方式
空气处理单元
主过滤器
单向流
乱流
乱流
1
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3
工艺用水系统验证检查要点
工艺用水系统包括饮用水、纯化水、注射用水系统 饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检测报告。 饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分配、储存系统，并定期清洁、维护。
工艺用水系统验证检查要点
纯化水和注射用水系统要检查安装确认（ IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ） 。 验证完成后要制定出系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度和纠偏限度、监控频率。 纯化水系统要检查防污染措施。 检查年度总结报告。
验证的定义及内涵
是为了确保产品质量. 是为了证明生产设备及工艺稳定可靠. 是对工艺变量及其控制的科学研究. 与中间控制和终产品检验共存，是对它们的补充. 包含大量的文件工作.
验证工作中的名词介绍
前验证： 前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。
验证的由来
调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题．FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程
验证工作中的名词介绍
同步验证： 在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动 。 同步验证实际是在特殊监控条件下的试生产，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。
GMP脉动真空灭菌柜再验证方案
GMP脉动真空灭菌柜再验证方案GMP脉动真空灭菌柜是一种常用于医药和生物领域的设备，用于对实验室物品和器具进行灭菌处理。
为了确保设备的灭菌效果，需要进行再验证过程。
以下是GMP脉动真空灭菌柜再验证方案，详细介绍了验证过程和重要考虑事项。
一、验证目的再验证的目的是验证GMP脉动真空灭菌柜的灭菌效果是否符合规定要求，保证设备的正常运行，确保实验室物品和器具灭菌的安全可靠。
二、验证过程1.准备工作-准备所需验证设备、工具和材料，包括灭菌柜、指示剂、灭菌指示器、符合要求的灭菌物品和器具等。
-制定验证计划，包括验证方法、验证过程和所需的验证数据。
-确定验证样品和验证周期，样品要求符合实际使用情况，并具有一定的代表性。
2.预处理-准备验证样品，包括符合要求的灭菌物品和器具。
-对验证样品进行物理清洁，保证样品表面的清洁度。
3.设备调试和准备-对灭菌柜进行基本配置和调试，确保设备工作正常。
-标定灭菌柜的运行参数，如温度、压力和时间等。
4.验证过程-将验证样品放置在灭菌柜中，确保样品和灭菌柜之间的距离均匀。
-设置灭菌柜的运行参数，按照设定的程序进行灭菌操作。
-监测灭菌过程中的关键参数，如温度、压力和湿度等。
-根据验证计划，选取合适的样品进行生物指标测试，以验证灭菌效果。
-记录验证过程中的关键数据，包括设备运行参数、生物指标测试结果等。
5.验证结果分析和评估-根据验证数据，对灭菌柜的灭菌效果进行评估。
-比较验证结果和规定要求，判断灭菌柜是否符合要求。
-根据验证结果，制定必要的纠正和预防措施，如设备维护和操作规程的改进等。
6.验证报告编写和存档-根据验证结果，编写验证报告，包括验证目的、验证过程、验证结果和评估等内容。
-将验证报告进行审阅和确认，确保报告的准确性和可靠性。
-将验证报告存档，并保留一定的时间，以备日后查阅和参考。
三、重要考虑事项1.设备操作规程的合规性-确保设备操作规程符合相关法规和标准要求。
-培训相关人员，确保他们掌握设备的正确操作方法。
新版GMP验证主计划的起草和验证状态的维护
② 目的；
③ 验证的方法和指导； 列出工厂进展各种验证活动时需要遵守的SOP， 使各个工程的验证执行人员可以清楚的知道验证 的方法和承受标准。
④ 责任；
⑤ 验证工程的时间表和进度；
通常按照以下流程制定验证回忆报告：
〔1〕建立回忆团队 设备责任人负责组建验证回忆团队，验证回忆
团队中至少包括系统的支持人员、验证人员和用 户。 〔2〕回忆数据的整理
除了上表中需要回忆的数据外，计算机系统需 额外考虑以下内容：
① 硬件和软件的配置管理； ② 系统登记注册表； ③ 数据平安； ④ 权限管理； ⑤ 灾难恢复。
➢ 对验证的检查侧重放在验证方案、原始验 证记录和数据上；
➢对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无 效；
➢ 对公用系统、关键设备分别进展逐一验证。 其中空调系统、工艺用水系统、过滤系统、 清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查的重 点。
对于制药企业来讲，验证 是一项经常性的工作且对 验证人员的专业知识有很 高的要求，所以建议成立 专管部门并且由专人进展 管理，通常验证管理部门 隶属于质量部，以下图是 某企业验证部门的组织构 造图：
第一百四十六条 验证总方案或其他相关文件 中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检 验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能 够保持持续稳定。
欧盟GMP〔WHO 附录4〕
欧盟GMP〔WHO 附录4〕
二、验证总方案的编写
➢ 强调企业必须进展药品生产验证；
➢ 强调验证必须有组织、有方案、按照程序 开展；
② 偏差 评估系统偏差的类型，注意不同类型偏差的数量， 以判断是否显示某种经常性的趋势。核实所有的 偏差都已经关闭，相应的整改措施也已完成。如 果有大量偏差发生，或有某种趋势，那么应考虑 确定偏差的根源，以及解决方法和是否需要再验 证。
新版GMP确认与验证
新版GMP条款：第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。
问题：该条款是否混淆了确认和验证的定义？新版中的确认和验证定义是否科学？讨论：1、根据新版术语释义，确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
所以该条款将两者混为一谈，增加了大家对条款的误解。
正解是根据验证的结果确定是否批准工艺规程和操作规程。
验证只是证明工艺规程和操作规程的可靠性和重现性，而不是确认工艺参数。
2、条款对两者的定义欠妥，只是规定了对象的不同，而对其目的却表述的一模一样，都是证明达到预期结果。
两者的区别恰恰就在目的上。
确认是已经有了明确的要求或者标准，确认结果是证明对象与设计要求或标准的符合性，验证是已经有了明确的目的（确保产品质量），验证结果是证明对象（过程）的可靠性和重现性。
一．不同的定义ISO9000-2000 3.8.5 验证(verification)通过提供客观证据对规定要求已得满足的认定注1:”已验证”一词用于表示相应的状态.注2:认定可包括下述活动,如:--变换方法进行计算;--将新设计规范与已证实的类似设计规范进行比较;--进行试验和演示;--文件发布前的评审.ISO9000-2000 3.8.6 确认(validation)通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定.注1:”已确认”表示相应的状态.注2:确认所使用的条件可以是实际的或是模拟的.用这不同的定义来解释以下几个实例:洁净厂房的洁净度是否达到十万级,是需要验证的,可以用测试的方法来验证.但洁净度十万级的环境是否能满足生产的需要,是要通过对生产过程进行确认的.厂房熏蒸是个过程,应该用多少时间,用多少剂量可以达到预期目的,对这过程需要确认,而每次的熏蒸应该验证是否是用了这些时间和剂量.产品设计后,各技术指标是否达到(标准的)要求,要进行设计验证,一般用检测的方法,如心电监护仪的”频率响应”,超声诊断仪的”分辨率”,输液器的”连接牢固度”等等.但”频率响应”能否满足临床监护的需要/”分辨率”能否满足临床诊断的需要”连接牢固度”能否满足临床使用的需要是需要通过设计的确认来证实,二．长期混淆的原因这二个定义显然是有区别的,在我们医药行业内,引入国外的GMP管理经验,但在翻译时,并没有仔细推敲,所以把validation 翻译成了”验证”,包括许多资料也是这样翻译的,如Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes 翻译为”无菌制药工艺的验证”([美]弗里德里克.卡利登编上海医药行业协会译).这样长期以来对这二个不同的定义混淆在一起,在执行GMP中也有模糊的理解.ISO9000对这二个概念进行了不同的定义,所以GB/T19000很准确地翻译成我们现在所用的验证和确认,包括YY/T0287 所用到的这二个定义.如”设计的验证”和”设计的确认”,如”当生产和服务提供过程的输出不能有后续的监视和测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认”,都区别了这二个概念.三．在概念混淆下的现状由于概念的混淆不清,目前有些应该确认的过程用验证所替代了,如果这样,质量保证的水平大为降低.案例:制水(工艺用水)是个过程,这过程的结果是水达到预期的要求(如纯水/注射用水),是否能够达到要求,可以用检测的方法来验证,但生产中用检测的方法是不可能的,如某个技术要求的检测(试验)需要较长的周期(无菌检测需要14天),所以这样的制水过程是个特殊的过程,需要对这过程进行确认,这确认应该通过客观证据证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的水,这确认过程包括了设备的安装验证(IQ)/制水系统的运行验证(OQ)和制水结果的性能验证(PQ)[Qualification直译是”资格”,这里译为验证更准确],其中的”PQ”是可以用检验的方法来验证的.这样经过确认,这系统运行的结果认为是能够满足要求的不需要再经过检验而投入生产.但目前很多的企业,把这过程用验证来来取代了确认,往往只检验了某次制水过程的结果.这保证水平有局限.这样的案例很多,如无菌医疗器械包装的确认等等.二．三．GMP认证，是指由省食品药品监督管理局组织GMP评审专家对企业人员、培训、厂房设施、生产环境、卫生状况、物料管理、生产管理、质量管理、销售管理等企业涉及的所有环节进行检查，评定是否达到规范要求的过程。
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做合理分析。
Δ再验证前的培训也很重要。
再验证工作程序
• 各部门应在每年年初提出项目再验证工作计划，
提交企业验证主管部门，待汇总后，由验证主 管部门提交验证委员会批准。 • 验证计划批准后，由验证主管部门根据验证计 划制定验证总计划并成立验证小组。
• 验证小组应在验证工作开始前一个月，将全套
有关验证资料、文件等交验证主管部门。
标准转正后，处方的改变应确认是否对产品质量有影响。
• 批量改变
在规定的灌装时间里是否能完成、如不能完
成应确认是否能影响产品质量。 • 设备或设施的改变—更换或大修 • SOP改变。 • 清洗的时间、顺序，清洗使用的工具等岗位 SOP改变时，应进行清洗的重新再验证。
• 常规试验数据显示有改变的迹象。如：尘埃粒 子监测数据突然增高，尤其是对无菌制剂厂房， 有必要对生产环境是否适合产品质量要求进行 再验证。
系统的竣工图应当准确并及时更新。
Δ仪器、仪表、计量器具的校验是再验证的前提条 件，防止验证数据发生漂移时无法追踪。 Δ设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须 按批准的操作规程操作。
Δ原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必
须经过验证。
Δ再验证的相关数据应与前验证数据对比，并写出
两次验证的结论性材料，如发生数据漂移，应
• 验证主管部门负责人批准后，交验证小组。
• 验证主管部门复核认为基本具备再验证要求后， 组织有关部门编写再验证方案。如遇有资料不
完备时，验证主管部门应向该研发部门催要资
料直至完备。 • 验证主管部门组织编写再验证方案，交验证委 员会，经验证委员会讨论批准后的验证方案， 由验证主管部门组织实施。 • 验证主管部门按照项目不同组织不同的验证小 组。
（ IQ ）、运行确认方案（ OQ ）和性能确认方案 （ PQ ） （ 周 期 性 再 验 证 无 安 装 确 认 方 案
（IQ））。
Δ产品验证的批号不得少于3个批次，所生产产品
必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，
产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、 公用工程及仪器仪表均必须是经过验证的。 Δ定期进行预防性维修及校正 / 校验并有相应记录 是进行再验证的重要条件。厂房、设施及各种
Δ 验证小组成员名单
Δ验证结论
• 再验证文件须指定专人整理归档
例1：输液系统验证总计划
1.引言
2.大输液生产系统概述
2.1 公用系统说明
2.1.1 空调系统
2.1.2 水系统
2.1.3 空气压缩系统
2.2 大输液所使用的设备和需验证的 方式
2.2.1 KJCS-2A型超声波洗塞机验证方式为再验证
Δ产品、工艺再验证参加人员 Δ 设备再验证参加人员 Δ 洁净厂房再验证参加人员 Δ 水系统再验证参加人员 Δ 包装材料再验证参加人员 • 验证主管部门按照批准的验证方 案组织验证 小组进行验证工作
Δ 组织有关部门对验证小组人员进 行培训
Δ 组织协调验证小组开展验证工作
Δ收集验证数据、资料、信息、记
6.1 附录（一）《复方甘草酸单铵注射液工艺流
程图》 6.2 附录（二）验证时间进度计 6.3 附录（三）大输液生产车间平 面图 6.4 附录（四）空调系统图 6.5 附录（五）水系统工艺流程图 6.6 附录（六）压缩空气系统图
例2：PSM2000水浴灭菌器再验证方案
概述
验证目的 验证职责 1..验证小组组长职责 2.验证小组成员及其职责
2.3.2 工艺流程见工艺验证方案
3.验证职责 3.1验证委员会职责 3.2验证小组职责 4.验证所采用的文件及可接受的标准 4.1空气净化系统 4.2水系统
4.3压缩空气系统
4.4大输液生产设备 5.验证原则要求 5.1再验证可以参照前验证的数据 5.2验证时间按验证进度计划表规定的执行
6.附录
• 意料之外的改变，这种变更多发生在自检自查
或对工艺数据进行定期解析的时候，因此也应
进行再验证。
定期再验证
由于有些关键设备和关键工艺对产品的
质量和安全性起着决定性的作用，如：无菌
药品生产过程中使用的灭菌设备，关键洁净 区的空调净化系统等，因此，即使是在设备 及规程没有变更的情况下也应定期进行再验 证。
2.1.3 结果分析及评价
2.2 满载热分布、热穿透、生物指示剂试验
2.2.1 仪表校正
2.2.2 灭菌器内装载的物品类型：100ml瓶装复方
甘草酸单铵注射液满载和五支生物指示剂。 2.2.3 满载热分布、热穿透、生物指示剂试验程 序 2.2.3.1 探头摆放方式和位置 2.2.3.2 生物指示剂放置位置 2.2.3.3 开启灭菌器，连续运行三次，以检查其
某种变更。有些情况下，变更会对产品质量造成
主要的影响，因此需要进行再验证，这类验证称 为改变性再验证，如有验证常设机构，可由该机 构来判断发生变更时是否要再验证以及再验证的 范围，变更时的再验证，应和最初验证一样，以
可能受影响的工序和设备作为验证对象。
• 原料的改变 密度、粘性、粒度、含量等物理性质的变更有 可能影响物质的机械性质，其结果会对产品有 不好的影响。
• 再验证原则性问题 Δ必须制定再验证总计划和验证计划，并按计划实施验 证。（WHO GMP和合资、独资企业做的好）
Δ有完整的验证文件并经过批准。
Δ必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准， 标准应当量化，应当以量化的标准来评估验证的结 果。 Δ再验证方案应包括验证目的、方法、合格标准和安装
确认方案
• 包装材料质量标准的改变或产品包装形式的改
变 。
Δ 西林瓶质量标准
Δ 铝箔改为瓶装
Δ 应确认是否对药品的有效期产生影响
• 工艺的变更
混合时间，灌装时间，干燥时间，冷藏时间等变更，是 否会对后道工序及产品质量产生影响。
• 仪器的变更
包括检测仪器在内的各种设备、仪表或仪器的变更都有 可能影响工艺和药品质量。甚至象仪器部件的更换这样 较大的维修保养，也可能影响工艺。 • 处方改变
2 再验证小组成员及其职责
3 培训 验证内容 1.仪器仪表校验 2.制水岗位操作基本步骤
3.水系Байду номын сангаас运行确认
3.1 水系统运行确认所需文件资料 3.2水系统运行操作参数的确认 3.3工艺用水水质的预先检测分析 3.4水系统运行结果确认
4.水系统性能确认
4.1水系统性能确认所需文件资料 4.2纯化水和注射用水合格标准 4.3性能确认监控周期 4.4取样点和取样频率
2.1 验证小组成员姓名和所在部门
2.2 验证小组成员职责 灭菌操作基本步骤 验证依据标准及采用的文件 培训
验证内容 1.设备运行确认 2.设备性能确认 2.1 空载热分布试验
2.1.1 仪表校正
2.1.2 测试过程 2.1.2.1 探头摆放方式和位置图 2.1.2.2 水浴灭菌器连续运行三次 2.1.2.3 合格标准：确定出腔室内可能存在的冷点。
2.2.2 XCQ-IV型超声波洗瓶机验证方式为再验证
2.2.3 XGI.DME-0.6型机动门灭菌柜验证方式为再
验证
2.2.4 PSM2000水浴灭菌柜验证方式为再验证 2.2.5 HGS灌装机验证方式为前验证 2.2.6 氮气系统为前验证。 2.3 输液生产线认证品种复方甘草酸 单铵注射液 工艺说明。 2.3.1 工艺
再验证的意义
• 降低成本
Δ 不合格品减少（减少返工成本）
Δ 延长设备寿命（在规定范围内操作） Δ 减少过程中的检验。 Δ 减少成品检验。 • 法规方面的成功
• 文件化的证明
• 工艺一致性的高度保证 • 减少或杜绝质量索赔。
• 避免部门之间、管理层和工人之间的摩擦。
• 给企业带来丰厚的回报。
如何进行再验证
如何进行再验证
再验证的概念
·再验证，系指一项生产工艺，一个系统或设备
或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以 后，旨在证实其‘验证状态’没有发生漂移而
进行的验证。根据再验证的原因，可以将验证
分为下述三种类型：
• 药监部门或法规要求的强制性再验证。
• 发生变更时的‘改变’性再验证。
• 每隔一段时间进行的‘定期’再验证。
重现性。
2.2.3.4 运行结果 2.2.3.5 合格标准：
a.最高温差和最低温差均不大于2.5℃
b.所有点F0值均应大于8
c.所有生物指示剂均应灭死
2.2.4 结果分析及评价
2.3 验证结果及评价
3.确定再验证周期
例3： 工艺用水系统再验证方案
概述
再验证目的 再验证范围 再验证职责 1 再验证小组组长职责
4.5检测方法
4.6异常情况处理
4.7日常监测
4.7.1取样频率
4.7.2 测试指标和合格标准 4.8水系统性能验证结果确认 5.水系统再验证结论及评价 6.确认工艺用水系统的再验证周期
谢谢！
强制性再验证
无菌操作的培养基灌装试验（WHO GMP指南的要 求）
• 计量器具的强制检定（列入国家强制检定目录
的工作计量器具） • 压力容器 如：锅炉 • 灭火器材 • 此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为 验证的必要项目
改变性再验证
药品生产过程中，由于各种主观及客观的原 因，需要对设备系统，材料及管理或操作规程做
录等
Δ 组织编写验证报告
• 验证主管部门将验证报告交验证委员会批准 • 验证主管部门将再验证的所有文件、记录、资 料、图片等整理后存档
再验证的管理
• 所有再验证工作应按批准的工作程序进行
• 一份完整的再验证资料应包括如下文件
Δ 验证计划
Δ 验证总计划
Δ 验证方案
Δ 验证报告
Δ验证记录
Δ验证批准文件（计划、方案、报告）