药物化学抗组胺药

S
N CH2CHN(CH3)2 .HCl
CH3
•化学名：10-(2-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐，又名非那根
COOH NH2
NaNO2 HCl
COOH N2.Cl
Cu2Cl2
COOH Cl
NH2 Cu/NaOH
COOH NH
Fe -CO2
NH
S/I2
S
N H
O
CH3 HN(CH3)2
OH CH3CHCH2N(CH3)2
N
H
H COOH
O
H CH3 NN
N
N N
N
富马酸依美斯汀
F
咪唑斯汀
H Me
O
H
COOH Br
Me
N
F CN
N
NH NH
左卡巴斯汀
替美斯汀
N Me
三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系
1. 经典的H1受体拮抗剂的结构可用通式表示如下：
Ar1 Ar2
X
(C)n
R1 N R2
芳环 连接段 叔胺
⑴ Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基， Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。
第二节 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物
组胺H2受体拮抗剂，能阻断组胺H2受体，抑制由组胺引起的胃 酸分泌，可用于治疗消化道溃疡。 H2受体中咪唑结合位点与产生激动作用的结合位点相距较近， 约间隔2个原子，而与产生拮抗作用的结合位点相距较远，约间 隔4个原子。侧链长度的改变将引起激动和拮抗活性的改变。
阿扎他定的H1受体拮抗作用为马来酸氯苯那敏的3.4倍。
S O
HOOC H N CH3 .
H COOH
N N CH3
富马酸酮替芬
阿扎他定
二、非镇静H1受体拮抗剂
经典的H1受体拮抗剂均含有脂溶性较强的基团，易于透过 血-脑屏障而进入中枢，产生中枢抑制和镇静作用，它们在 结构上与局部麻醉药、安定药、抗M受体药相近，故H1受 体的专一性不强，常呈现不同程度的局部麻醉、抗肾上腺 素能、拟交感、镇痛和抗5-羟色胺等作用，有的还由于抗胆 碱作用出现胃肠道不适或口干等副作用。
OCH3
N H
H
H
OCH3
曲尼斯特
3. 过敏介质拮抗剂：白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏 介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。
4. 钙通道阻断剂：肥大细胞内Ca2+增加可导致过敏介质释放， Ca2+进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩，因此钙通道阻断剂 可抑制Ca2+内流，可作为潜在的治疗过敏性疾病药物。
HN N
nZR
NH2
HN
(CH2)n NH NHR 2
N
Z3
NH H SH
4SH
Nα-脒基组胺 SK＆F91851 SK＆F91863
4 S CH3 布立马胺
X HN N S
H N NHCH3
Z
XZ HS
Me S Me NCN
硫代布立马胺 甲硫米特 西咪替丁
二、H2受体拮抗剂抗溃疡药物结构类型 1. 含柔性连接链类
N CH3
Ac2O AcOH
N CH3
⑶ 富马酸酮替芬和阿扎他定
富马酸酮替芬既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂， 能抑制支气管黏膜下肥大细胞释放过敏介质，还能抑制嗜碱 性细胞和中性粒细胞释放组胺及慢反应物质，抗过敏作用强， 对哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎及荨麻疹等均有效。但 有较强的中枢抑制、嗜睡副作用。
KBH4/AlCl3 H3C
THF
HN
CH2OH N .HCl
HSCH2CH2NH2.HCl H3C HN
CH2SCH2CH2NH2
N
.2HCl
NCN=C(SCH3)2/NaOH H3C HN
CH2SCH2CH2NHCSCH3
N
NCN
CH3NH2
H3C HN
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
N
NCN
CH3 H3C N
O
N
O
S
NN HH
鲁匹替丁
N
CH3
H3C NCH3
N S
S
H N NHCH3
CHNO2
尼扎替丁
噻唑类H2受体拮抗剂的代表药法莫替丁，是目前选择性最高和 作用最强的首选H2受体拮抗剂，几乎不影响其他药物经该系统 的代谢，并能增加胃黏膜的血流，加强防御系统，提高止血效
果；乙溴替丁是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂， 可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，并具有抗幽门螺旋杆
的选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。 ⑵ 富马酸依美斯汀：较强的选择性H1受体拮抗作用。 ⑶ 咪唑斯汀：高度专一H1受体拮抗作用。心血管不良反应较
少。 ⑷ 左卡巴斯汀：治疗剂量极低，作用快而持久，用于变态反应 性结膜炎和鼻炎。 ⑸ 替美斯汀：选择性强，几乎无中枢神经作用。
Me N
N
NCH2CH2OEt.2HOOC
第八章 抗组胺药
组织胺简称组胺，化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑
NH2
54 1
HN N 3
2
NH2 HN..+...NH
NH2 N NH
在动物体内，组织胺是一种化学递质。
HN
CH2CHCOOH 脱羧酶 HN
CH2CH2NH2
N NH2
N
组胺受体分为：H1、H2、H3、H4等亚型，均为G蛋白偶联受体。
四、过敏介质与抗过敏药
1. 过敏介质：抗原抗体反应使靶细胞释放过敏介质，如白三烯、 缓激肽、血小板活化因子等，并引发各种过敏反应。
2. 过敏介质释放抑制剂：色甘酸钠阻止过敏介质释放。用于过敏 性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热（季节性花粉症）等。
NaOOC O
O COONa
OH
OO
OO
色甘酸钠
COOOH
NHCHO HCl
NH2
Cl
Cl
Cl
(ClCH2CH2)2NTs Cl
ClCH2CH2OCH2CONH2 Cl
N N Ts HBr
N NH
Cl
NN
O
O
NH2 HCl
Cl
NN
O O OH .2HCl
2. 氯雷他定：
N N COOC2H5
Cl
强效、长效、选择性对抗外周H1受体，第二代抗组胺药。临床 用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。 主要代谢物为去乙氧羰基氯雷他定，对H1受体选择性更好，药 效更强，是新型第三代抗组胺药。
HCHO,HNMe2 Me2NCH2 O CH2SCH2CN[H] Me2NCH2 O
NHCH3
MeSC=CHNO2 (CH3)2NCH2
O
CHNO2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3
HCl (CH3)2NCH2
O
CHNO2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3.HCl
CH2SCH2CH2NH2
⑵ 叔胺部分的取代基可以是烷基，也可以是杂环。
⑶ X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子。 ⑷ 连接段碳链n=2～3，通常n=2。
2. 药效基团
⑴ 药效基团单元为叔胺及两个芳环。 ⑵ 两个芳环的空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引 区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响 氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。
1)NaOH 2)HCl/C6H5CH3
纯品
3. 丙胺类
•苯那敏、氯苯那敏和溴苯那敏。
•扑尔敏： Cl
CHCH2CH2N(CH3)2
.CHCOOH CHCOOH
N
本品对组胺H1受体的竞争性阻断作用较强，且作用持久。
由于易致中枢兴奋，可诱发癫痫，故癫痫病人禁用。
Cl
CH2CN+
Br NaNH2 Cl N
⑵ 盐酸雷尼替丁： (CH3)2NCH2
O
CHNO2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3.HCl
呋喃类H2受体拮抗药的代表药，为竞争性H2受体拮抗药，对H1 受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄性激素作用，对内分泌 的影响小，也未见西咪替丁的中枢副作用。
S
O CH2OH NH2CNH2 O CH2SH ClCH2CN O CH2SCH2CN
C(CH3)3
1)HN NH.2HCl,HN 2)NaOH
NH.6H2O HN
N CH2
C(CH3)3
Br
C6H5CHC6H4Cl Cl Na2CO3
CH N N CH2
C(CH3)3
HCl Cl C2H5OH
CH N N CH2
C(CH3)3 .2HCl
2. 氨基烷基醚类 盐酸苯海拉明 ：
CHOCH2CH2N(CH3)2 .HCl
H1受体选择性拮抗剂可用作抗过敏药； H2受体拮抗剂和质子泵拮抗剂是两类抗溃疡药。
第一节 组织胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物
一、经典的H1受体拮抗剂 ——第一代抗组胺药
1. 乙二胺类
R
R2
R1 CH2 N CH2CH2 N(CH3)2
R2
N
S
N
芬苯扎胺 曲吡那敏 西尼二胺
乙二胺型结构
H
Cl
CN
R=H
CH3 t-BuOH N CN conc.H2SO4
CH3 O
N HN
Cl
Cl O
n-BuLi
N HN
Cl POCl3
Cl
N CN
Me N
MgBr
N O
Cl HF/BF3 N Me
N
N Me
Cl ClCOOEt
Cl KOH
Cl
N
H2O/EtOH
N
N
N
COOEt
H
氯雷他定
地氯雷他定
3. 其它类型 ⑴ 地氯雷他定：氯雷他定在体内的主要代谢产物，对H1受体
于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症等 。
主要代谢物:季铵葡萄糖醛酸苷，芳环羟化和N-去甲基化产物。
O
O
HO
O PhCH2COOH O
O O
KOH
Zn/HCl
H2O
COOH
COOH
H2 COOH
COOH
1)SOCl2 2)AlCl3
Br NBS
O
O
N(C2H5)3 O
H3C N
MgCl
OH
N NHCH(CH3)2 H
唑替丁
咪芬替丁
比芬替丁
三、组胺H2受体拮抗剂的构效关系 H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构、平面 的极性基团。
1. 氢键键合的极性基团 氢键键合的极性基团都有相似几何形状的平面π电子系统。特
点： ⑴ 不易旋转，成平面状排列； ⑵ 弱两性结构； ⑶ 具有偶极和亲水性质。
本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用。 本品具有嗜睡和中枢抑制的副作用。
O
CH2Cl+
ZnCl2 70-80 0C
CH2
HNO3
C
Zn/NaOFra Baidu bibliotek 85-90 0C
OH
C H
HOCH2CH2Cl H2SO4,85-90 0C
CHOCH2CH2Cl
HN(CH3)2 85-90 0C
CHOCH2CH2N(CH3)2 .HCl
第二代抗组胺药物具有H1受体选择性高、无镇静作用、 与组胺作用分离等特点，称为非镇静抗过敏药。
1. 盐酸西替利嗪：
NN
O O OH .2HCl
Cl
本品可选择性拮抗H1受体，属第二代抗组胺药。对中枢无镇静作 用，适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。以原药排出。
Cl
PhCOCl
O HCONH2 HCOOH
芳环
柔性链环
G 氢键键合 极性基团
⑴ 西咪替丁： H3C
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
HN N
NCN
抑制胃酸分泌，对夜间胃酸分泌也有强力的抑制作用。抑制雄
激素；可引起精神紊乱等副作用。
CH3COCH2COOC2H5
SO2Cl2
Cl CH3COCHCOOC2H5HCONH2
H3C HN
COOC2H5 N
定量构效关系研究表明对H2受体的拮抗活性主要与基团脂水分配 系数P和偶极定向参数θ相关。一定的偶极定向，有利于提高与受 体官能团进行氢键键合的匹配能力，是影响药效学的重要因素。 提高药物脂溶性，可改善其药代动力学 。
2. 药效基团的连接
含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。
四、质子泵抑制剂
SOCl2
Cl CH3CHCH2N(CH3)2.HCl
NaOH CH3CH N+ CH2 .ClH3C CH3
S
N H
NaOH
HCl CH3COCH3
S
N CH2CHN(CH3)2 .HCl
CH3
S
N CH2CHN(CH3)2
CH3
⑵ 盐酸赛庚啶:
N CH3 .HCl .1.5 H2O
本品对H1受体的拮抗作用强，可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和 接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。亦可用
菌的活性。
NH2 N S H2N N S
NH2
N SO2NH2
NH2 N S
H2N N S
H N N SO2
H
Br
法莫替丁
乙溴替丁
2. 二元芳环或芳杂环类
柔性链用刚性芳环取代，或将芳环和氢键键合极性基团直接连接 。
H3C N HN
H
N N NH
N
S NH2 HN
N
NHCH(CH3)2 H
H3C N HN
N CH2R
C(CH3)3
CH2OCH2CH2OH CH2OCH2COOH
氯环利嗪
布克利嗪 羟嗪 西替利嗪
具有抗晕动作用，可用作防晕动药
布克立嗪
Cl CH N
N CH2
C(CH3)3 .2HCl
拮抗H1受体作用比苯海拉明强而持久。临床用于荨麻疹、枯草热及过敏 性皮炎，妊娠呕吐及晕动病。
C(CH3)3(HCHO)n,HCCHl3,CPOOOCHl3,ZnCl2 ClCH2
N
CH CN
ClCH2CH2N(CH3)2 NaNH2
Cl
CN
CCH2CH2N(CH3)2 N
1)H2O Cl 2)-CO2
CHCOOH Cl
CHCH2CH2N(CH3)2 CHCOOH N
CHCH2CH2N(CH3)2
.CHCOOH CHCOOH
N
4. 三环类
•典型的是吩噻嗪类。
•⑴盐酸异丙嗪：