生物制品制造工艺
第五章 生物制品制造工艺2
◎针对不同的产物表达形式采取不同的策略
采用分泌型战略表达重组蛋白，通常体积大、浓度 低，因此应在纯化之前采用沉淀或超滤等方法先进行 浓缩处理； 采用包涵体型战略表达重组蛋白，应先离心回收包 涵体；
采用融合型战略表达重组蛋白，一般是胞内可溶性 的，拟首先选用亲和层析进行纯化 表达在细胞膜和细胞壁之间的间隙中的蛋白质，应 用低浓度的溶菌酶处理，然后再用渗透压休克法释放 重组蛋白。
凝胶过滤层析是根据蛋白的分子量和体积差异进行分离的；
径向层析是近年来发展起来的集层析分离和膜分离于一体的 一种复合技术，在流量、负荷量等参数方面显示出极大的优越 性。
§3 DNA重组药物
◎多种分离纯化技术的联合运用 在进行重组蛋白的纯化时，通常需要综合使用多种 技术，一般来说，在选择分离纯化方法时应遵循下列 原则： ＃ 应选择不同分离纯化机理的方法联合使用
• 基因工程药物是指应用基因工程或蛋白质工程
技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物。
• （1）重组细胞因子类：如IFN、IL、TNF； • （2）重组生长因子类：如EGF、NGF以及促进造 血系统的生长因子（EPO、CSF）； • （3）重组多肽与蛋白质类激素：如重组人胰岛 素、重组人生长激素（rhGH）等； • （4）心血管病治疗剂及酶制剂：如水蛭素、tPA （组织纤溶酶原激活物）、天冬酰胺酶、SOD等。 • （5）重组疫苗及单抗制品：如重组乙肝表面抗 原疫苗（酵母）、肿瘤疫苗等。
＃ 应首先选择能除去含量最多杂质的方法
＃ 应尽量选择高效的分离方法
＃ 应将最费时、成本最高的分离纯化方法安排在最 后阶段
◎合适分离纯化介质的选择
常用的蛋白质分离纯化介质有Sephadex和Sepharose。 理想的分离纯化介质应具有下列性质：
生物制品的制备3篇
生物制品的制备第一篇：细胞培养与生物制品制备生物制品指的是通过生物技术手段制备的药物、疫苗、生物诊断试剂等。
生物制品制备的关键是细胞培养技术，通过细胞培养可以得到大量纯化的蛋白质和其他生物分子。
1. 细胞培养技术细胞培养技术是指利用类似于生物体内的环境及培养基的条件，使动植物细胞在体外不断地生长、繁殖和分化的技术。
细胞培养可以按照培养的方式分为两类：悬浮培养和贴壁培养。
其中，悬浮培养以悬浮细胞为主要培养对象，如淋巴细胞、白血病细胞等；贴壁培养以附着细胞为主要培养对象，如肝细胞、肺细胞等。
2. 细胞培养的流程（1）选择细胞种类及培养条件。
不同类型的细胞需要不同的培养条件，如温度、氧气含量、培养基成分等。
选择合适的细胞种类及培养条件是细胞培养成功的第一步。
（2）种植细胞。
使用无菌的操作方法将细胞存储于试管或细胞培养瓶中的培养基内。
种植之前需要进行细胞计数，以确定种植的细胞数量。
（3）细胞培养。
细胞在培养基内不断地进行生长和分裂，在此过程中需要定期更换培养基、检测细胞数量和培养状况。
（4）细胞分离。
在细胞培养的过程中，需要定期进行细胞分离，以解决细胞密度过高而导致的缺氧和营养不足问题。
3. 利用细胞制备生物制品的技术（1）蛋白表达技术。
利用工程细胞表达外源蛋白，并通过纯化等步骤获得纯化的外源蛋白质。
（2）单克隆抗体技术。
利用合成单克隆抗体的技术来替代动物源性抗体。
这种技术通过制造合成抗体来避免使用动物来生产抗体。
（3）基因治疗技术。
通过治疗包含特定基因的疾病来治疗疾病。
这种技术基于对人类基因组的理解和在细胞生物学中的新发现。
细胞培养技术在各个领域都有广泛应用，尤其是在生物制品制备中的应用十分重要。
随着技术的不断进步，生物制品将在医药领域发挥更加重要的作用。
第二篇：生物制品纯化技术生物制品的制备和纯化技术是生物技术领域的重要内容。
其中，纯化技术是为了获得高纯度的生物制品而开发的技术，主要通过分离和纯化的方式来获得高纯度的生物制品。
生物制品的制备工艺及质量控制研究
生物制品的制备工艺及质量控制研究生物制品是一类利用生物体或其代谢产物制备的药物。
它们具有高度的特异性和活性，被广泛应用于多种临床疾病的治疗。
但是，由于其特殊的制备工艺和质量控制要求，生物制品的研制过程相对较为复杂，需要依赖先进的技术和设备。
本文将从制备工艺和质量控制两个方面来介绍生物制品的研究进展和未来发展方向。
一、生物制品的制备工艺生物制品的制备工艺主要涉及到以下几个方面。
1. 重组蛋白制备重组蛋白是一类由基因工程技术制备的生物制品。
它们包括了多种生物药物，如克隆抗体、生长因子和疫苗等。
重组蛋白的制备工艺分为四个阶段：基因克隆、融合表达、纯化和检测。
其中，融合表达是最核心的环节，要求高效率、纯度和可扩展性。
2. 蛋白质组学蛋白质组学是一种比较新的技术，用于研究组织、细胞和体液中的蛋白质组成和功能。
它主要依赖于蛋白质质谱仪和生物信息学等技术，能够在较短时间内鉴定和定量大量蛋白质。
因此，蛋白质组学被广泛应用于生物制品研发和生产中。
3. 细胞培养细胞培养是生物制品制备的关键步骤之一。
细胞培养技术能够将特定的细胞株培养到高密度和高纯度，为后续的制备和纯化提供了充足的原料。
不同的细胞分泌不同的蛋白质，因此选择合适的细胞株对于生物制品的成功制备非常重要。
4. 培养基优化培养基是细胞培养的重要组成部分。
优化培养基能够提高细胞的生长速度和分泌效率，降低生产成本。
一般来讲，培养基的优化需要考虑多个因素，包括生长因子、氨基酸、激素、维生素和糖等。
二、生物制品的质量控制生物制品的质量控制是生产过程中最关键的部分之一。
高质量的生物制品能够保证疗效和安全性。
常见的生物制品质量控制方法主要包括以下几个方面。
1. 产品检测整体产物检测是最常用的生物制品质量控制方法之一。
通过各种检测方法，如免疫印迹、酶联免疫吸附等，来确定产物的成分和纯度。
这一步骤对于检测杂质、降低批间变异性和保证生产质量都非常重要。
2. 生物反应器监控生物反应器是生物制品大规模生产的关键设备。
生物制品工艺流程与质量控制
生物制品工艺流程与质量控制生物制品是指能够产生生物作用的药品，主要包括生物制剂、生物技术制品等。
由于其制备过程的不同，生物制品工艺流程也就有了不同的特点。
而为了保证其质量，生产企业必须采取一定的措施来进行严格的质量控制。
本文将就此进行探讨。
一、生物制品工艺流程生物制品的制备通常包括微生物培养、提取、纯化、制剂和包装等步骤。
具体的流程可根据药品的不同而有所变化。
这里以生物制剂为例进行简要介绍。
（一）微生物培养生物制剂的制备常常涉及到一些细菌、真菌、古菌等微生物，需要对其进行培养。
微生物的耗氧量、pH值、温度、搅拌速度等对于产物质量有着很大的影响，因此微生物培养需要精确控制。
培养的一般流程为：选取合适的基质和菌株，将其接种到培养基中，控制生长条件，定期取样进行检测，最后进行下一步操作。
（二）提取微生物或其他细胞制剂中所含的对于制品有用成分往往只占极小的比例，因此需要对其进行提取。
提取的方式包括机械破碎、化学溶解、超声波提取等。
不同的提取方式会对提取效率和活性产生影响，因此需要根据制剂性质进行选择。
（三）纯化提取得到的制品通常是混杂着其他成分的，因此需要进行纯化。
现代生物技术通常采用各种柱层析、电泳、过滤等方法对制品进行纯化。
将制品进行分离纯化可以去除对质量有害的杂质和副产物，并最大程度保持和提高制品的活性和稳定性。
（四）制剂和包装经过提取和纯化的制品需要进行制剂和包装。
针对不同的应用场景和目的，制剂的形式可以是固体、液体、冻干粉等。
同样的，包装方式也会因为制品性质而有所变化。
二、质量控制生物制品的质量控制包括源头管理、生产过程中的质量控制和产品出厂前的检测。
具体的措施包括：（一）生物安全生物制品的制备涉及到微生物等生物学实验，因此需要对源头进行生物安全控制。
涉及到微生物的实验需要进行生物安全评估，对实验室、材料、人员等进行管理。
（二）生产工艺和设备管理生产过程中的质量控制需要对生产工艺和设备进行管理。
生物制品生产工艺—治疗类生物制品的生产
免疫血清的基本制备过程
动物的选择 免疫原的生产 制定免疫程序
免疫 血液的采集与血清的提取 测试、分装、保存 检验
纯化
以IBD为例，其卵黄抗体液的制备过程是，选择健康无病的产蛋鸡群， 以免疫原性良好的油佐剂灭活苗对开产前或已开产的蛋鸡，每只肌肉注射 2m1，7-10日后，重复注射一次，再过7-10日再注一次，油苗剂量适度递 增，第三次免疫后定期检测卵黄抗体水平，待琼扩效价达1:128时开始收 集高免蛋，4C贮存备用，琼扩效价降到1:64时停止收蛋。高免蛋合格时 间大约持续一个月。
免疫血清的应用
目前，虽然免疫血清的生产量不大，但是抗病血清的特殊作用仍是 不容忽视的。有些病的治疗虽然可以使用抗生素类制剂，而要彻底控制 和消灭传染病，在特定情况下，抗病血清的作用是抗生素不能全部代替 的。
免疫血清用作紧急预防注射，通常是在已经发生传染病或受到传染 病威胁的情况下使用，其优点是注射后立即产生免疫，疫苗是起不到这 种作用的。但是这种免疫力维持时间较短，一般仅2-3周，因此，在注射 血清后2-3周仍需再注射一次疫苗，才能获得较长时间的抗传染能力。
二、单价特异性抗血清
亲和层析法：杂抗原交联Sepharose 4B柱 吸附剂方法：借助双功能试剂用不含特异抗原的抗
原混合液制成固相吸附剂
几种重要免疫血清的制造
（一）破伤风抗毒素
选择5-12岁营养良好的马匹，先用破伤风类毒进行基础免疫，第一次 注射精制破伤风类毒素油佐剂抗原1m1（或明矾沉降类毒素10ml），第二 次注射2ml（或明矾沉降类毒素20ml），1-3个月后进行高度免疫。
生物制品的生产工艺
生物制品的生产工艺生物制品是指来源于生物体的物质，包括食品、药品、化妆品和生物能源等。
生物制品的生产工艺主要分为以下几个步骤。
第一步：原料准备生物制品的生产工艺首先需要准备原料。
不同种类的生物制品需要不同的原料，例如食品可能需要粮食、肉类、蔬菜等。
在这一步中，需要对原料进行采购、筛选和储存，确保原料的质量和数量符合生产的要求。
第二步：加工和处理接下来，原料需要经过加工和处理的过程。
不同的生物制品有不同的加工和处理方法。
例如，食品需要经过清洗、切割、烹饪等步骤；药品需要经过提取、纯化和制剂等步骤。
这一步的目的是将原料加工成能够满足产品质量要求的形式。
第三步：发酵或合成对于某些生物制品，如酒精、酸奶和味精等，需要进行发酵过程。
发酵是指利用微生物（如酵母菌、乳酸菌等）对原料中的有机物进行分解和转化的过程。
这一步的目的是产生所需的化学物质或增加产品的风味和营养价值。
另一方面，一些生物制品需要通过合成化学方法进行生产，如某些药品和化妆品。
合成化学方法包括有机合成、无机合成、催化反应等，通过控制反应条件和选择适当的催化剂来合成所需的化学物质。
第四步：分离和纯化在生物制品的生产过程中，可能会产生一些杂质和副产物。
为了获得高纯度和高质量的产品，需要进行分离和纯化处理。
这涉及到使用一些分离技术，如蒸馏、过滤、离心、色谱等，将目标物质从杂质中分离出来，并进行纯化和浓缩。
第五步：制剂和包装最后，生物制品需要进行制剂和包装。
制剂是指将纯化的物质制成适合使用的形式，如药片、口服液、注射剂等。
制剂的过程包括物质的配方、混合、填充和封闭。
然后，产品需要进行包装，以保护产品的安全和质量，并便于运输、储存和销售。
总结起来，生物制品的生产工艺包括原料准备、加工和处理、发酵或合成、分离和纯化、制剂和包装等多个步骤，通过控制每个步骤的参数和品质标准，确保生产的生物制品符合质量标准，并满足市场需求。
生物制品生产工艺介绍ppt课件
❖生产工艺介绍
尽管在过去的 20 年里 , 开发出了许多新疫苗 , 但是 , 仍然有许多的疾病尚没有疫苗预防 ,即便是已经开发出 的新疫苗 ,其能够提供的保护仅限于个别血清型的感染 。
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❖生产工艺介绍
安全性
遗传稳定性
菌毒种
免疫原性
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其他
❖生产工艺介绍
1、细菌性灭活疫苗制造 菌种的选择 菌液培养
和表达的技术。如下页图。
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❖生产工艺介绍 基因工程基本过程
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❖生产工艺介绍
四、其他用生物制品产生一般工艺 由有关生物材料或特定方法制成,不属于上述的其他生物制 剂,用于治疗或预防疾病。如治疗用Ａ型肉毒素制剂、微生
态制剂和卡介菌多糖、核酸机构 ❖技术人员 ❖设备
毒力强、免 疫原性优良
配苗
应充分混匀，及 时塞塞、贴签或 印字
灭活剂、灭 活条件
灭活
浓缩
氧化铝胶吸附沉淀 法、离心沉降法、 羧甲基纤维沉淀法
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❖生产工艺介绍
2、细菌性活疫苗制造
菌种的选择 菌液培养
吸附剂吸附沉降法、 离心沉降法
浓缩
加入保护剂，分
装量必须准确
配苗
细菌性活疫苗多指弱毒菌苗，尽管种类甚多，但基本制造 程序相同。
一、定义 生物制品（biological product）是应用普通的或以基因
工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获 得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生 物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
二、分类 按用途分
1.预防用生物制品 2.治疗用生物制品 3.诊断用生物制品 4.其他用生物制品
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❖生产工艺介绍
生物制品生产技术(PPT 121页)
实例
EPO的生产：以前需要从2500L再生障碍性
贫血病人的尿液中才能提取极微量的EPO用 于实验室分析。现在，通过大规模培养基因 工程细胞生产的EPO，已经治疗了成千上万 的肾性贫血的病人。
胰岛素的生产：过去从猪胰腺中提取胰岛
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机械搅拌式(Spinner)
机械搅拌式主要是通过不锈钢搅拌系 统使培养物的混匀。在罐体顶端有一些传 感器，监测培养物的温度、pH值、溶氧 度(DO)、葡萄糖消耗、NH3、NH4+等参数。 这种反应器培养规模可达2 000 L。
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该系统优点：
（1）设计简单，操作方便，易于放大生产； （2）细胞密度高，达到107/mL以上； （3）便于无菌操作，不易污染； （4）氧的转换率高，能满足细胞在生长时所
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理想的微载体所具备的性能： 质地柔软，微球间摩擦轻； 耐高温，可高压灭菌； 透明性，便于观察细胞生长； 细胞相容性，利于贴附和生长； 无毒性和惰性，对细胞无毒害，不产生有害物质，
不吸附培养基； 低速即悬浮，静止即沉降，便于换液和收获； 微粒大小均匀；可回收重复使用。
一、表达蛋白的宿主系统
二、生产用动物细胞的要求
三、常用动物细胞的特性
四、基因工程细胞构建和筛选
五、细胞库的建立
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常见的动物细胞培养产物
疫苗
小儿麻痹症疫苗、狂犬疫苗、脑炎疫苗、 疱疹疫苗、风疹疫苗
单克隆抗体 IgG、IgM、IgA等
免疫调节剂 细胞生长因子、干扰素、白细胞活化因子 、胸腺肽
酶
胰蛋白酶、尿激酶、胶原酶、胃蛋白酶
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中空纤维（微导管）培养
是模拟体内细胞三维生长环境而发明的。 将由硝酸纤维素或醋酸纤维素构成外径不超过1mm
生物制品生产工艺—诊断用生物制品的生产
荧光素标记抗体
荧光抗体是将荧光物质标记在抗体上，然后与相 应的抗原结合，借荧光显微镜观察抗原抗体复合 物中特异性荧光的存在，从而判断抗原的存在、 位置、分布和含量。
免疫荧光技术是将抗原抗体结合的特异性、荧光 检测的高敏感性以及显微镜的精确性三者结合的 一种检测技术。
现已广泛用于细菌、病毒、原虫的鉴定和传染病 的快速诊断。
红斑狼疮(DIF) IgM带状沉积
（二）酶标记抗体
酶标记抗体是用一定方法使抗体与酶共价结合，利用抗体与抗原反应的特异 性和酶催化反应的高敏感性，通过酶专一性底物的显色反应来显示样品中抗原的 存在与否，从而对疾病做出诊断。
酶标记抗体与被检抗原形成酶标记的免疫复合物。结合在 免疫复合物上的酶，在遇到相应的底物时，催化无色的底物， 使其水解、氧化或还原，生成可溶性或不溶性的有色产物。 根据有色产物的有无及浓度，可对抗原作定性，定位和定量 检测。
诊断制剂的制备
诊断抗原
血清学反应抗原 变态反应抗原
诊断抗体(血清)
标记抗体
荧光素标记抗休 酶标记抗体 放射性同位素标记抗体
诊断制剂
利用微生物、微生物提取物或动物血清等材料制成的， 用于传染病、寄生虫病血清学和变态反诊断应用的制品，称 为诊断用生物制剂(diagnosticum)，也称为诊断液。主要包括 诊断抗原、诊断抗体(血清)和标记抗体等三大类。
检测抗原的免疫测定法(IRMA)有两种：(1)待测抗原与可溶 的标记抗体作用。放射性复合物留在溶液中，未用完的标记抗 体借与一同相抗原第二次作用而除去。然后测定溶液中放射性， 即可测得抗原量。(2)使待测抗原与固相载体上的特异性抗体结 合，成为不溶复合物，再与可溶的标记抗体作用，生成不溶的 标记复合物，未作用的游离标记抗体，经洗涤除去，此法又称 两位点IMRA或IMRA夹心法。
生物医药产品的制造工艺及质量管理
生物医药产品的制造工艺及质量管理一、概述生物医药产品因其特殊生物来源性质，制造工艺及质量管理要求极高。
生产过程需要对原料、设备、环境、人员等方面进行相应的质量控制，以保证产品的质量稳定性和安全性。
本文将重点介绍生物医药产品的制造工艺及质量管理。
二、生物医药产品制造工艺生物医药产品由于其生物来源性质，制造工艺与传统化学药物有所不同，主要包括以下几个环节：（一）生物制剂的制备生物制剂是从活体中分离或抽提出来，具有大分子结构的生物大分子。
生物制剂的制备需要保证其活性和纯度，主要包括以下几个环节：1. 分离、纯化：对生物制剂来源的细胞组织、细胞、培养液等进行分离纯化，以获得高纯度的生物制剂。
2. 结构验证：采用色谱、质谱等技术手段对生物制剂的结构进行鉴定，以确保制剂的纯度和结构符合要求。
（二）生物制剂的制剂对生物制剂进行合适的制剂是生产生物医药产品的关键步骤。
生物制剂的制剂需要满足以下几个要求：1. 稳定性：对于一些对温度、酸碱度、氧化等敏感的生物制剂，需要进行适当的添加剂、缓冲剂等，以提高其稳定性。
2. 表观稳定性：一些生物制剂在制剂过程中容易出现气泡、沉淀、不均匀等问题，需要进行适合的制剂方式以保证表观稳定性。
3. 清洁性：对于一些必须进行口服或注射给药的生物制剂，需保证其无细菌、霉变物以及微生物内毒素等。
（三）生物医药产品的制剂生物医药产品的制剂是将生物制剂与适应的添加剂、缓冲剂、稳定剂等按照一定比例进行配制，在制备过程中还需严格按照制剂要求进行质量把控，主要包括以下几个环节：1. 物料的检验：对生物医药产品的原材料如生物制剂、添加剂、缓冲剂等进行检验，确保原材料的品质符合要求。
2. 生产工艺的控制：制造过程需要严格控制，对操作人员的穿戴、消毒，环境的洁净度、温湿度等需要进行监控和控制。
3. 在线检测：生产过程中需要对产品的重要指标如含量、纯度、微生物限度等进行在线检测，以便及时发现问题并调整生产工艺。
生物制品生产技术
生物制品生产技术引言生物制品是指通过利用生物技术方法生产的各种产品，包括生物药品、生物饲料、生物肥料等。
随着生物技术的迅猛发展，生物制品的生产技术也得到了极大的提升。
本文将介绍生物制品生产技术的主要步骤、关键技术以及未来的发展趋势。
生物制品生产技术的主要步骤生物制品的生产过程可以大致分为以下几个步骤：1. 发酵生物制品的生产通常以发酵过程为基础。
发酵是利用微生物对有机物进行代谢，并产生所需的目标产物。
发酵过程中需要控制好发酵条件，如温度、酸碱度、氧气供应等，以保证产物的质量和产量。
2. 分离与纯化发酵结束后，需要对发酵液进行分离和纯化。
常用的分离方法包括离心、过滤、膜分离等。
然后，通过柱层析、电泳等技术对分离得到的物质进行纯化，以去除杂质和提高纯度。
3. 质量控制生物制品的生产过程中需要进行严格的质量控制，包括产品的质量指标、微生物污染、杂质检测等。
常用的质量控制方法包括高效液相色谱、质谱、聚合酶链式反应等。
4. 包装与储存生物制品生产完成后，需要进行适当的包装和储存。
包装要求符合相关的法规标准，能够保护产品免受外界污染和损害。
储存条件也需要根据产品的特性和稳定性进行合理设置，以延长产品的保质期。
生物制品生产技术的关键技术1. 基因工程技术基因工程技术是生物制品生产中的关键技术之一。
通过对目标基因的克隆、表达和调控，可以实现对生产菌株的改良，提高产量和纯度。
常用的基因工程技术包括基因克隆、基因测序、基因表达等。
2. 发酵工艺优化发酵工艺的优化对于提高生物制品的产量和质量至关重要。
通过调控生物反应条件、提高底物利用率、改良发酵菌株等手段，可以提高发酵过程的效率。
同时，借助计算机模拟和优化方法，可以在发酵过程中实现实时在线监测和控制。
3. 膜分离技术膜分离技术是目前生物制品分离与纯化中的重要方法之一。
通过膜的孔径、渗透性和选择性，可以实现对发酵液中的目标产物和杂质的分离。
与传统的分离方法相比，膜分离技术具有操作简便、无需大量溶剂和低能耗等优点。
生物制药生产工艺
生物制药生产工艺
生物制药生产工艺主要是指利用生物技术方法制造生物制品的过程，其主要包括以下几个步骤：发酵、提取、纯化和制剂。
首先是发酵过程，生物制品的制造通常需要用到微生物或细胞进行代谢活动产生所需的混合物，这些微生物或细胞通常被称为生产菌株。
在发酵过程中，需要配置合适的培养基，提供足够的营养物质和条件，以促进生产菌株的生长和代谢产物的生产。
发酵过程通常会持续一段时间，直到达到所需的产量和品质。
接下来是提取过程，通过适当的方法将发酵液中的目标产物与其他组分分离开来。
提取过程通常包括细胞破碎、过滤、沉淀、浓缩等步骤，旨在获得富集目标产物的提取液。
然后是纯化过程，将提取液进行进一步的精制，去除杂质和其他不需要的成分，以获得纯净的目标产物。
纯化过程通常包括离子交换、凝胶层析、亲和层析等步骤，可根据目标产物的性质和特点选择合适的纯化方法。
最后是制剂过程，将纯化的目标产物转化为最终的制剂形式，以便于储存、使用和销售。
制剂过程通常包括配方设计、混合、灭菌、制备成枸橼酸盐、冷冻干燥等步骤，以获得稳定且易于使用的制剂。
总体来说，生物制药生产工艺是一个复杂而技术密集的过程，
需要严格控制各个环节的参数和条件，以确保最终产品的质量和效果。
生物制品制造工艺
（3）类毒素 由有关细菌产生的外毒素经脱毒后制 成。常用的有白喉、破伤风、肉毒素及葡萄球菌类毒 素等。
（4）混合制剂 由2种或2种以上疫苗、菌苗、抗原 液配制成的具有多种免疫原性的灭活疫苗或活疫苗。
（五）冻干
这样的疫苗将能保持良好的稳定性。
四、菌苗类制品和类毒素的制造方法
菌苗类制品和类毒素的制备，均由细菌培养开始， 图15 － 2概括了一般菌苗和类毒素制备的工艺流程：
1、菌种的选择
用于菌苗的菌种，一般须具备以下几个条件，才能 制成安全有效的疫苗。
（1）菌种必需持有特定的抗原性，能使机体诱发特 定的免疫力，足以阻止有关病原体的入侵或防止机体 发生相应的疾病。
（2）菌种应具有典型的形态、培养特性和生化特性， 并在传代的过程中，能长期保持这些特性。
（3）菌种应易于在人工培养基上培养。
（4）如系制备死菌菌苗，菌种在培养过程中应产生 较小的毒性。
（5）如系制备活菌苗，菌种在培养过程中应无恢复 原毒性的现象，以免在菌苗使用时，机体发生相应的 疾病。
（6）如系制备类毒素，则菌种在培养的过程中应能 产生大量的典型毒素。
血液制品、抗毒素和类毒素等制品，需要进行纯度 检查或做鉴别试验。
4、分子量或分子大小测定
提纯的蛋白质制品，在必要时需测定其单体或裂解 片段的分子量及分子的大小；提纯的多糖体菌苗需测 定多糖体的分子大小及其相对含量，常用的方法有凝 胶层析法、SDS － PAGE法和超速离心分析法。
5、防腐剂含量测定
总之，制备菌苗和类毒素的菌种，应该是生物学特 性稳定，能导致获得副作用小、安全性好和效力高产 品的菌种。
生物制品的生产工艺及分析技术研究
生物制品的生产工艺及分析技术研究从古至今，医药领域一直是人类最关注的领域之一。
随着科学技术的飞速发展，生物制品成为了医药领域中的一支重要力量。
生物制品是利用现代生物技术生产的各种药品，例如抗生素、生物制剂等。
其生产工艺十分关键，对于提高产品质量和研发新药品都具有至关重要的作用。
本篇文章将重点分析生物制品的生产工艺及分析技术研究。
一、生物制品生产工艺生物制品生产工艺分为四大类：细菌发酵、真菌发酵、动物细胞培养和转基因技术。
其中，细菌发酵和真菌发酵是最为常见的生产工艺。
1. 细菌发酵细菌发酵生产是将微生物转化为有用的药品过程。
其生产工艺的主要步骤分为菌种培养、发酵、提取、分离、纯化和制剂。
其中，菌种培养是细菌发酵过程的第一步。
菌种培养水平的好坏直接影响到细菌发酵的成功率和生产成本。
发酵是细菌制药工艺的核心部分，其采用发酵罐进行，主要是通过调整反应体系的温度、气体浓度、pH值等参数以提高发酵效率。
2. 真菌发酵真菌发酵工艺是将真菌发酵的孢子进行培养并萃取活性成分产生的药品生产技术。
真菌发酵生产工艺过程也分为菌种培养、发酵、提取、分离、纯化和制剂几大环节。
其中，培养环节主要利用各种培养基营养条件，使真菌快速繁殖，为后期产生毒素打下基础；发酵环节主要控制培养液的温度、pH值、通气和摇动等参数，使孢子分泌出具有药理活性的毒素。
二、生物制品分析技术生物制品的分析技术是指用各种方法对生物制品质量和安全性进行定量、定性和筛查的技术手段。
生物制品的分析技术主要涵盖物理化学分析、生物学分析、免疫学分析等几大类型。
1. 物理化学分析物理化学分析主要是对药品的成分进行定性、定量的方法，包括质量控制方法、质量评价方法和质量趋势研究方法。
常用的技术包括色谱法、质谱法、核磁共振法和红外光谱法等。
2. 生物学分析生物学分析主要是对生物制品中的蛋白质、酶、基因、代谢物及细胞等进行分析的一种手段。
常见的技术包括电泳法、PCR技术、凝胶微滴方法和荧光测试等。
生物制品工艺流程
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生物制品生产工艺介绍PPT课件
原料
配制 灭菌 保护剂
分 装 分装、冻干
检验
检验
灭活疫苗
活疫苗
SUCCESS
THANK YOU
2019/8/5
生产工艺介绍
二、血液制品生产一般工艺
由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由 重组DNA技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制 品。如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子(天 然或重组的)、红细胞浓缩物等,用于诊断、治疗或被 动免疫预防。
吸附剂吸附沉降法、 离心沉降法
浓缩
加入保护剂，分
装量必须准确
配苗
细菌性活疫苗多指弱毒菌苗，尽管种类甚多，但基本制造 程序相同。
流程图1——细菌疫苗一般制造工艺流程
细菌分离 鉴定
蛋白质、肉浸液等原 料 配置、灭菌
菌种
培养基
减毒 弱毒菌种
活化 种子
培养
原料
菌液
配制 灭菌
灭活菌 灭活 菌苗原
液
液
佐 剂 配苗、乳化 配 苗
生产工艺介绍
安全性
遗传稳定性
菌毒种
免疫原性
其他
生产工艺介绍
1、细菌性灭活疫苗制造 菌种的选择 菌液培养
毒力强、免 疫原性优良
配苗
应充分混匀，及 时塞塞、贴签或 印字
灭活剂、灭 活条件
灭活
浓缩
氧化铝胶吸附沉淀 法、离心沉降法、 羧甲基纤维沉淀法
生产工艺介绍
2、细菌性活疫苗制造
菌种的选择 菌液培养
生物制品生产工艺介绍
姓 名： 专 业： 学 号： 授课老师： 教授
主要内容
1 2 3 4
概述 一般生产工艺介绍 质量要求 展望
概述
中药与天然产物
生物制品的制备
血（无抗凝剂）→自然凝固→分离出血清（无纤维蛋白酶原、凝血因子等）
血+混合抗凝剂
草酸铵 草酸钾
离 心
上清血浆
总蛋白：6.2-7.9% 白蛋白：3.8-4.8% 水：90-92%
（现常用肝素、柠檬酸钠）
（2）工艺路线（图3-1）
图3-1 白蛋白生产工艺路线
01
植物原料：要择时采集并就地去除不用的部分，保鲜处理；
02
微生物原料：要及时将菌细胞与培养液分开，进行保鲜处理。
03
（2）原料的预处理与保存：
冷冻法。该方法适用于所有生物原料。常用-40℃速冻。
有机溶剂脱水法。常用的有机溶剂是丙酮。该法适用于原料少而价值高、有机溶剂对活性物质没有破坏作用的原料，如脑垂体等。
目的产物的分离纯化 分离纯化主要依赖色谱分离方法。色谱技术是下游精制阶段的常用手段，该法优点是具有多种多样的分离机制，设备简单，便于自动化控制和分离过程中无发热等有害效应。色谱技术分为离子交换色谱、疏水色谱、反相色谱、亲和色谱、凝胶过滤色谱、高压液相色谱等。
第二节 各类生物制品的分离纯化方法
防腐剂保鲜。常用乙醇、苯酚等。该法适用于液体原料，如发酵液、提取液等。
原料的保存方法主要有：
生物制品的提取（extraction） 生物组织与细胞的破碎（obtrude of tissue and cell）：生物制品大部分存在于生物组织或细胞中，要提高提取率，破碎过程是非常重要的。常用的破碎方法： 磨切法，该法属于机械破碎方法，设备有组织捣碎机、胶体磨、匀浆器、匀质机、球磨机、乳钵等。 压力法，有加压与减压两种，常用的法兰西压釜使用效果良好。
01
脂类自然状态下是以结合形式存在的。非极性脂是与其他脂质分子或蛋白质分子的疏水区相结合的。提取脂质就是要选择适当的溶剂来破坏这种结合键，将脂质溶解出来。常用的溶剂有组合溶剂，醇是其中的主要成分，此外还有氯仿、甲醇、水等。
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第一节 生物制品的基本概念
生物制品（biological product）是应用普通的或 以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生 物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织 和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和 诊断的药品。
现代生物技术发展使生物制品在产品结构上发生 了很大变化，极大地扩展了生物制品的研究内容。
3、基因工程疫苗
基因工程疫苗 是指用重组DNA技术克隆并表达保 护性抗原基因，利用表达的抗原产物或重组体本身制 成的疫苗。
主要包括基因工程亚单位疫苗、基因工程载体疫 苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗及蛋白工程疫苗等。
4、合成肽疫苗
合成肽疫苗 是指用化学方法合成能够诱发机体产 生免疫保护的多肽制成的疫苗。
生物制品必须强调质量第一的原则。质量好的生物 制品必须具备两个重要条件：安全和有效。
生物制品的质量要求：世界卫生组织要求各国生产 的制品必须有专门检定机构负责成品的质量检定，检 定部门要有熟练的高级技术人员，精良的设备条件， 以保证检定工作的质量。未经专门检定部门正式发给 检定合格的制品，不准出品使用。
血液制品、抗毒素和类毒素等制品，需要进行纯度 检查或做鉴别试验。
4、分子量或分子大小测定
提纯的蛋白质制品，在必要时需测定其单体或裂解 片段的分子量及分子的大小；提纯的多糖体菌苗需测 定多糖体的分子大小及其相对含量，常用的方法有凝 胶层析法、SDS － PAGE法和超速离心分析法。
5、防腐剂含量测定
1、常规疫苗
常规疫苗有活疫苗和死疫苗两类：
活疫苗是指用人工定向变异的方法或从自然界筛选 出来的毒力高度减弱或基本无毒的活的微生物制成的 预防制剂。
死疫苗是指用物理或化学方法杀死或灭活培养增 殖的标准微生物株制成的预防制剂。
其免疫效果较活疫苗差，且不持久，但较活疫苗 安全。
2、亚单位疫苗
设法除去病原体中对激发保护性免疫无用的甚至 有害的成分，保留其有效的免疫原成分，所制成的疫 苗称亚单位疫苗。亚单位疫苗具有较高的安全性，但 其免疫效果一般较差。
2、治疗类生物制品
（1）免疫血清及抗毒素
由特定抗原免疫动物，经采血、分离血浆或血清， 而后精制而成。抗细菌和病毒的称抗血清，抗蛇毒和 其他毒液的称抗毒血清，这两者统称为免疫血清；抗 微生物毒素的称抗毒素。
（2）血液制品（blood products） 由健康人的血浆或 特异免疫人血浆分离、提纯或由重组DNA技术制成的 血浆蛋白组分或血细胞组分制品，可用于诊断、治疗 或被动免疫预防。
免疫力试验
将制品对动物进行自动（或被动）免疫后，用活菌、 活毒或毒素攻击，从而判定制品的保护力水平。
（l）定量免疫定量攻击法 该法多用于活菌苗和类毒 素的效力检定。
（2）变量免疫定手攻击法
（3）定量免疫变量攻击法 。
（4）被动保护力测定 先从其他免疫机体（如人体） 获得某制品的相应抗血清，用以注射动物，待一至数 日后，用相应的毒苗或活毒攻击，观察血清抗体的被 动免疫所引起的保护作用。
这些细胞经过长期传代，有可能失去正常细胞的某 些特性，染色体将成为异倍体或不成倍数，亦且成为 恶性细胞，故用它们生产疫苗时，传代的次数应控制 在一定的范围内。
（三）疫苗的灭活
不同的疫苗，其灭活的方法不同，有的用甲醛溶 液，有的则用酚溶液。所用灭活剂浓度则与疫苗中所 含的动物组织量有关。
灭活温度和时间，需视病毒的生物学性质和热稳 定性质而定。
（2）体内诊断制品 由变态反应原或有关抗原材料制 成的免疫诊断试剂，用于皮内接种，以判断个体对病 原的易感性或免疫状态。用于体内免疫诊断。
4、其他制品
由有关生物材料或特定方法制成，不属于上述几 类的其他生物制剂，用于治疗或预防疾病。如治疗用 Λ型肉毒素制剂、微生态制剂、核酸制剂等。
二、生物制品的质量要求
（2）菌种应具有典型的形态、培养特性和生化特性， 并在传代的过程中，能长期保持这些特性。
（3）菌种应易于在人工培养基上培养。
（4）如系制备死菌菌苗，菌种在培养过程中应产生 较小的毒性。
（5）如系制备活菌苗，菌种在培养过程中应无恢复 原毒性的现象，以免在菌苗使用时，机体发生相应的 疾病。
（6）如系制备类毒素，则菌种在培养的过程中应能 产生大量的典型毒素。
检定包括安全性和效力检定两方面，
前者包括 ① 毒性试验；
② 防腐性试验；
③热原质试验；
④安全试验；
⑤有关安全性的特殊试验 等5项， 后者包括 ① 浓度测定（含菌数或纯化抗原量）；
② 活菌率或病毒滴度测定；
③ 动物保护率试验；
④ 免疫抗体滴度测定；
⑤ 稳定性试验 等5项。 国内新的制品在正式出品前，要按新生物制品规 程报卫生部审批，要求先进行小量人体观察，并做出 免疫学及流行病学效果评价。没有科学数据证明安全、 有效的制品，不能大量生产使用。
（2）鸡胚培养 这种方法是将病毒接种到7～14d龄鸡 胚的尿囊腔、卵黄囊或绒毛尿囊膜等处；接种的部位 亦因病毒种类的不同各异。
（3）组织培养 从20世纪50年代开始，组织培养已广 泛用于病毒培养。目前，差不多所有人类和动物的组 织都能在试管中培养。
（4）细胞培养 用于疫苗生产的主要有原代细胞培养 和传代细胞培养两种方法。
（1）野毒检查： （2）热原质试验：
按照国内外药典和《生物制品规程》的规定，以 家兔试验法作为检查热原的基准方法。
2、杀菌、灭活和脱毒情况的检查 需做以下3项试验。
（1）无菌试验 目的主要是检查有无本菌生长。 （2）活毒检查 主要是检查灭活疫苗。 （3）解毒试验 主要用于检查类毒素等需要脱毒的制 品。
3、残余毒力和毒性物质的检查
（1）残余毒力试验 用作活菌苗及活疫苗检定。
（2）无毒性试验（一般安全试验） 。
（3）毒性试验 死菌苗、经杀菌、灭活后，其本身可 能仍具有毒性。
（4）防腐剂试验 除用化学方法作定量测定外，还应 做动物试验。
4、过敏性物质的检查
（1）过敏性试验（变态反应试验） 一般采用豚鼠试 验。
总之，制备菌苗和类毒素的菌种，应该是生物学特 性稳定，能导致获得副作用小、安全性好和效力高产 品的菌种。
五、疫苗（菌苗）类生物制品的质量检定 （一）理化性质检定 1、物理性状的检查
包括外观、真空度、装量、溶解速度检查等。 2、蛋白质含量测定
有些制品如血液制剂、抗毒素和纯化菌苗，需要测 定其蛋白质含量。 3、纯度检查及鉴别试验
（五）冻干
这样的疫苗将能保持良好的稳定性。
四、菌苗类制品和类毒素的制造方法
菌苗类制品和类毒素的制备，均由细菌培养开始， 图15 － 2概括了一般菌苗和类毒素制备的工艺流程：
1、菌种的选择
用于菌苗的菌种，一般须具备以下几个条件，才能 制成安全有效的疫苗。
（1）菌种必需持有特定的抗原性，能使机体诱发特 定的免疫力，足以阻止有关病原体的入侵或防止机体 发生相应的疾病。
（2）牛血清含量的测定 由于牛血清是一种异体蛋白， 如制品中残留量偏高，多次使用能引起机体变态反应。
（3）血型物质的检测 对这类制品应检测血型物质， 并应规定其限量。
（三）效力试验
生物制品的效力，从实验室检定来讲，一是指制品 中有效成分的含量水平，二是指制品在机体中建立自 动免疫或被动免疫后所引起的抗感染作用的能力。效 力试验包括以下5个方面的内容。
（二）、病毒的繁殖
所有动物病毒，只能在活细胞中繁殖。在通常的情 况下，病毒可用下列几种方法繁殖。
（1）动物培养 这种方法是将病毒接种动物的鼻腔、 腹腔、脑腔或皮下，使之在相应的细胞内繁殖。接种 动物的种类、年龄和接种途径依病毒的种类而异。
这种繁殖方法的缺点是动物饲养管理麻烦和具有潜 在病毒传播的危险，故在生产中已逐渐被淘汰。
5、遗传重组疫苗
遗传重组疫苗 是指使用经遗传重组方法获得的重 组微生物制成的疫苗。通常是将对人体无致病性的弱 毒株与强毒株混合感染，筛选具有野毒株强免疫同时 对人体不致病的重组菌株。
6、抗独特型抗体疫苗
抗独特型抗体疫苗 是指使用与特定抗原的免疫原 性相近的抗抗体做抗原制成的疫苗。
三、疫苗的制造方法
（3）细胞因子 细胞因子或称为细胞生长调节因子， 系在体内和体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调 控作用的一类物质。
（4）重组DNA产品 重组DNA产品是指利用重组 DNA技术制备的生物制品。有重组激素类药物，重组 疫苗。
3、诊断类制品
（1）体外诊断制品 由特定抗原、抗体或有关生物物 质制成的免疫诊断试剂或诊断试剂盒，用于体外免疫 诊断。
生物制品在制造过程中，为了脱毒、灭活或防止 杂菌污染，常加入苯酚、甲醛、三氯甲烷、硫柳汞等 试剂作为防腐剂或灭活剂。规程中对于各种防腐剂的 含量都要求控制在一定的限度以下，防腐剂的含量过 高能引起制品有效成分的破坏，注射时也易引起疼痛 等不良反应。
（二）安全试验
预防或治疗用生物制品，在生产过程中须进行安 全性方面的系统检查一般要求抓好以下3个方面。
2、活菌数和活病毒滴度测定
（1）活菌数（率）测定 以制品中抗原菌的活存数 （率）表示其效力。
（2）活病毒滴度测定 活疫苗（如麻疹疫苗、流感活 疫苗）多以病毒滴度表示其效力。
根据其所用材料、制法或用途，生物制品可以分 为菌苗、疫苗、类毒素、抗血清与抗毒素、血液制品、 细胞因子、重组DNA药物、核酸药物和诊断用品等。
一、生物制品的分类
1、预防类制品
（1）菌苗（bacterial vaccine） 由有关细菌、螺旋 体或其衍生物制成的减毒活菌苗、灭活菌苗、亚单位 菌苗、基因工程菌苗等。
不同疫苗的制备方法各异，图15－1为一般疫苗的 制备工艺流程。
(一)、毒种的选择和减毒
用于制备疫苗的毒株，一般需具备以下几个条件， 才能获得安全有效的疫苗。
（1）毒种必须持有特定的抗原性，能使机体诱发特 定的免疫力，足以阻止有关的病原体的入侵或防止机 体发生相应的疾病。