药品数据管理规范讲义

药品数据管理的前世今生
中国数据可靠性发展历程
2015
2015.12 《计算机化系统》附录开始实施，该附录中提出 “数据完整性”概念
2016
2016.10 国家食品药品监管总局食品药品审核查验中心组 织起草了《药品数据管理规范（征求意见稿）》，《意见稿》 中提出“数据可靠性”概念
2017
2017.08 食品药品监管总局办公厅公开征求《药品数据管 理规范（征求意见稿）》
2018
2018.01 国家食品药品监督管理总局公开征求《药品数据 管理规范》（征求意见稿）意见的通知
药品数据管理的前世今生
数据完整性与数据可靠性
GMP附录《计算机化系统》：数据完整性：是指数据的准确性和可靠 性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。
《药品数据管理规范》：数据可靠性：指在数据生命周期内，数据完 整、一致、准确的程度。应当以安全的方式收集和维护数据，从而保 证数据归属至人、清晰可溯、同步记录、原始一致、准确真实（国际 上，常用缩略词“ALCOA”或“ALCOA+”概括）。
药品数据管理的前世今生
部门规章
♦指国务院各部门、各委员会等根据《宪法》、《立法法》、法律和 行政法规以及国务院的决定制定的规范性文件。按照国务院2002年1 月1日施行的《规章制定程序条例》，规章的名称一般称“规定”、 “办法”。 ♦如：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（卫生部令第79号） 《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号） 《药品生产监督管理办法》（总局令第14号） 《药品流通监督管理办法》(总局令第26号) 《药品注册管理办法》(总局令第28号) ♦通常情况下，绝大多数部门规章都是由国家食品药品监督管理局和 卫生部制定发布的，但其他部委也会发布少量药品规章。如，国家发 展和改革委员会2011年12月1日发布了《药品出厂价格调查办法（试 行）》，2012年1月1日发布了《药品差比价规则》。
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药品数据管理的前世今生
数据可靠性出现的原因 根本原因 直接原因
♦信息不对称
♦计算机化系统成 为不可或缺的工具 ♦与国际接轨
♦诚信缺失
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数据可靠性的根本原因
信息不对称：药品生产研发的一个特性是信息不对称，即监管部门和 药品的研制生产者在药品技术信息方面是不对称的，药品的研发和生 产机构最清楚药品本身的质量、特性和属性以及风险。而对于监管部 门来说，他们对药品的评价都是基于申请者提交的资料。 监管部门做出的批准与否、上市前许可的检查、上市后的监测， 实际上都是基于申请者提交的这些技术资料。如果申请者提交的资料 或者数据不完整、不准确，这对于监管部门包括用药者和患者都存在 很大风险和不确定性。
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数据可靠性的法律法规依据
《药品管理法》第十条：除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药 品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记 录必须完整准确。。。。
GMP：第十条 药品生产质量管理的基本要求： （六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录； （七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便 于查阅； 第十二条 质量控制的基本要求： （五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录； （六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检 验，并有记录； 第二十二条 生产管理负责人 （二）主要职责：3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交 质量管理部门；
药品数据管理的前世今生 FDA 483报告（缺陷报告）：也称现场观察报告（Inspectional Observation），它是FDA 检查官根据cGMP规范，对医药企业的质量 体系进行现场检查过程中所发现的不符合cGMP 之处列出的总结清单。 这份表格编号是“Form FDA 483”。483一般是不公开的，只有企业 自己收到。除非FDA认为有必要，会在FDA官网公开部分483。另外根 据美国的信息自由法案项FDA要求公开483。收到483后，要确保在15 个工作日内书面回复，如果回复被FDA认可，则不会上升为警告信。 其目的是正式通知接受检查的企业管理层这些不符合cGMP的情况， FDA鼓励公司采用书面形式，对FDA483中所列缺陷进行逐一的回复。 回复的好坏将直接影响到FDA的最终批准与否，回复不充分，有可能 直接导致FDA给企业签发警告信。
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规范文件
♦指政府部门、行业组织、社会团体等制定和发布的旨在规范和约束 自然人或法人行为的非立法性文件。 ♦如：《GMP实施指南》（国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 组织编写）包括《质量管理体系》、《质量控制实验室和物料系统》、 《厂房、设施、设备》、《口服固体制剂》、《无菌药品》、《原料 药》六个分册，涵盖了新修订药品GMP的背景介绍、法规要求、技术 要求、实施指导、实例分析及要点备忘等。 ♦药品管理法律体系中包含大量规范性文件，多以各类“通知”、 “公告”、“指导意见”和“回复”等形式存在。 ♦国家行政机关为履行药品管理职能而制定行政法规和规章以外的行 政规范性文件，实际是对药品领域具有普遍约束力的准立法行为，法 律上称为抽象行政行为。这些规范性文件数量众多，种类庞杂，但时 效性较强，常因专门事项完成或阶段性工作结束而失效或废止。
药品数据管理的前世今生 在FDA即将结束的2017财年（截止至9月27日）发布的警告信51封， 涉及13个国家，其中被警告企业在中国的最多为18次、36%；其次为 印度15次、30%。警告信中涉及制剂企业31次，其中在印度最多9次， 29%；其次为中国8次，26%； 警告信中涉及API企业22次，其中在中 国最多10次，45%；其次为印度7次，32%，API的生产基本已经从西方 发达国家转移到了欠发达地区，其中以中国最多，但制剂却是印度最 多，所以我们的制剂还要继续努力才行。
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行政法规
♦指国务院根据《宪法》、《立法法》和其他法律规定而制定的各类 法规的总称。按照国务院2002年1月1日施行的《行政法规制定程序条 例》，行政法规的名称一般称“条例”，也可以称“规定”、“办法” 等。 ♦如：《中华人民共和国药品管理法实施条例》（国务院令第360号） ♦2002年9月15日，国务院颁布实施了《药品管理法实施条例》，对 《药品管理法》的规定进行了详细、具体地解释和补充，成为药品管 理法律体系中最重要的行政法规。根据2016年2月6日国务院第666号 令《国务院关于修改部分行政法规的决定》修正。
WHO
指所有原始记录和经核实无误的 原始记录的副本，包括元数据和 所有后续转换和报告的数据，这 些在实施GxP活动的同时产生或记 录并允许对GxP活动进行全面和完 整的重建和评价。数据应该在活 动发生的同时使用永久的方式准 确的记录。数据可以包含在纸质 记录（比如工作表和记录本）、 电子记录和审计追踪、照片、微 缩胶卷或微缩胶片、音频文件或 视频文件或其他媒介中，通过这 些媒介与GxP活动相关的信息被记 录下来。
药品数据管理规范
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药品数据管理的前世今生 药品数据管理的基本概念 药品数据管理的核心内容
目录
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药品数据管理的基本要求
药品数据管理的前世今生
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药品数据管理的前世今生
自2015年来，大量关于电子记录的警告信、检查报告横空出世，将 电子数据完整性问题推到风口浪尖。感觉似乎是有了电子记录才出现了 数据完整性的问题，才会有这么多警告信和检查报告，仿佛纸质记录时 代整个行业没有数据完整性问题。 而事实恰恰相反，数据完整性问题在纸质记录时期更严重，只 是因为造假成本和技术难度又相对较低，在有限的检查时间内更难以发 现问题而已，问题被掩盖着。当前，在新的手段（电子记录方式）下， 监管方更容易发现隐藏在数据后面的造假行为而已，且监管方也有意加 强这方面的检查，所以问题才一下子被大量集中暴露出来了。
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法律
♦指由全国人民代表大会和全国人民代表大会常务委员会依照《宪 法》、《立法法》制定的规范性文件，即狭义的法律。 ♦如：《中华人民共和国药品管理法》（主席令第45号） ♦1985年7月1日，人大常委会颁布实施了我国首部《中华人民共和国 药品管理法》，对药品生产企业管理、药品经营企业管理、医疗机构 的药剂管理、药品管理、药品包装管理、药品价格和广告管理、药品 监督、法律责任等进行了原则规定。 ♦2001年2月28日第九届全国人大常委会第二十次会议修订，根据2013 年12月28日第十二届全国人大常委会第六次会议第一次修正，根据 2015年4月24日第十二届全国人大常委会第十四次会议《关于修改<中 华人民共和国药品管理法>的决定》第二次修正，成为我国现行药品 管理法律体系中的效力层级最高的法律。
药品数据管理的前世今生
数据可靠性的发展历程
2015
2015.01 MHRA（英国药监机构）《数据完整性指南》
2016
2016.04 回答》
FDA《数据完整性指南要求（Draft）18个问题
2016
2016.06
WHO（世界卫生组织）《数据完整性指南要求》
2016
2016.08
EMA（欧洲药物管理局）《数据完整性问答》
药品数据管理的前世今生
数据可靠性的法律法规依据
第二十三条 质量管理负责人 （二）主要职责：2.确保在产品放行前完成对批记录的审核； 第二十四条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职 责：（八）保存记录； 第二十五条 质量受权人 （二）主要职责：3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的 要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。 第八章 文件管理 第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产 品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数 据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不 易擦除。 。。。。
药品数据管理的前世今生
警告信：用以通知被监管在FDA的检查中或调查中有被记录在案的违法 事实的一种信件。如果FDA认为企业对483的回复不充分，FDA会开警告 信。警告信是公开在FDA官网的，所有人都可以看到。收到警告信，对 于外国制造商，至少就不能美国市场继续销售产品 。 警告信是全球都可以看到的，公司的名誉瞬间下滑，还有好多国家卫 生部门会在看到警告信后，也将这家公司的产品列入禁止进口名单。 这才是警告信的可怕之处。欧盟与美国FDA调查报告是共享的。
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诚信缺失：从主观上来说企业的利益、员工的利益导致了数据可靠性 在一定程度上并不那么可靠；从客观上来说工艺的不稳定性和GMP硬 件、软件的不完善导致了数据从根源上就不可能可靠。
药品数据管理的前世今生
数据可靠性的直接原因
计算机化系统成为不可或缺的工具：2015年12月01日开始实施的GMP 附录《计算机化系统》对计算机化系统的管理、验证、使用等做了全 面的要求，药品数据管理规范这一新规出台更多的侧重点就是计算机 化系统所带来的电子数据。而计算机化系统使用程度最高的部门就是 质量检验部门，这也是为什么化验室成为了数据可靠性的重灾区。 与国际接轨：2015年开始，包括 MHRA、WHO、FDA、EMA等先后以指南、 要求、问答等形式出台了关于数据完整性的一系列要求。 Text 美国FDA针对2015年3月2日至7日对国内知名药企浙江海正药业台州工 厂的原料药检查出具483 form之后，2015年6月16日，加拿大卫生部 要求暂时隔离所有使用浙江海正药业有限公司API产品。2016年1月4 日，FDA由于不满浙江海正的回复又出具了警告信。CFDA要求中国药 企建立良好的药品数据管理从另一方面来说也是促进企业发展，保护 企业利益。
药品数据管理的基本概念
数据
GMP
指在GXP活动期间记录和产生 的、可完整重现和评估GXP活 动的所有原始记录及其真实副 本，以及后续处理产生的信息。 根据数据载体的不同，可分为 纸质Hale Waihona Puke Baidu据和电子数据。数据的 来源包括人工观测记录的数据； 仪器、设备或计算机化系统产 生的数据；采用摄影、摄像技 术获取的客观数据；由原始数 据衍生或取得的信息等。