埃索美拉唑钠及注射用埃索美拉唑钠
艾速平产品介绍
艾司奥美拉唑40mgIV 每天1次 泮托拉唑40mgIV 每天1次
第5天 24小时
13.90
9.00
P < 0.0001
第5天 24小时
3.60
P < 0.001
1.80
0
6
12
18
24
胃内pH＞4的时间(小时)
0
2
4
6
8 10 12
胃内pH＞6的时间(小时)
一项单中心、随机、开放标签交叉研究，纳入25例幽门螺旋杆菌阴性的健康成人受试者，随机使用艾司奥美拉唑针剂或泮托拉唑针 剂每天静脉滴注40mg，给药5天，分析第1天和第5天24小时胃液PH
艾速平®制剂注册标准高于《药典》及进口标准
项目
企业标准
进口注册标准
国产
有关物质
杂质Ⅰ≤0.3% 杂质Ⅲ≤0.5% 杂质Ⅳ≤0.5% 总杂≤1.5%
H168/66（杂质Ⅰ）≤0.5% H 193/61（杂质Ⅲ）≤0.9% H215/01杂质Ⅳ≤1.3% 总杂≤2.6%
杂质Ⅰ≤0.5% 杂质Ⅲ≤0.5% 杂质Ⅳ≤0.8%
第5天
4.3
3.2
P < 0.0001
第1天
3.1
2.3
P < 0.001
第1天0-4小时
3.5
2.2
P < 0.0001
0
1
2
3
4
5
6
胃内pH平均值
一项开放标签交叉研究，纳入101例幽门螺旋杆菌阴性的健康成人受试者，随机分为两组，分别使用艾司奥美拉唑针剂(40mg)或兰 索拉唑针剂(30mg)5天，经过10-17天的洗脱期，两组受试者交叉，分析两个阶段第1天和第5天24小时胃液PH，共97例完成研究
耐信808方案
耐信808方案
耐信即，注射用埃索美拉唑钠，808文案是指在上消化道出血中大剂量艾司奥美拉唑(80mg静脉注射+8mg/h速度持续输注72h)
内镜诊疗后,应用大剂量PPIs可以降低高危患者再出血的发生率,并降低病死率。
国外一项随机对照研究显示,内镜成功止血后,与安慰剂组相比,静脉应用大剂量艾司奥美拉唑(80mg静脉注射+8mg/h速度持续输注72h)可显著减少术后再出血风险,而且还可降低再次内镜治疗率、手术率及病死率。
我国一项多中心随机对照研究也同样证实了高危溃疡内镜止血后静脉应用大剂量艾司奥美拉唑对预防再出血的价值。
且有研究证实大剂量静脉应用艾司奥美拉唑及后续口服治疗具有良好的安全性,不增加不良事件。
注射用埃索美拉唑纳
注射用埃索美拉唑纳商品名称：耐信注射剂通用名称：埃索美拉唑钠英文名称：Esomeprazole Sodium适应症:作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。
本品通常应短期用药（不超过7天），一旦可能就应转为口服治疗。
规格:40mg（以埃索美拉唑计）用法用量:对于不能口服用药的患者，推荐每日1次注射本品20-40 mg。
反流性食管炎患者应使用40mg，每日1次；对于反流疾病的症状治疗应使用20mg，每日1次。
给药方法注射用药：40mg和20mg配制的溶液均应在至少3分钟以上的时间内静脉注射。
滴注用药：40mg和20mg配制的溶液均应在10-30分钟的时间内静脉滴注。
使用指导：注射液的制备是通过加入5mL的0.9％氯化钠溶液至本品小瓶中供静脉使用。
滴注液的制备是通过将本品1支溶解至0.9％氯化钠溶液100 mL，供静脉使用。
配制后的注射用或滴注用液体均是无色至极微黄色的澄清溶液，应在12小时内使用，保存在30°C以下。
从微生物学的角度考虑最好立即使用。
配伍禁忌：配制溶液的降解对pH值的依赖性很强，因此药品必须按照使用指导应用。
本品只能溶于0.9％氯化钠中供静脉使用。
配制的溶液不应与其他药物混合或在同一输液装臵中合用。
不良反应:在埃索美拉唑口服或静脉给药的临床试验以及口服给药的上市后研究中，已确定或怀疑有下列不良反应。
这些反应按照发生次数分为以下几类(常见 - >1%，<10% ；偶见- >0.1%，<1% ；罕见 - >0.01%，<0.1% ；十分罕见 - <0.01%)。
眼睛：偶见视力模糊。
耳和迷路：偶见眩晕。
皮肤和皮下组织：偶见皮炎、瘙痒、皮疹、荨麻疹；罕见脱发、光过敏；十分罕见多形红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解(TEN)。
骨骼肌、结缔组织和骨骼：罕见关节痛、肌痛；十分罕见肌无力。
呼吸、胸、纵隔：罕见支气管痉挛。
耐信注射用埃索美拉唑钠
【药品名称】通用名称：注射用埃索美拉唑钠汉语拼音：zhusheyongaisuomeilana【商品类型】处方药（RX）【批准文号】国药准字H20093314【成份】埃索美拉唑。
【适应症】胃食管反流性疾病（GERD）-糜烂性反流性食管炎的治疗。
已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗。
胃食管反流性疾病（GERD）的症状控制。
与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且-愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡-防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。
【规格】40mg 支【用法用量】药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。
胃食管反流性疾病（GERD）-糜烂性反流性食管炎的治疗.40mg每日一次，连服四周。
对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周。
-已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗.20mg每日一次。
胃食管反流性疾病（GERD）的症状控制没有食管炎的患者20mg每日一次，如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查，一旦症状消除，随后的症状控制可采用即时疗法，即需要时口服20mg，每日一次。
与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且-愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡-预防与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发埃索美拉唑镁肠溶片20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg，每日二次，共7天。
【禁忌】已知对埃索美拉唑、其它苯并咪唑类化合物或本品的任何其他成份过敏者。
【注意事项】当出现任何报警症状（如显著的非有意的体重下降，反复的呕吐，吞咽困难，吐血或黑便），怀疑有胃溃疡或已患有胃溃疡时，应排除恶性肿瘤，因为使用埃索美拉唑溶片治疗可减轻症状，延误诊断。
长期使用该药治疗的患者（特别是使用1年以上者）应定期进行监测。
肾功能损害：肾功能损害的患者无需调整剂量，对于严重肾功能不全的患者，由于使用该药的经验有限，治疗时应慎重（见药代动力学）；肝功能损害：轻到中度肝功能损害的患者无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者，应采用的埃索美拉唑镁肠溶片剂量为20mg（见药代动力学）。
埃索美拉唑钠(镁)及其制剂的开发讲解材料
制剂开发过程及优化：详细 阐述埃索美拉唑钠(镁)制剂 的开发过程，包括处方设计 、工艺优化、质量控制等方 面的内容，以及针对制剂性 能的提升所进行的研究和改 进。
药理毒理学研究结果：介绍 埃索美拉唑钠(镁)在药理毒 理学研究方面的主要结果， 包括药效学、药代动力学、 安全性评价等方面的数据， 以证明其有效性和安全性。
含量测定
照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。
稳定性考察方案设计与实施结果
影响因素试验
将本品暴露在高温、高湿、强光条件下，观察其性状、含量等关键质量属性的变化情况。结果表明，本品在高温、高 湿条件下稳定，但在强光条件下含量有所下降，提示本品应避光保存。
加速试验
将本品在加速条件下放置3个月，考察其性状、含量等关键质量属性的变化情况。结果表明，本品在加速条件下稳定 ，符合相关要求。
埃索美拉唑钠(镁)为白色或类白色 结晶性粉末，无臭，无味。在水 中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮 中不溶。
药理作用及机制
药理作用
埃索美拉唑钠(镁)是一种质子泵抑制 剂，通过特异性地抑制胃壁细胞 H+/K+-ATP酶来阻断胃酸分泌的最 后步骤。
机制
埃索美拉唑钠(镁)在胃内转化为活性形 式后，与胃壁细胞的H+/K+-ATP酶的 α-亚基结合，从而抑制该酶的活性，减 少胃酸的分泌。
埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂的开发讲解材 料
• 引言 • 埃索美拉唑钠(镁)介绍 • 制剂开发流程与策略 • 原料选择与质量控制 • 处方设计与优化 • 生产工艺研究与验证 • 质量研究与稳定性考察 • 总结与展望
目录
01
引言
目的和背景
阐述埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂的开发过程
本次讲解旨在详细介绍埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂从研发到上市的整个过程，包括药物 设计、合成、制剂开发、药理毒理学研究、 临床试验及注册审批等环节。
注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察
注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察随着社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的改变，吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，给患者带来极大的痛苦，且生活质量下降。
因此，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注。
基于以上原因，开发生产安全、有效的抗消化性溃疡药物已成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，是壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更好的药代动力学性质[1～2]。
埃索美拉唑为弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制[3～8]。
埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐，其水溶性较好，但pH依赖性较强，且溶液状态下不太稳定，适合开发成冻干制剂。
其适用于口服不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者，我们以上市药品“注射用埃索美拉唑钠”为参比制剂，进行仿制研究，开发出适应大生产的处方工艺等，现将研究结果报道如下。
1 仪器与试药仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；pHS-3C型酸度计（上海雷磁仪器厂）；XP204电子天平（***** TOLEDO公司）；聚丙烯过滤器（0.2μm，Millipore公司）；YB-2型澄明度检测仪（天津大学精密仪器厂）；Lyo-5冷冻干燥机（上海东富龙科技有限公司）；V20型卡尔费休水分测定仪（***** TOLEDO公司）。
试药：埃索美拉唑钠原料药（江苏正大丰海制药有限公司，批号：***-*****）；依地酸二钠（湖南尔康制药有限公司，批号：***-*****）；依地酸钙钠（湖南尔康制药有限公司，批号：***-*****）；奥美拉唑对照品（中国食品药品检定研究院，批号：*****-*****，含量100.0%）；耐信（阿斯利康制药有限公司，批号：PANG（分：***-*****）；其他试剂均为市售分析纯。
埃索美拉唑钠及冻干粉针剂
z 杂质合成及分析研究已结束；
研究进展
z 制剂已完成小试，确定生产厂家后即可进行中试放大；
z 前期质量研究已经完成，待中试完成后即可进行正式质
量标准研究；
预计进度
z 申报：2013 年 6 月完成； z 生产：2014 年底。
z 原料前期研究质量高。项目研究基础扎实，可快速完成后续 研究工作。
南京承创医药科技有限公司
埃索美拉唑钠及冻干粉针剂
项目简介
项目摘要
项目名称
埃索美拉唑钠及冻干粉针剂
建议注册类别
6+6
国内外注册及上 国外：多国上市。
市情况
国内：阿斯利康，商品名“耐信”，2009 年 3 月。
化合物专利 2014 年到期；
知识产权情况 合成路线专利 2014 年到期；
镁盐的晶型专利 2018 年到期。
z 项目申报经验丰富，可确保快速完成报批程序。
1
南京承创医药科技有限公司
1．药品名称和剂型 通用名：埃索美拉唑 英文名：Esomeprazole 已有商品名：耐信（阿斯利康） 化学名称： 5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2- 吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H苯并咪唑 国内已上市的埃索美拉唑制剂有口服及注射二种剂型，口服给药为片剂，规格：40mg（以 埃索美拉唑镁盐.3H2O）；注射剂为埃索美拉唑钠盐注射液，规格：40mg 的冻干粉。 2．化学结构式 埃索美拉唑
3
南京承创医药科技有限公司
H2－受体拮抗剂、胃粘膜保护剂三足鼎立的格局。 鉴于奥美拉唑的销售业绩下滑，2000 年，阿斯利康公司在推出了名副其实的换代产品埃 索美拉唑，该药是全球第一个采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂，此项技术曾获诺 贝尔奖。目前，埃索美拉唑已成为全球增长速度最快的质子泵子抑制剂产品，2005 年同 比上一年又增长了 18％，已达到 46.33 亿美元。 2002 年埃索美拉唑获得 SFDA 批准后，阿斯利康以商品名“耐信”在中国推出，并于 2004 年 11 月进入了全国医保目录，市场得到启动。 6． 申报注册分类 6+6 类 7．在中国专利情况 1）化合物专利到 2014 年 2）路线专利到 2014 年 3）镁盐的晶型专利到 2018 年 8．原料药工艺流程 一般采用亚砜不对称氧化，如下
埃索美拉唑钠英文说明书翻译
静脉注射用埃索美拉唑钠说明书【药品说明】静脉注射用埃索美拉唑钠( NEXIUM I.V.)的活性成分是（S）- 5 -甲氧基- 2 [[（4 -甲氧基- 3，5dimethyl - 2 -吡啶基）甲基]亚磺酰基] -1 H -苯并咪唑钠化合物，能够抑制胃酸分泌。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，奥美拉唑是S -和R -异构体的混合物。
其分子式是C17H18N3O3SNa，分子量是367.4g/mol(钠盐)和345.4g/mol（母体化合物）。
埃索美拉唑钠易溶于水，可以与乙醇（95％）以任意比互溶。
其结构式如下：本品呈无菌，白色至灰白色的冻干块状物或粉末，装在5mL的小瓶中，可以制成0.9%氯化钠注射液（美国药典），乳酸钠林格注射液（美国药典）或5％葡萄糖注射液（美国药典）用于静脉注射。
本品含有21.3mg 或42.5mg埃索美拉唑钠，包括20mg或40mg埃索美拉唑，1.5mgNa2EDTA和适量的氢氧化钠(用于调pH值)。
NEXIUM的静脉注射溶液的pH值取决于溶液体积，pH值范围为9至11。
埃索美拉唑钠水溶液的稳定性很大程度上取决于pH值的大小，随着pH值的降低，降解程度增加。
【临床药理学】药物（代谢）动力学吸收NEXIUM I.V.药物动力学概况：注射20mg的剂量在24名健康志愿者身上，40mg的剂量在38名健康志愿者身上，以恒定的流速(用30分钟以上的时间)滴注，每天注射一次，共注射5天。
结果如下表所示：静脉注射NEXIUM5天的药代动力学参数参数NEXIUM I.V. 20mg NEXIUM I.V. 40mgAUC(μmol*h/L) 5.11(3.96:6.61) 16.21(14.46:18.16)Cmax (μmol/L) 3.86 (3.16:4.72) 7.51 (6.93:8.13)t1/2 (h) 1.05 (0.90:1.22) 1.41(1.30:1.52)以上的数值是几何平均值(95% 置信区间)分布97％的埃索美拉唑与血浆蛋白结合。
注射用埃索美拉唑钠安全性评价
２ ％红细胞混悬液 （ ｍ １ ） 蒸馏水（ ｍ １ ） 供试品（ ｍ １ ）２ ． ２ ． ５ ２ ． １
２ ． ５ ２ ． ５ ２ ． ２ ２ ． ３
武汉 滨 湖双 鹤药 业有 限责 任公 司提供 。２ ０ ％人 血 白蛋
白， 批号 ： ２ ０ １ ３ １ ２ ３ ８ ， 来 源： 绿十字 （ 中国） 生 物 制 品 有
限公 司 。伊 文思 兰染 料 ， 生产 厂家 ： Ｆ ｌ ｕ ｋ ａ进 口分装 ， 批
号： ２ ０ １ ３ １ １ ０ ２ 。
１ ． １ 供试 品
注射 用 埃 索美 拉 唑 钠 ， 批号 ： １ ３ １ ２ ２ １ ． ５。
滴／ ｍｉ ｎ ， 每天 １次 ， 连续给药 ５ ｄ ， 末 次 给药 后 ９ ６ ｈ处 死家兔 ， 剪取 双 耳 ， 用 甲 醛 固 定 后 进 行 病 理 组 织 学
检查 。 １ ． ５ ． ３ 豚 鼠全 身 主动 过 敏 实 验 ４ 引： 豚鼠２ ４只 。 分 为
・
２ ４ ２・
毒理学杂志 ２ ０ １ ５年 ６月第 ２ ９卷第 ３期
Ｊ Ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ Ｊ ｕ ｎ ｅ ２ ０ １ ５ Ｖ ｏ １ ． ２ ９ Ｎ ｏ ． ３
中图分类号： Ｒ ９ ７ ５ ． ６ 文献标识码： Ｂ 文章编号： １ ０ ０ ２ — ３ １ ２ ７ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ３ — ０ ２ ４ ２ — ０ ２
规格 ： ４ ０ ｍ ｇ ／ 支， 本 品为 冻 干粉 针 剂 ， 由武汉 普 生 制 药 有 限公 司提供 。供 试 品 临用前 用 ０ ． ９ ％ 氯 化钠 注 射 液
埃索美拉唑钠(镁)及其制剂的开发
CH3O H3C N . CH3 CH2Cl H3CO
+
H3CO NH N SH
N N H
N S H3C CH3 OCH3
HCl
O S H3C
H3CO
N N H
N CH3 OCH3
H3CO
N N Na
O S H3 C
N CH3 OCH3
（3）、肠溶片的制剂技术，通过制成一定粒度的肠溶微丸后压片，并确保微
研究、处方工艺的研究，完成了中试放大工作，产品质量指标美国药
典及进口药品的标准。 2、正在进行稳定性的考察，至目前在为止，产品质量稳定。 3、已完成埃索美拉唑镁肠溶片小试处方工艺的研究，近期将进行中 试放大工作。样品的质量指标达到美国药典的要求及进口品的质量水 平。
8、项目研发费用（总费用1400万元）
3、研发内容、技术关键及主要创新点--主要创新 点
（1）、通过公司拥有自主知识产权的发明专利技术，以2-巯基1H-苯并
咪唑与2-氯甲基吡啶盐酸盐为起始原料，进行缩合反应生产高质量的
埃索美拉唑中间体硫醚。 （2）、采用不对称氧化技术并优化工艺参数得到纯度较高的埃索美拉
唑，特别是在不对称氧化后的后处理工序有创新。
4、相关的软件、专利权、非专利技术无形资产摊销费用 10万
8、项目经费概算
经费保障： 项目预算总投资1400万元。 企业每年提取销售收入的3%以上用于研发。企业2009 年实现销售收入4.46亿元，2010年实现销售收入5.56 亿元，2011年实现销售收入6.01亿元，呈上升趋势， 因此，企业自筹部分不存在问题。
1、立 项 背 景 和 意 义
公司现有主打产品金奥康（奥美拉唑肠溶微 丸胶囊，2011年销售收入达1.65亿元，是浙江省 名牌产品）。 埃索美拉唑作为公司后续梯队品种，在研发 上可部分利用奥美拉唑现有的具有知识产权的先 进技术，具有很强的开发价值。 通过本课题的实施有助于进一步提高公司的 产品优势及品种结构提升，达到可持续性发展的 目标。
注射用埃索美拉唑钠
注射用埃索美拉唑钠（耐信）Esomeprazole Sodium for Injection(Nexium)本品为埃索美拉唑钠的无菌冻干品。
含埃索美拉唑钠以埃索美拉唑（C17H19N3O3S）计算，应为标示量的97.0%～109.0%。
【性状】本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。
【鉴别】（1）取本品1瓶，加水5ml使溶解，作为供试品溶液。
取0.008%硫酸镍溶液1ml，加供试品溶液0.5ml，摇匀，加1mol/L 氨溶液1ml，摇匀，加1%丁二酮肟的乙醇溶液1ml，摇匀，放置1分钟，溶液应不显色或显微黄色。
另取0.03%乙二胺四醋酸二钠溶液与水各0.5ml，分别作为阳性对照溶液和空白溶液，同法操作。
阳性对照溶液应不显色或显微黄色，空白溶液应显粉红色。
（2）取奥美拉唑对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11.4）（取磷酸钠6.8g和二水合磷酸氢二钠6.2g，加水适量使溶解并稀释至1000ml，摇匀，pH值应为11.3～11.6）15ml 使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11）（取磷酸盐缓冲液（pH11.4）10ml，加水稀释至100ml）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；另取本品，加磷酸盐缓冲液（pH11）溶解并定量稀释制成每1ml中约含埃索美拉唑0.01mg的溶液，作为供试品溶液。
照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定，采用手性色谱柱，以α1-酸性糖蛋白（α1-acidglycoprotein）键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH6.2）（取磷酸二氢钠2.4g和二水合磷酸氢二钠0.45g，加水适量使溶解并稀释至1000ml，摇匀，pH值应为6.1～6.3）（75∶425）为流动相，检测波长为280nm。
精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，对照品溶液中第二个被洗脱峰为埃索美拉唑峰，保留时间约为4分钟，奥美拉唑两个对映体峰的分离度应符合要求。
注射用埃索美拉唑钠-分析方法
3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准均没有发生明显的变化趋势，放行标准与货架期标准一致。
3.2.P.5.2 分析方法(1)订入标准的分析方法1 性状目检：本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。
2 鉴别2.1. 试药与试剂：硫酸镍、氨试液、丁二酮肟、乙醇、乙二胺四醋酸二钠2.2. 仪器与设备：电子分析天平（万分之一）、高效液相色谱仪。
2.3. 操作方法：a). 依地酸二钠的鉴别：取供试品1瓶，加水5ml使溶解，作为供试品溶液。
取0.008%硫酸镍溶液1ml，加供试品溶液0.5ml，摇匀，加1mol/L氨试液1ml，摇匀，加1%丁二酮肟乙醇溶液1ml，摇匀，放置1分钟，结果溶液应不显色或显微黄色。
另取0.03%乙二胺四醋酸二钠溶液与水各0.5 ml（0.5ml），分别作为阳性对照溶液和空白溶液，同法操作，结果空白溶液应显粉红色。
b). HPLC保留时间法：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3 碱度3.1. 试剂与试液：硼砂标准缓冲液、氢氧化钙标准缓冲液。
3.2. 仪器与用具：旋光仪、电子分析天平、容量瓶。
3.3. 操作方法：取供试品1瓶，加0.9%氯化钠注射液5.2 ml使溶解，照Q/SOP 08000033《pH值测定法操作规程》检测，即得。
3.4. 限度：pH值应为10.0～11.0。
4 溶液的澄清度4.1. 操作方法取可见异物项下的供试品溶液，照Q/SOP 08000043《溶液颜色检查法操作规程》与Q/SOP 08000031《澄清度检查法操作规程》检测。
结果：溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，照Q/SOP 08000031《澄清度检查法操作规程》检测比较。
结果：供试液浊度淡于1号浊度标准液5 有关物质5.1. 试剂与试液：乙腈、磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸。
5.2. 仪器与用具：电子分析天平、移液管、容量瓶、十八烷基硅烷键合硅胶柱、高效液相色谱仪。
注射用埃索美拉唑钠CTD汇总表
E 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.1.1（P4）。
2.3.P.2.1.2 辅料
CD 参照 FDA 官方网站原研厂家阿斯利康公司的耐信粉针（NEXIUM.I.V®）说明书[1]：
耐信粉针含埃索美拉唑钠 21.3mg 或 42.5mg，相当于埃索美拉唑 20mg 或 40mg，依地酸
参数
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预冻： -35℃ 升华温度：0℃ 预抽真空：20Pa 真空度： 15.0±5.0Pa 解析干燥：30℃
轧盖器
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预冻： -35℃ 升华温度：0℃ 预抽真空：0.40 mbar 真空度：0.150±0.050mbar 解析干燥：30℃
口服液瓶灌轧机 ZG300C 臭氧灭菌柜 LG-CD200 型
主要变化 及原因
中试及大生产灌 装时增加 4%装 量以抵消复溶时 的损失，即每瓶 20.8mg（以埃索
美拉唑计）
支持依据
以原研产 品为对照， 进行各项 质量特性 的比较结 果一致。
小试处方 批量 100 瓶
中试处方 批量 600 瓶
大生产处方 批量 8000 瓶
主要变化及原因 支持依据
以原研产
埃索美拉唑钠 42.5mg
室温 4 月 白色块状物 无色澄明液体 10.8 2.9 100.9 未检出 0.16 未检出 未检出 0.01 0.13 0.06 0.37 MF 2144
加速 3 月 白色块状物 无色澄明液体 10.8 3.1 --- 未检出 0.37 未检出 未检出 0.02 0.41 0.12 0.92
室温 6 月 白色块状物 无色澄明液体 10.7 --- 102.5 未检出 0.16 未检出 未检出 0.02 0.12 0.06 0.36
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埃索美拉唑钠及注射用埃索美拉唑钠
江苏奥赛康药业股份有限公司
唐建华
一、一般情况
品名：注射用埃索美拉唑钠
规格：40mg（以埃索美拉唑计）
适应症：胃食管反流性疾病(GERD)－糜烂性反流性食管炎的治疗－已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗－胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且－愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡－防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。
二、基本介绍
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体, 是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI), 通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。
经大量临床实验和药物研究证实: 其维持胃内pH>4的时间更长, 抑酸效率更高, 疗效优于前两代PPI，个体差异小。
作为新一代PPI, 现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。
质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。
目前临床上常用的PPI 有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。
奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。
埃索美拉唑，商品名耐信（Nexium），是奥美拉唑的单一异构体，即（S）-异构体。
由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI。
虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。
因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。
现就埃索美拉唑的药理学研究、药代动力学、药效动力学及临床应用作一综述：
1、药理学研究
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的耙向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。
作用部位和机理：埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+／k+-ATP（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
2、药代动力学：
吸收与分布单次静脉途径给予埃索美拉唑40 mg，最高血药浓度（Cmax）随静脉滴注速度加快而升高。
但是无论滴注速度快慢，血药浓度—时间曲线下面积（AUC）总是相对恒定的（7.07 ~7.38 μmol/L），提示其生物利用度是一致的。
药物间相互作用对于那些吸收过程受胃酸影响的药物，在埃索美拉唑治疗期间，由于胃酸下降，可增加或减少这些药物的吸收。
当埃索美拉唑与经CYP2C19代谢的药物（如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等）合用时，这些药物的血浆浓度可能升高，需要适当降低剂量。
3、药效动力学
作用机制埃索美拉唑的作用机制与奥美拉唑相同，即在酸性条件下质子化，埃索美拉唑转变为具有抑制H+/K+ -ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+ -ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+ -ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。
抑酸能力现有研究表明，重复给药时，静脉给予埃索美拉唑与口服埃索美拉唑抑酸效果一致。
另外，同一包装埃索美拉唑钠可同时用于静脉注射和静脉滴注。
静脉注射（3分钟）和静脉滴注（30分钟）40 mg埃索美拉唑，连续10天，两组胃酸抑制效果一致。
在胃食管反流患者中，静脉或口服埃索美拉唑40 mg/d或20 mg/d，共10天，虽然静脉给药组基础胃酸分泌（BAO）和胃泌素刺激最大胃酸分泌（MAO）较口服组偏高，但是差异不具显著性，说明持续治疗10天时，静脉是口服给药可接受的替代途径。
研究表明，注射用埃索美拉唑抑酸能力较其他注射用PPI更快、更有效。
Dirk等给予健康志愿者40 mg埃索美拉唑或40 mg泮托拉唑单一剂量静脉注射，然后连续监测胃内pH发现，两组用药后前6小时pH>4
的持续时间分别为3.4和2.1小时，24小时对应值分别为11.8和7.2小时。
而Wilder等的研究表明，在同等剂量下，重复静脉滴注埃索美拉唑较泮托拉唑抑制胃酸更快、更有效。
近来研究也表明，在同等剂量下，静脉应用埃索美拉唑抑制基础状态和刺激状态下胃酸分泌的作用较奥美拉唑更快、更完全。
4、临床应用
（1）胃食管反流病用于治疗反流性食管炎和（或）具有严重反流症状的患者。
静脉应用埃索美拉唑可使糜烂性食管炎的治愈率达到80%，当胃食管反流病患者有吞咽困难、呕吐、出血等并发症时，静脉给予埃索美拉唑能迅速有效地抑制胃酸分泌，长时间维持胃内pH>4，从而达到良好的治疗效果。
（2）上消化道出血对于非食管静脉曲张性上消化道出血的处理，通常首先在胃镜下止血，止血成功后迅速应用药物提高胃内pH至6以上，以促进血小板凝集和防止血栓溶解，预防再出血。
目前公认能迅速提高胃内pH>6以上，以奥美拉唑80 mg即刻静注，继以8 mg/h维持静脉滴注的抑酸效果较为理想。
埃索美拉唑的抑酸作用优于奥美拉唑且持续时间更长，勿庸置疑，其用于治疗急性上消化道出血将更为有效且方便。
（3）应激性溃疡胃内pH改变与胃黏膜病变密切相关，如能有效控制胃酸分泌和胃腔内酸度，某种程度上就能控制并治愈胃黏膜在应激状态时的病理改变。
现有研究表明，静脉注射奥美拉唑能快速提高胃内pH，有效治疗应激性溃疡。
由于埃索美拉唑维持胃内pH>4的时间更长，相信其用于治疗应激性溃疡效果更为显著。
总之，新一代注射用PPI埃索美拉唑钠因具有独特的药代动力学特点，其抑酸能力较口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。
对于临床需要使用PPI却无法口服给药的患者，如急性上消化道出血和应激性溃疡等，注射用埃索美拉唑可提供强效抑酸和全面的保护。
三、国内外研制情况及上市情况
国外，注射用埃索美拉唑钠于2007年 4月3日FDA批准AstraZeneca AB上市。
国内，该品种于2009年3月批准阿斯利康制药上市。
四、知识产权情况
经检索，埃索美拉唑在中国有一系列专利，根据其特性分为四部分：（1）化合物专利；（2）晶型专利；（3）制备方法专利；（4）组合物专利。
重点专利分析如下：
化合物专利，专利号：ZL 94190335.4，其将于2014年5月27日到期，该专利保护了埃索美拉唑的钠盐、镁盐、锂盐、钾盐、钙盐和铵盐。
中国专利ZL99118539.0保护了埃索美拉唑的钠盐、镁盐、锂盐、钾盐、钙盐和铵盐在治疗胃肠疾病中的应用，该专利为埃索美拉唑化合物专利ZL 94190335.4的分案申请，该专利存在与其化合物专利相同的缺陷。
五、市场前景分析
现在市场上可供选择的PPI类药物种类繁多，经研究提示,埃索美拉唑(耐信®)在抑酸疗效持续时间方面最具优势。
该研究将埃索美拉唑与奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑治疗有症状GERD患者的疗效进行比较,结果埃索美拉唑使患者胃中pH值>4的时间长达15.3小时,而使用雷贝拉唑的患者该时长为13.3小时(P=0.0004),使用奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑的患者该时长则分别为12.9小时、12.7小时和11.2小时(P值均≤0.0001)。
在对健康志愿者进行的类似研究中,埃索美拉唑使参试者胃中pH值>4的时间也是最长的,可达14小时。
埃索美拉唑的疗效已被大量临床研究证实,相信日后会有更多GERD患者从其治疗中获益。