6药物对肾脏的毒性作用

（2）肾血流量（renal plasma flow, ）肾血流量（renal RPF） RPF） 正常值：650ml/min。 正常值：650ml/min。 测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸
（3）排泄比（excretion ratio） ）排泄比（excretion ratio） 排泄速率＝肾内药物的血浆清除速率 （ml/min）/正常人GFR（ml/min） ml/min） 正常人GFR（ml/min）
（二）氨基糖苷类抗生素 代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大 霉素、链霉素。 临床表现：伴有肾小球滤过率降低， 血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾 功能衰竭。
组织学所见：最初溶酶体改变，而后 组织学所见：最初溶酶体改变，而后 可见刷状缘、内质网、线粒体损害， 最终出现肾小管细胞坏死。 肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性 的重要步骤；由溶酶体水解酶的活性 抑制所致。
功能性指标： （1）肾小球滤过率（glomerular 肾小球滤过率（ filtration ratio, GFR） GFR） 概念：单位时间内（每分钟）两肾生成 的超滤液量。 正常值：125ml/min 正常值：125ml/min
测定方法：菊粉、内生肌酐 意义：不仅反映肾小球的功能，而且还 反映肾浓缩能力。 临床常用指标： 1）血尿素氮（BUN）；2）血肌酐 ）血尿素氮（BUN）；2
三、肾脏毒性药物 （一）非甾体抗炎药（NSAID （一）非甾体抗炎药（NSAIDS） 代表药物： 对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、 萘普生、吲哚美辛等
肾毒性类型： 1.急性肾功能衰竭 1.急性肾功能衰竭 使用大剂量NSAID 使用大剂量NSAIDS后数小时可引起； 表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及 少尿； 停药后通常可逆转。
（五）环孢素A （五）环孢素A 一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其 最主要的副作用 临床表现： 1）急性可逆性肾损伤； 2）急性血管损伤； 3）慢性肾间质纤维化
（六）顺铂 抗肿瘤药 肾脏是它的排泄器官和蓄积器官 肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、 肾性镁消耗以及多尿。
一、肾功能评价指标 GFR、RPF 二、肾脏病理生理反应 ARF、适应性和CRF 三、肾脏毒性药物 NSAIDS（3种肾毒性） 氨基糖苷类抗生素
小 结
病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素 氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和 肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄 增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶 系增高；
3.肾间质肾炎 3.肾间质肾炎 较为少见； 病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸 润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，1 停药后，1-3个月内改善。
（三）第一代头孢菌素 代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉 机制：通过近曲小管有机离子转运系 统分泌，进入小管，中毒剂量时出现 肾小管坏死。
（四）两性霉素B （四）两性霉素B 一种非常有效的抗真菌药，但由于其 严重的肾毒性，临床应用受到很大限 制。 肾毒性主要特征：ADH抵抗性多尿、 肾毒性主要特征：ADH抵抗性多尿、 肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性 肾功能衰竭。
（三）慢性肾功能衰竭（chronic （三）慢性肾功能衰竭（chronic renal failure, CRF） CRF）
概念
其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆 性下降。 机制 是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的 结果，是一种继发性的病理生理损伤。
残余肾小球的肾小球压力和流速持久代 偿性的增加导致对毛细血管机械性损 伤，其原因： 1）对内皮细胞剪切力的增加； 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透 性改变； 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子 沉积，使肾小球系膜增厚。
第六章 药物对肾脏的毒性作用
肾脏的生理功能 1）机体代谢产物的排泄； 2）细胞外液体积的调节； 3）电解质成分以及酸碱平衡的维持； 4）某些激素的合成和释放
肾脏损伤的生理学与形态学基础
肾单位：约100万个 肾单位：约100万个 肾小球 肾小囊 肾小管
一、评价肾脏损伤的功能性测定 非特异性指标： 尿量、渗透性、pH值和尿液成分 （包括电解质、尿糖、尿蛋白）
2.镇痛剂肾病 2.镇痛剂肾病 （analgesic nephropathy） nephropathy） 长期服用NSAID 长期服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚） （>3年）引起；不可逆； >3年）引起；不可逆； 机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体 细胞色素P 细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢 物所致。
血管效应
肾小管效应
超滤系数
肾血流量 滤过压
梗阻
回漏
肾小球滤过率
图6-1 急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制
（二）毒性刺激的适应性（adaptation （二）毒性刺激的适应性（adaptation following toxic insult） insult） 肾单位对肾毒性刺激的反应机制： 图6-2
二、肾脏病理生理反应 （一）急性肾功能衰竭（ acute renal failure，ARF） failure，ARF） 概念 一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不 全。其特征为GFR突然减少引起氮质血 全。其特征为GFR突然减少引起氮质血 症。是肾脏对药物毒性最常见的反应。 机制 图6-1所示
急性肾损伤
对肾单位的损伤 未受损细胞
代偿性增生 细胞适应 细胞增殖
受损细胞
细胞修复
细胞死亡Байду номын сангаас
细胞适应
上皮重新生成 分化
肾单位结构和功能恢复
图6-2 肾单位对肾毒性刺激的反应
细胞适应反应： 金属硫蛋白 热休克蛋白 后果： 短期代偿——肾功能恢复 短期代偿——肾功能恢复 长期代偿——慢性肾功能衰竭 长期代偿——慢性肾功能衰竭