药物对肾脏的毒性

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肾脏是药物中毒作用的 主要靶器官

由于肾脏大量的血流灌注、肾小管 浓缩、排泌的功能特点及髓质肾单 位肾小管间质区域血液供应相对不 足的特点使肾脏成为药物中毒的主 要靶器官。
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肾脏是药物中毒作用的 主要靶器官



肾脏易受药物损害的原因 1 肾脏血供应量大 2 内皮表面积大：与药物接触面积大 3 药物或排泄物在肾脏浓度高 4 肾脏对药物敏感性高，代谢率高、耗氧高 5 髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对 不足 6 老年人肾脏储备能力下降
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抗生素引起的急性肾衰竭检出率

单纯抗生素引起的ARF占药物相 关性ARF 的35%，抗生素与解热 镇痛药合用引起的ARF占药物相 关性ARF 的12%。
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药物引起肾脏的不良反应 的发病机制
①肾小球滤过率降低 ； ②直接损害肾脏及其功能，干扰细胞代谢酶。 ③免疫性损害：用药后发生免疫反应，免疫 复合物在肾小球基底膜上沉积，引起局部 炎症反应；或药物与肾组织具有相同的抗 原性，诱发原位免疫反应；或肾脏作为全 身性血管炎的一部分(如过敏性紫癜)及细胞 免疫+体液免疫（急性过敏性间质性肾炎）。



一、 急性、慢性肾衰竭 ①肾前性肾衰竭（ACE抑制剂、NSAID、 利尿剂）； ②肾小管坏死（抗菌药、化疗药、造影 剂、甘露醇、马兜铃酸、利福平、各种 重金属 、有机溶剂）； ③肾乳头坏死（NSAID）；
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药物肾脏损害的类型


④急性间质肾炎（青霉素类；头孢菌素 类；磺胺类；氨基糖代类；喹诺酮类； 利福平；异烟肼；万古霉素；呋喃妥因； NSAID；利尿药；别嘌呤醇；氢氧化铝； 安定） 北京大学第一医院肾科资料，急性肾间 质-小管病变中药物所致急性间质性肾炎 占73.7%，主要由抗菌药等引起。
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药物引起肾脏的不良反应 的发病机制


④阻塞泌尿道而引起间接损害：如磺胺类等 在肾小管中形成结晶而导致阻塞；维生素D 等药物引起高钙血症造成尿路钙结石而阻塞 尿路。 药物性肾损害程度与药物浓度及时间有关， 多见于大剂量、长期用药者；而免疫反应致 病的属于特异体质反应型，肾损伤和剂量关 系不密切。

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肾脏排泄过程中药物的相互 作用
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肾小管重吸收对药物的相互作用的影响

酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散 重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增 大，重吸收减少，排出量增加。反之， 碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸 收减少，排出量增加。
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肾小管排泌对药物的相互作用的影响

肾小管排泌对分泌机制相同的两类药物 存在竞争性抑制，如丙磺舒和青霉素合 用。 两种酸类或两种碱类药物并用竞争 载体。
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药物肾脏损害的类型




⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶； ⑥溶血性尿毒症（肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、 顺铂等）； ⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ； ⑧慢性间质—小管性肾炎（含马兜铃酸类药物、 环孢素肾病、NSAID等）。
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按照肾功能损害程度，粗略估计 经肾排泄药物的用量
肾功能
肌酐清除率（ml/min）
40~60
10~40
<10
指标
血 清 肌 酐 （ μ mol/L 、 177 (2) mg/dl）
177~884(2~10)
>884(10)
血 尿 素 氮 （ mmol/L 、 7.1(20) mg/dl）
7.1~21.4 (20~60)
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肾小管排泌对药物的相互作用的影响
肾小管排泌竞争抑制药物
药物 丙磺舒
水杨酸 双香豆素 保泰松
竞争抑制的药物 青霉素 吲哚美辛、萘普生 丙磺舒、保秦松 吲哚美辛、磺胺苯吡唑 氯磺丙脲 青霉素
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肾功能不全对药代动力学的影响
肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改变 经肾排泄药物蓄积 T1/2延长 影响药物分布容积（ Vd体内可容纳某药的 大致容积）



皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。 氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。 地美环素、西沙比利：可引起可逆性肾性尿崩 症。 锂盐： 可损伤尿浓缩功能，引起慢性 肾小管萎缩和间质纤维化。 醋唑磺胺：可引起肾脏钙质沉着病和 肾结石。
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其它药物
奥美拉唑 蝮蛇抗栓酶 雷尼替丁
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中药





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药物的肾脏排泄过程

肾小球的滤过 是指当血液流过肾小球时，血浆中的水 份及小分子物质进入肾小囊形成原尿的 过程。原尿除不含大分子量蛋白质，其 它成分与浓度和血浆基本一致。
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药物的肾脏排泄过程
肾小管的重吸收： 肾小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重 吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸 收的主要部位。肾小管的重吸收分为被动和主 动重吸收。 肾小管的排泌： 肾小管排泌药物是主动转运过程，需有载体参 与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合 用，可发生竞争性抑制。
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肾功能不全导致药物分布容积改变

液体过剩会明显增大病人的分布容积 地高辛Vd 500L, 受液体变化的影响小。 妥布霉素Vd约为0.3L/kg， 80kg的病人 Vd 为24L。如果这个病人获得15L的液体， 其新的Vd就是39L，造成药物的有效浓度 不足。
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肾功能不全对药物血浆蛋白结合率的影响
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抗微生物药


氨基糖苷类、多粘菌素 环丙氟哌酸 四环素类 大剂量静脉滴注可引起肾皮质 斑块性坏死。 磺胺类 可引起尿结晶、腰痛、血尿
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抗微生物药

头孢菌素类 I代：头孢噻啶、头孢噻吩 可引起Coombs试验阳性，急性肾小管坏死。 II代、III代头孢菌素肾脏毒性相对较小。
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影响水和电解质平衡的药物
>21.4(60) 25~50
34Biblioteka 药物用量按正常量的%计算75~100
50~75
按病人血清肌酐值 (Scr) 推算用药
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延长间期法的用药间期计算公式
病人用药间期＝ 正常人用药间期(h)×病人血清肌酐值 （mg／d1）

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减量并延长间期法

鉴于延长间期法在两个峰浓度之间的间 隔时间会很长，保持有效血浓度时间往 往较减量法为短，影响对危重病人的治 疗，故提出每l½个正常用药间期给药一 次，每次给正常量的½，以期血中药物浓 度确保在高峰浓度与谷浓度的范围之间 而保证疗效。
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药物肾脏损害的类型
二、肾脏病综合征 ①肾病综合征（青霉胺；汞剂；金制剂； 有机铋、银；海洛因；丙磺舒；三甲双 酮、卡托普利） ②急性肾炎综合征 急性肾炎（琥珀胆碱、乙醇） 过敏性紫癜肾炎（青霉素、别嘌呤醇、噻 嗪类利尿药）

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药物肾脏损害的类型
三、其他
①可逆性肾性尿崩症（地美环素） ②出血性膀胱炎（环磷酰胺）
药 物 对肾脏的毒性
北京大学临床药理研究所 齐慧敏
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流行病学资料

据SFDA药品不良反应监测中心报告， 我国近年来每年约有19.2万人死于 药物不良反应，药源性疾病的死亡 人数已达到主要传染病死亡人数的 十22倍以上。 药源性肾脏疾病占34.2%
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药 物 对肾脏的毒性


肾脏是药物中毒作用主要靶器官的原因 药物的肾脏排泄过程 肾脏排泄过程中药物的相互作用 肾功能不全对药代动力学的影响 肾功能不全对药物代谢的影响 常用肾毒性药物及其肾脏损害
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非甾体抗炎药



在治疗剂量范围内对正常人的肾脏只有 很小影响，但对易感个体影响较大，引 起急性过敏性间质肾炎。 长期大量应用可引起肾乳头坏死和慢性 间质性肾炎。 滥用可引起肾盂变异细胞癌、膀胱癌等。
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化疗药

顺铂 、卡铂 、环磷酰胺、卡氮芥、司莫 司丁、甲氨碟呤、干扰素、环孢菌素A
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药物性急性肾衰竭检出率


北京大学第一医院肾内科自1988年至 1999年十年肾活检证实的药物相关急性 肾衰竭（ ARF ）占肾实质性ARF 的 29.9%；自1990年1月至2001年12月11 年间慢性肾脏疾病基础上发生的ARF中与 药物因素相关者占37.5%。 肾功能受损直接影响药物的排泄，加重 药物对肾脏的毒性，因此对不同程度的 肾功能损伤患者应相应减少药物剂量。

木通 草乌 益母草 苍耳子 苦楝皮 天 花粉 牵牛子 土贝母 马兜铃 土荆芥 巴豆 芦 荟 使君子 葛根素 铁脚威灵仙 大枫子 海马 钻地风 昆明山海棠 雷公藤 罂粟壳 白花丹 山慈菇 鱼胆 腊梅根 朱砂 野百合 蜂蜜 蜂毒 全蝎 蜈蚣 砒霜 雄 黄 安宫丸 天麻 轻粉 铅丹 24
药物肾脏损害的类型
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Thank You
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肾功能不全时， （1）低蛋白血症 （2）结合抑制物蓄积 （3）白蛋白结合率发生改变，与药物亲和 力↓弱酸性药物血浆蛋白结合率↓游离药 物浓度↑

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肾功能不全对药物代谢的影响
肾脏具有代谢药物功能 1 -羟化酶改变，活性vit D3生物转化障碍。

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常用肾毒性药物及其肾脏损害

常用肾毒性药物 药物肾脏损害 药物肾脏损害的类型 药物引起肾脏的不良反应的发病机制 药物性泌尿系统损害的临床表现