淀粉样变

【疾病名】肾淀粉样变性
【英文名】renal amyloidosis
【别名】肾淀粉样变肾病
【ICD号】N16.3*
【病因和发病机制研究的进展】
1.病因研究进展淀粉样变性病是病因及组成成分不同、临床表现有相似的一组疾病。

根据淀粉样蛋白主要构成分类有由轻链蛋白组成的轻链蛋白型(AL型)(见于原发性淀粉样变和多发性骨髓瘤伴发的淀粉样变)和由血清淀粉样相关蛋白降解产物组成的淀粉样蛋白A 型(AA型)(见于继发性淀粉样变和部分家族性淀粉样变)。

淀粉样细纤维呈刚果红染色阳性电镜下纤维直径10mm左右X线下具有逆平行β-褶片结构的细纤维其组成蛋白是淀粉样蛋白现已发现有24种蛋白。

AL淀粉样变性的前体蛋白为免疫球蛋白轻链N末端正常情况下血中κ∶λ比为2∶1而AL淀粉样变性时1∶3λ链显著增加。

反应性AA淀粉样变性的前体蛋白同CRP一样是急性期反应蛋白载脂血清淀粉样蛋白A(ApoSAA)。

血中SAA蛋白由肝脏合成其血中浓度参与肾损害的进展。

同样的以SAA蛋白为前体蛋白的家族性淀粉样变性是由于溶酶体异常使SAA蛋白的分解障碍成为SAA蓄积的原因。

这些免疫球蛋白λ链和SAA蛋白等各种淀粉样蛋白通过怎样的机制形成具有共同特征的细纤维结构且沉积在肾脏迄今尚不明。

2.发病机制研究进展淀粉样变性分为原发和继发两大类原发性淀粉样变性起因不明。

一般认为可能与蛋白质代谢失调有关可能由于某些抗原抗体发生的特异性免疫使循环中产生某种蛋白复合体沉积于全身各部位组织中而形成淀粉样物质造成器官功能损害。

原发性淀粉样变较多侵犯的器官是心血管、神经、肝、脾、淋巴结等。

侵犯肾脏相对较少约占1/4。

继发性淀粉样变性是指发生于其它疾病之中或之后的病变一般均发生于慢性病的病程中。

常见的有肺结核、肺脓疡、慢性化脓性骨髓炎、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、胰岛细胞癌、类风湿性关节炎等。

继发性淀粉样变较多侵犯的脏器为肾、肾上腺、甲状腺和肝、脾。

其中肾脏的侵害率可达70%以上。

淀粉样物质是一种无一定形态的透明物质嗜酸性用刚果红染色在偏光显微镜下呈黄绿色双折光因遇碘产生棕黑色与淀粉类似故而得名。

通过生物化学和免疫学的分析了解到
淀粉样物质主要成分是两种蛋白质。

一种是AL蛋白也称为“淀粉样轻链”(Amyloid-Light chain)一种是AA蛋白也称“淀粉样蛋白”(Amyloid protein A)。

AL蛋白存在于大多数的原发性淀粉样变和多发性骨髓瘤病人。

而继发性淀粉样变的构成则多是AA蛋白。

淀粉样轻链分子小(分子量为500025000)是免疫球蛋白的碎片。

可随尿排出即为尿中的本-周蛋白而AA蛋白来自血清SAA蛋白的水解并非免疫球蛋白不含凝溶蛋白成分故继发性淀粉样变病人尿中不会出现本-周氏蛋白尿。

一般认为巨噬细胞是体内分解和形成淀粉样物质的主要场所。

巨噬细胞在急性刺激时主要产生AA蛋白在慢性刺激时则主要产生AL蛋白。

AA蛋白和AL蛋白的水溶性很低对蛋白酶的消化有抵抗它们可透过毛细血管壁弥漫性地沉积某些特定组织的细胞周围使这些组织器官受压萎缩功能障碍。

关于淀粉样变为什么好发于某些器官还没有十分完美的解释。

一般认为在某些特定的条件下人体的某些器官抗原性质发生改变成为自身抗原淀粉样蛋白作为自身抗体的碎片与这些组织器官发生特异性的抗原抗体反应形成淀粉样物质沉积。

淀粉样物质在肾脏主要沉积于肾小球、系膜、间质和血管其分布主要有四种类型①在肾小球呈局灶节段性分布。

②仅分布于小血管壁。

③呈弥漫性和结节性分布。

④仅呈弥漫性分布。

此外淀粉样物质还可以沉积于较大的静脉血管壁而形成肾静脉血栓。

【诊断研究进展】
1.辅助诊断检查进展
(1)实验室检查进展
①血清中单珠峰球蛋白的测定可采用琼脂电泳、醋酸纤维电泳、单项扩散和免疫电泳法测定。

一般原发性淀粉样变的全部及继发性淀粉样变的53%可为阳性。

②血清SAA蛋白的测定SAA蛋白是指血清中与淀粉样变有关的蛋白质也即是淀粉样蛋白(AA蛋白)的前身。

大多数的继发性淀粉样变的血清SAA浓度均增高。

③免疫球蛋白测定原发性淀粉样变病人IgA和IgG可正常IgM降低。

继发性者IgA、IgG、IgM均可正常。

多发性骨髓瘤IgA、IgG、IgM可均降低。

(2)特殊检查进展
2.临床诊断进展
①疑诊以下情况之一者应高度怀疑本病 A.漫性感染性疾病出现蛋白尿。

B.多发性骨髓瘤合并肾病综合症或肾功能不全。

C.类风湿性关节炎合并蛋白尿。

D.肾功能不全而无明显的肾脏萎缩。

E.如岁以上的成人肾病综合症。

F.肾小管疾病伴有本-周氏蛋白尿。

②确诊 A.确诊需依靠活检。

肾脏活检较易进行取样最好包括皮质、髓质两部分。

此外还可直接取直肠黏膜、牙龋、皮肤送检。

如伴有腕管综合症局部活检几乎全是阳性。

近来有人采取腹部皮下脂肪组织针刺吸取送检阳性率可达卯%以上。

活检组织可以用刚果红染色并送光镜和电镜检查一般均可确定诊断。

在肾活检组织或其他组织中寻找淀粉样蛋白虽然刚果红染色是首选的特殊染色方法但早期淀粉样变显色微弱。

近年来发现血清淀粉样P成分(SAP)参与了各型淀粉样变的淀粉样蛋白的组成运用免疫病理学方法可在早期病变组织中显示淀粉样蛋白优于刚果红染色。

①透射电镜可早期发现淀粉样纤维的沉积。

②对可疑患者行血浆蛋白生化分析特别是其中的单克隆免疫球蛋白的分析有助于淀粉样变的早期诊断。

③AA蛋白与AL蛋白的鉴别采用AL和AA的相应抗体行免疫荧光或免疫组化检查可确切地区分原发性和继发性淀粉样变。

AA蛋白即“淀粉样蛋白”(Amyloid protein A)一般见于继发胜淀粉样变的沉积物。

几蛋白即“淀粉样轻链”(Amyloid-light chain)来源于免疫球蛋白的轻链可随尿排出而呈现凝溶蛋白尿反应(本周氏蛋白尿)阳性。

一般见于原发性淀粉样变。

二者鉴别的简单方法是经刚果红染色后均呈桔红色再用高锰酸钾处理如刚果红染色转阴提示为AL蛋白仍阳性者为AA蛋白。

近年来有利用特异性抗不同簇类轻链、AA蛋白及前血清蛋白的抗体对组织进行免疫荧光及免疫过氧化染色来鉴别AA及AL。

【治疗与预防方法研究的进展】
淀粉样变性的治疗主要是抑制前体蛋白。

1.AL淀粉样变性前体蛋白是单克隆性免疫球蛋白轻链由异常的浆细胞生成。

骨髓瘤的约10%合并AL淀粉样变性AL淀粉样变性约20%的基础疾病是骨髓瘤和淋巴增生性疾病因此采取与骨髓瘤等血液病同样的治疗。

(1)药物疗法
①MP疗法[美法兰(melphalan)和泼尼松龙(prednisolone)] 美法兰0.15mg/kg/d泼尼松龙0.8mg/kg/d连用7天为一疗程间隔6周再进行其疗效据Kyle报告与秋水仙碱单独治疗组的生命预后8.5个月相比MP治疗组为18个月显著有效。

但MP治疗组中对治疗有反应的病例的生命预后约90个月而治疗抵抗病例则不足12个月与秋水仙碱单独治疗组相同。

治疗有效病例仅占20%30%同样蛋白尿减少50%以上病例也只有20%左右。

即约70%的病例对MP疗法具有抵抗预后未见改善。

②VAD疗法即长春新碱(Vincristine)、多瑞比星(doxorubicin)阿霉素(A)、地塞米松(D)联合疗法。

本疗法对肾淀粉样变性的疗效优于多发性骨髓瘤的MP疗法。

Wardley等对伴有肾病综合征的AL肾淀粉样变性给予VAD疗法长春新碱0.4mg/d多瑞比星9mg/m/d
连用4天间隔3周地塞米松40mg/d连用4天间隔4天反复投用治疗有反应者3/4例(75%)而MP疗法组有反应者只有2/7例(28%)。

生存预后在两组之间也有显著差异MP 疗法有反应者仅18个月而VAD疗法有反应者为64个月。

③4-碘-4-脱氧多瑞比星(I-DOX)IDOX与DOX同属蒽环系新药据Merlini等报告该药对浆细胞无细胞毒性作用直接作用于淀粉样细纤维而抑制其沉积。

对I-DOX有反应者6/13例(46%)包括对MP疗法有抵抗对本疗法也有效者。

目前尚处于试用阶段有待今后积累更多的病例。

④其他大剂量地塞米松疗法、地塞米松联用干扰素α或α-生育酚等但其疗效并未超出MP疗法对MP疗法具有辅助作用。

酞胺哌啶酮(thalidomide)对多发性骨髓瘤有效因此有人试用于AL淀粉样变性但副作用大未见明显疗效。

(2)大剂量药物疗法与外周血干细胞移植大剂量药物疗法后行自身外周血干细胞移植可根除异常浆细胞该疗法正在临床上试用。

该疗法最重要的问题是已被淀粉样变性损害的脏器再次受到大剂量药物疗法的刺激有可能加重其损害这是有待解决的课题。

波士顿大学报告对65例AL肾淀粉样变性患者给予大剂量药物疗法(美法兰200mg/m)后行外周血干细胞移植结果6例(9%)在行干细胞移植期死亡15例(23%)肾损害加重而23例(35%)有血液学上的改善22例(34%)肾症状得到改善。

本研究的观察期限只有24个月其长期预后尚不明。

但是与传统的MP疗法抵抗病例的生存预后不足12个月相比将来有可能发展成有效的治疗方法。

2.反应性AA淀粉样变性控制基础疾病的慢性炎症是基本方针。

在日本多见的基础疾病为RA因此关键在于治疗RA。

Chevrel等对6例由RA所致的肾AA淀粉样变性行环磷酰胺(CPA)冲击疗法并且与未用组9例作了比较结果无论是血清肌酐还是生存期限CPA冲击疗法组均优于未用组。

以往也有报告二甲基亚砜(DMSO)可去除沉积的AA蛋白
但因为药物臭等原因现已不大应用。

对原发病的有效治疗常能减缓或终止继发性淀粉样变性的进程。

其中包括对慢性感染性病灶的剔除如骨髓炎的清除慢性支扩、肺化脓性感染病灶的切除有效的抗感染药物治疗肿瘤病灶的早期切除等。

而原发性淀粉样变性其发病原因及发病机理均不十分清楚其病程呈进行性发展很难实施有效的治疗。

3.中医辩证施治淀粉样变性肾病常分为蛋白尿阶段、肾病综合征阶段及尿毒症阶段。

按中医辩证分为脾气虚、脾肾两亏气血不足、肝肾阴亏肝阳上亢、脾肾阳虚水湿泛滥、脾肾衰败阴浊内盛、气阴两虚湿热内蕴及邪陷心肝血热风动型。

辩证施治如下
(1)脾气虚型
主症面色萎黄无泽精神萎靡不振浮肿较轻纳呆恶心便塘舌质淡苔薄腻脉濡细。

治法益气健脾利湿。

方剂黄芪补中汤加减。

药物黄芪30g、党参15g、白术15g、陈皮15g、厚朴10g、茯苓15g、葫芦巴15g、大腹皮15g1剂/d二次口服
一次150ml。

(2)脾肾两亏、气血不足
主症面色少华、四肢无力、疲倦少寐、头晕耳鸣、腰膝酸软、纳食不佳、不肿或微肿、舌淡、苔薄、脉沉弱无力。

治法健脾益肾、气血双补。

方剂大补元煎加减。

药物党参20g、黄芪30g、白术15g、茯苓10g、枸杞子20g、杜仲10g、丹参15g、当归15g、熟地15g、炙甘草15g、白芍20g、川芎15g水煎服1剂/d日服二次每次150ml。

(3)肝肾阴亏、肝阳上亢
主症面热潮红、眩晕头痛、心悸失眠、腰酸遗精或有微肿舌质编红、苔薄黄脉弦细。

治法养阴滋肾、平肝潜阳。

方剂地黄饮子加减。

药物生地20g、天冬20g、石斛15g、杜仲15g、枸杞子20g、山萸肉10g、肉从蓉15g、龟板15g(先煎)、黄柏10g、牡蛎30g(先煎)、远志10g、砂仁10g(后下)、紫河车15g水煎服2次/d每次150ml1剂/d。

(4)脾肾阳虚、水湿泛滥
主症面色能白、神萎倦怠、形寒肢冷、周身高度浮肿可伴有胸水、腹水、尿少腹胀纳减呕恶甚则咳逆上气不能平卧舌淡胖嫩苔白或白腻脉沉弱尺部尤甚。

治法温阳利水。

方剂实脾饮加减。

药物附子15g(先煎)、白术15g、茯苓20g、干姜10g、陈葫芦30g、车前子30g(包煎)、大腹皮15g、泽夕15g、肉桂15g、厚朴10g水煎服1剂/d2次/d每次150ml。

(5)脾肾衰败、阴浊内盛
主症面色晦滞而虚浮、精神萎靡、形体消瘦、胸闷腹胀、纳呆厌食、恶心呕吐、尿少或清长量多、腹泻或便秘、心悸气短甚则烦躁不宁、昏迷不醒、抽搐惊厥、舌质淡胖、苔白或灰腻或黄腻、脉沉细或弦细。

治法扶正降浊。

方剂温脾汤加减。

药物①附子10g(先煎)、人参10g(另煎)、生大黄10g(后下)、半夏10g、生姜5g、陈皮15g、茯苓15g、厚朴10g、竹茹10g、热甚加黄连、抽搐重加牡砺水煎服2次/d每次150ml。

②大黄30g、牡砺30g、熟附子20g(先煎)、泽兰20g、冲元明粉15g水煎150ml高位灌肠1次/d。

(6)气阴两虚、湿热内蕴
主症面色
白、神疲乏力、两颧嫩红、头晕耳鸣、舌苔黄腻、舌质红降、脉细数。

治法益气养阴、化湿清热。

方剂贵阳验方加减。

药物太子参20g、石斛15g(先煎)、生地15g、木通10g、西瓜皮30g、佩兰叶10g、滑石15g水煎服2次/d。

(7)邪陷心肝血热风动主症神昏谵语、循衣摸床、抽搐痉挛、牙宣鼻衄、舌红苔薄、脉弦细而数。

治法凉血熄风。

方剂夕角地黄汤、羚羊钩藤汤加减。

药物水牛角10g(磨冲)、鲜生地20g、粉丹皮10g、钩藤15g(后下)、菊花10g、赤白芍15g、甘草5g、竹茹10g、茯神10g水煎服2次/d每次150ml。

如昏迷者可用苏合香丸、至宝丹等。

淀粉样变性肾病临床多为继发性。

按疾病发展的不同阶段分别以中医的辩证为尿蛋白阶段多为脾气虚型、脾肾两亏、气血不足型、肝肾阴亏、肝阳上亢型肾病综合症阶段多见于脾肾阳虚、水湿泛滥型尿毒症阶段多见于脾肾衰败、阴浊内盛型、气阴两虚、温热内蕴型、邪陷心肝、血热风动型。

4.透析治疗和肾移植当患者进人肾功能衰竭后可以考虑行透析治疗和肾移植。

如果除肾脏之外的其它脏器损害不明显则透析的效果与其它原因所致的慢性肾衰相似。

如原有合并症较多、如感染未能控制、心肌淀粉样变性血管壁淀粉样物沉积则效果较差病人可很快死于多种合并症。

肾移植之效果和预后也较其它原因引起之漫性肾衰为差。

多数在一年内死于多种并发症。

有些移植肾在短期内复发淀粉样变。

【目前存在问题和研究热点】
淀粉样变性是一种较为少见的全身性疾病是由一种类似淀粉样的物质沉积于组织而累及全身许多脏器使其功能受损的疾病。

少数情况下仅发生在某一组织累及肾脏者称为肾淀粉样变。

淀粉样变性时沉积的蛋白种类有多种其临床表现也错综复杂根据沉积蛋白的不同采用不同的治疗方法但疗效尚不肯定也未确立有效的治疗方法。

应加强对肾淀粉样变的病因、发病机制的研究加强临床诊断和治疗的研究不断提高临床诊治水平。