第四章 循环系统药物.
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(41)第四章16循环系统药物课件
钙拮抗剂的作用机制在于它可与Ca2+通道的特异部 位（受体或位点）相结合而影响Ca2+经通道的内流。
钙拮抗剂在临床上的用途：心脏和血管系统疾病， 如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心 绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。
按WHO分类： 选择性钙通道阻滞剂：
芳烷胺类(Aralkylamine derivatives)，如维拉帕米 （Verapamil） 二氢吡啶类(Dhydropyridines)，如硝苯地平（Nifedipine）
苯并硫氮类（Benzothiazepine derivatives），如地尔硫卓 （Diltiazem）
非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利嗪类；普尼拉明类。
（一）硝苯地平 Nifedipine
H3CO
NO2 CO2CH3 CH3
NH
O CH3
化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸 二甲酯
Ⅳ
维拉帕米
抑制钙离子缓慢内流
钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）是在通 道水平上选择性的阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道 进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物,亦称钙离子 拮抗剂（Calcium Antagonists）。钙离子通道阻滞剂作 为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在治 疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新 的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意 义。
H N
O
O
N
H
P ra c to lo l O H
O
O
N
H
O H
O HO
.H O
O H
O O H
钙拮抗剂在临床上的用途：心脏和血管系统疾病， 如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心 绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。
按WHO分类： 选择性钙通道阻滞剂：
芳烷胺类(Aralkylamine derivatives)，如维拉帕米 （Verapamil） 二氢吡啶类(Dhydropyridines)，如硝苯地平（Nifedipine）
苯并硫氮类（Benzothiazepine derivatives），如地尔硫卓 （Diltiazem）
非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利嗪类；普尼拉明类。
（一）硝苯地平 Nifedipine
H3CO
NO2 CO2CH3 CH3
NH
O CH3
化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸 二甲酯
Ⅳ
维拉帕米
抑制钙离子缓慢内流
钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）是在通 道水平上选择性的阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道 进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物,亦称钙离子 拮抗剂（Calcium Antagonists）。钙离子通道阻滞剂作 为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在治 疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新 的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意 义。
H N
O
O
N
H
P ra c to lo l O H
O
O
N
H
O H
O HO
.H O
O H
O O H
循环系统药物
H CH2CH2N+R OH H
芳氧丙醇胺类的β-受体
阻断活性比苯乙醇胺类强
一个分子内氢键，分子具有一定柔性，芳环与氮原子之间的距离存在 一定程度的可变性
分子内双氢键使结构具有一定刚性，芳环与氮原子之间的距离正好符 合与受体契合的空间要求
2、芳环部分的影响
（1）可以是苯、萘、芳杂环、稠环等，要求不甚严格。 （2）一般认为在苯环2、6位取代，或2,3,6位取代，化合物活性 最低，可能是因为取代基空间位阻，影响侧链自由旋转，难以 形成符合受体所需的构象。而邻位单取代，仍然具有较好活性。
纳多洛尔
❖ 为了适应高血压需要长期服药的 特点，研究开发了一类长效作用的 受体阻断剂，主要有纳多洛尔、 塞利洛尔和塞他洛尔等。
❖ 长效的原因是什么？？
塞利洛尔
塞他洛尔 波吲洛尔
❖ 一般认为与其水溶性相关， 因为水溶性药的血浆半衰期 较长。
❖ 波吲洛尔是吲哚洛尔的苯甲酸酯， 进入体内后逐渐水解释放吲哚洛尔而 生效，一周给药1-2次便可有效降低 血压。
一、概述
1、β-受体阻滞剂
❖ 本类药物可竞争性的与β-受体结合而产生拮抗神经递质或 β激动剂的效应。 ❖ 主要包括对心脏兴奋的抑制作用和对支气及血管平滑肌的舒张 作用等。——造成心律减慢、心收缩力减弱、心输出量减少， 心肌耗氧量下降。
临床用于治疗心律失常，缓解心绞痛及降低血压等。
β-受体分布与分类
用消旋体的原因？？？
具α1和β受体阻滞作用
用于重症高血压治疗和充血性心衰 的治疗，有协同作用
Thank you very much for your attention!
选择性β1受体阻滞 剂
4-酰氨基取代苯氧 丙醇胺类化合物
第四章 药物化学循环系统药物
CH 3 OH 甲羟戊酸 OH
乙酰辅酶A
OH 羟甲戊二酰辅酶A
3 steps
H 3C CH 2
O
O O O OH P P OH OH
4 steps
H 3C
CH3
5 steps
鲨烯
异戊烯基焦磷酸酯
CH3
焦磷酸法呢酯
6 steps
HO 羊毛甾醇
20 steps
H HO
H H 胆固醇
HMG-CoA还原酶抑制剂的研究
结合树脂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物固 醇类。 ②主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧 乙酸酯类和烟酸类。
一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA)还原酶
O H 3C SCoA
1 steps
O HO
CH 3 O
羟甲戊二酰辅酶A环原酶 O SCoA HO O O O O OH P P OH OH CH3
H3C
（二）苯并硫氮卓类 (benzothiazepine derivatives)
地尔硫卓（Diltiazem）
活性大小顺序依次为：顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病
地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基
水解 脱O-甲基
脱N-甲基
构效关系：
（1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强； （2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高； （3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺 有效 。
（三）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives）
维拉帕米(Verapamil)
5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈， 又称异博定
第四章循环系统药物12PPT课件
1-【（1-甲基乙基）氨基】
萘氧基
手性碳，S构型，左旋体
3
1
2
氨基丙醇 异丙氨基
碱性
芳氧丙醇胺类化合物
❖ 对热稳定，对光、酸不稳定 ❖ 在酸性溶液中，侧链氧化分解 ❖ 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O
N
H
HOH
. HCl
体内代谢生成α-萘酚，再结合成葡萄糖醛酸甙排出体外 侧链氧化生成α-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸
❖ 心绞痛（长期服用忌突然停药，支气管哮喘忌用， 变异型心绞痛不宜用。治心绞痛与硝酸酯类合用）
❖ 抗高血压 （过去常作一线药物使用，现多被长效 b-受体阻滞剂所代替）
改造得超短效β-受体阻滞剂
-血浆半衰期只有8min -适用室性心律失常和局部急性心肌缺血 -几乎无副作用
结构改造得长效药物（降压药）
α-萘酚
代谢
代谢
普萘洛尔
3 21 羧基
α－萘酚
氯代环氧丙烷
1-异丙氨基-3-（α萘氧）-2-丙醇
3 21
3 2
1 异丙胺
反应
缩合 1，2-环氧-3-（α萘氧）丙烷
普萘洛尔 成盐
盐酸普萘洛尔
α－萘酚
对重氮苯磺酸盐Leabharlann 橙红色盐酸普萘洛尔 O
N OH H
OH
α－萘酚
O Cl
氯代环氧丙烷
H2N
异丙胺
❖ 心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）
β受体全称是肾上腺能β受体
主要有：两个亚型：β1、β2
分布： ■β1
■β2
在心脏 在血管和支气管平滑肌
器官中可同时存在β1和β2亚型
■在心房
β1：β2
■在人的肺组织 β1：β2
循环系统药物
O NO2
O O
O光 O NO2
O O
O O NO
二氢吡啶环芳构化
二氢吡啶环芳构化 硝基转变为亚硝基
代谢：体内代谢产物均无活性
H N
O O
O - 2H
O NO2
N
O O
O O NO2
N OH
[O]
O
O
OH O NO2
N O
O
O
O NO2
N
O O
OH O NO2
合成——Hantzsch反应
H N
O O
HO
OH KHSO4
O
体内代谢产物
·1,2-甘油二硝酸酯 · 1,3-甘油二硝酸酯 ·甘油单硝酸酯 ·甘油
硝酸甘油
甘油二硝酸酯
甘油单硝酸酯
尿液、胆汁
排出体外
CO2
甘油 极性化合物
糖原、蛋白质、脂质、核苷
第六节 强心药
强心药：亦称正性肌力药，能 选择性增强心肌收缩力，临床 上主要用于治疗充血性心力衰 竭（CHF）的药物。
盐酸地尔硫卓
苯并硫氮卓类
O
S
OCOCH3 ·HCl
N
O
N
O
S
2 3
5
N
OCOCH3 ·HCl
O
N
P130
• 苯并七元硫氮杂卓 • C2、C3为手性碳 • 2-对甲氧基苯基 • 5-二甲胺基乙基
• 内酰胺结构 • 2,3-顺式取代 • 3-乙酰氧基 • 两个N：酰胺与叔胺
叔胺碱性，盐酸成盐
旋光性：顺式D-异构体活性最高 代谢：脱乙酰基、N-脱甲基、O-脱甲基
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失
药理学第四章血液循环系统药理优秀课件
潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱 新生幼畜溶血及高铁血红蛋白症
酚磺乙胺（止血敏）
【药理作用】增加血小板
数量、聚集和粘附力，促进 凝血活性物的释放，增强毛 细血管抵抗力降低其通透性 作用。
【应用】各种出血——手术前后止血，消化道出血等
氨甲苯酸（止血芳酸） 氨甲环酸（凝血酸）
【作用机制】
纤维蛋白溶解剂。竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合
基本结构：4-羟基香豆素 双香豆素（dicoumarol） 华法林（warfarin,苄丙酮香豆素） 醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）
【药理作用】
维生素K拮抗剂 阻断维生素K环氧化物还 原酶的作用，抑制维生素K 由环氧化物型向氢醌型转化， 阻止维生素K的反复利用。
维生素K循环
作用特点：
1.化学结构：D—葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺 残基交替排列直链粘多糖 2.来源：药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取
【药理作用】
1.肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。 抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）
AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、 Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂
2. 其它作用：降脂、抗炎、抗血管内膜增生
强心苷类（洋地黄、地高辛） 受体激动药（肾上腺素） 磷酸二酯酶抑制药（咖啡因、 米力农）
2.抗心率失常药物
受体阻断剂 （普萘洛尔） 钙离子通道阻滞剂（维拉帕米） 钠离子通道阻滞剂（奎尼丁、普 鲁卡因胺）
强心苷类
（Cardiac Glycosids)
强心苷类
（Cardiac Glycosids)
洋地黄(Digitalis) 洋地黄毒苷（Digitoxin) 地高辛（Digoxin) 毒毛花苷K(Strophanthin K) 喹巴因（Ouabin, 毒毛花G）
药化4循环系统药物
脏； • 临床用于冠脉痉挛、心肌梗塞、高血压等； • 无抗心律失常的作用； • 可与β受体阻断剂、强心苷合用。
49
开发新的二氢吡啶类钙拮抗剂的目的
• 提高血管选择性； • 增加某些特定部位的血流量，如冠状血管、
脑血管； • 减少迅速降压和交感激活的副作用； • 改善其抗动脉粥样硬化作用 。
50
尼莫地平 Nimodipine
• 苯乙醇胺类
33
临床用途
• 非典型的β- 受体阻滞剂 • 临床用于重症高血压和充血性心衰的治
疗
34
β- 受体阻滞剂的构效关系
O
N
H OH H
1、芳环 2、仲醇胺侧链及光学活性 3、N-取代物
N H OH H
35
β- 受体阻滞剂的构效关系
•R构型异构体活性强，
可以是苯、萘、杂
•S构型异构体活性降低
• 选择性β1 - 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴 奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖 尿病的患者
27
普拉洛尔(Practolol)
H N
O
O
N
H
OH
• 4-胺取代的苯氧丙醇胺类
• 选择性β1 -R阻断剂的开发:从发现Practolol具有 选择性抑制心脏兴奋作用开始
• 结构改造：在4-取代基上
H N
O O
O O
O
NO2
• 3-位是甲氧乙酯，5-位是异丙酯
• 不对称酯使得C4具有手性，药用其消旋体 • 能透过血脑屏障，作用于血管平滑肌
• 用于治疗缺血性脑血管疾病
51
氨氯地平Amlodipine
H
N
NH2
O
O
O
O
O
49
开发新的二氢吡啶类钙拮抗剂的目的
• 提高血管选择性； • 增加某些特定部位的血流量，如冠状血管、
脑血管； • 减少迅速降压和交感激活的副作用； • 改善其抗动脉粥样硬化作用 。
50
尼莫地平 Nimodipine
• 苯乙醇胺类
33
临床用途
• 非典型的β- 受体阻滞剂 • 临床用于重症高血压和充血性心衰的治
疗
34
β- 受体阻滞剂的构效关系
O
N
H OH H
1、芳环 2、仲醇胺侧链及光学活性 3、N-取代物
N H OH H
35
β- 受体阻滞剂的构效关系
•R构型异构体活性强，
可以是苯、萘、杂
•S构型异构体活性降低
• 选择性β1 - 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴 奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖 尿病的患者
27
普拉洛尔(Practolol)
H N
O
O
N
H
OH
• 4-胺取代的苯氧丙醇胺类
• 选择性β1 -R阻断剂的开发:从发现Practolol具有 选择性抑制心脏兴奋作用开始
• 结构改造：在4-取代基上
H N
O O
O O
O
NO2
• 3-位是甲氧乙酯，5-位是异丙酯
• 不对称酯使得C4具有手性，药用其消旋体 • 能透过血脑屏障，作用于血管平滑肌
• 用于治疗缺血性脑血管疾病
51
氨氯地平Amlodipine
H
N
NH2
O
O
O
O
O
循环系统药物
合成
H N
对称结构
O O O
O NO2
Hantzsch反应
O NO2 + 2 O
H N O + NH4OH O CH3OH O O O O NO
2
同类药物
H N
尼莫地平（Nimodipine): 脑血管扩张药，用于蛛网 膜下出血症 尼群地平（Nitrendipine): 血管扩张型抗高血压药
O O O
O
软药
O O N H
引入易水解基团
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O OH N H N H
N H
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O O N H O
前药 化
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O HO HO OH N H
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
BayK8644
盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride
属苯烷胺类化合物
通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体 活性大，药用品为消旋体。
碱性的氮原子
N O 3 O 4
* 2
N 5
3
O . HCl
二个烷基
手性碳原子
4
O
化学名
α -[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基] 甲氨基 ] 丙基 ]-3 ， 4- 二甲氧基 -α - 异丙 基苯乙腈盐酸盐
对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O H OH
N H . HCl
第四章 血液循环系统药物
图 强心苷作用机制示意图
另也证实，细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+流，使每一动作电位向内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+量增加，使收缩加强。
在多种条件下，强心苷的正性肌力与Na+-K+-ATP酶的抑制之间显示了平行关系：如细胞内Na+增加，能使两种作用的发生速率都加快；细胞外K+增加则降低两作用的发生速率；减少细胞外K+使两种作用都能延长；另见强心苷对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异，二种作用的差异也是相符的。这些平行关系为上述作用机制提供了有力的支持。
2. 负性频率作用（negative chronotropic action）即减慢窦性频率，对因CHF而窦律较快的患畜尤为明显。这一作用由强心苷增强迷走神经传出冲动所引起，也有交感神经活性反射性降低的因素参与。这主要是增敏窦弓压力感受器的结果。因CHF时感受器细胞Na+-K+ -ATP酶活性增高，使胞内多K+，呈超极化，细胞敏感性降低，窦弓反射失灵，而使交感神经及RAAS功能提高。强心苷直接抑制感受器Na+-K+ -ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性，并降低交感神经活性。
(三)、抗心律失常药的基本电生理作用与药物分类：
１、基本电生理作用：
主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而影响细胞的电生理作用。
(1)、降低自律性：快反应由4相Na+内流抑制或慢反应由细胞的4相Ca2+内流抑制均能降低其自律性。促K＋外流而增大最大舒张电位，远离阈电位，亦可降低自律性。
药物化学(第七版)第四章 循环系统药物
理化性质
1. 性状
2. 光歧化反应 ( 地平类): 避光 Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成 两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有毒)
N O O O O NO
2
H N [O] O O O O NO
2
N 光 O O O O NO
2
尼卡地平
尼群地平
尼索地平
苯烷胺类钙通道阻滞剂 盐酸维拉帕米 (Verapamil Hydrochloride)
N O O N O O
. HCl
结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性 化合物,右旋体R(+)活性 > 左旋体S(-),药用外消旋体
N O O Verapamil-(R)-(+) N O O O O Verapamil-(S)-(-) N N O O
第四章 循环系统药物
抗心律失常药物 抗高血压药物 强心药物 降血脂药物 抗血栓药物 抗心绞痛药物 强心药物
循环系统图
维持生命最重要的系统
循环系统药物特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特 别复杂
2-丙醇
3-（1萘氧基）
3 2 1
1-异丙氨基
O
1
H OH 2
3 4
N H
S(
_
)
理化性质
1. 性状: 2. 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 > R(+) 3. 氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化↑ 对酸: 氨基侧链氧化分解 4. 本品 硅钨酸试液 淡红色沉淀
循环系统药物
2 1H N O 4 O 2 5 O O NO2
Nifedipine理化性质
• 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
二氢吡啶类药物立体结构
• X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 • 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳
H1 N
2
O O
5
4
3
O O NO2
R HN H
4-取代苯氧丙醇 胺类化合物
选择性β1受体阻滞剂特点
• 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动 作用 • 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔 也是专一性β1受体阻滞剂
醋丁洛尔
代表药物：酒石酸美托洛尔
• 治疗高血压、心绞痛 • 不会引起支气管收缩的副作用
4-醚取代
体内代谢
• 口服吸收完全，半衰期3～7h • 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 • 代谢途径 – 脱甲基 – 去氨基 – 氧化
第一节 β-受体阻滞剂
β adrenergic receptor block agents
β-受体的分布
• 主要分布：
β1-受体 β2-受体 心脏 血管和支气管平滑肌
• 同一器官可同时存在不同亚型
心房 β1： β2 为5：1 人的肺组织 β1： β2 为3：7
β-受体阻滞剂分类
①非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1 和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多 洛尔 ②选择性β1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美 托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的 β受体阻滞剂：对 α、 β都有阻 滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
Nifedipine理化性质
• 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
二氢吡啶类药物立体结构
• X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 • 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳
H1 N
2
O O
5
4
3
O O NO2
R HN H
4-取代苯氧丙醇 胺类化合物
选择性β1受体阻滞剂特点
• 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动 作用 • 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔 也是专一性β1受体阻滞剂
醋丁洛尔
代表药物：酒石酸美托洛尔
• 治疗高血压、心绞痛 • 不会引起支气管收缩的副作用
4-醚取代
体内代谢
• 口服吸收完全，半衰期3～7h • 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 • 代谢途径 – 脱甲基 – 去氨基 – 氧化
第一节 β-受体阻滞剂
β adrenergic receptor block agents
β-受体的分布
• 主要分布：
β1-受体 β2-受体 心脏 血管和支气管平滑肌
• 同一器官可同时存在不同亚型
心房 β1： β2 为5：1 人的肺组织 β1： β2 为3：7
β-受体阻滞剂分类
①非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1 和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多 洛尔 ②选择性β1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美 托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的 β受体阻滞剂：对 α、 β都有阻 滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
第四章循环系统药物 ppt课件
常见的NO供体药物主要为硝酸酯类化合物：
O2NO
ONO2 ONO2
硝酸甘油
O2NO H O
O H
ONO2
硝酸异山梨酯
HO H O
O H
ONO2
单硝酸异山梨酯
ONO2 ONO2 ONO2 ONO2
丁四硝酸酯
Na2Fe(CN)5NO.2H2O 硝普钠
N N+
O
O
N
O N- O
吗多明
第六节 强心药（Cardiac Agents)
强心药是指能选择性增强心肌收缩力，主要用于治疗充血型心力衰 竭的药物，又被称为正性肌力药。
由于心力衰竭的原因和病理过程尚未完全弄清楚，因此强心药的研 究也存在一定的困难。除了前面介绍的硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑 制剂等，还有钙敏化剂、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类非特异型β受体激 动剂和强心甙类。
强心甙类药物的主要构效关系：
血浆中的脂蛋白有乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、 低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。血浆中各种脂质和脂蛋 白需要有基本恒定的浓度以便维持相互间的平衡。如果比例失调，则表示 脂质代谢絮乱。人体高脂血症主要是指VLDL和LDL增多，临床上血浆中 胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml，就称为高脂血 症。而高脂血症与动脉粥样硬化有着密切的关系，因此，调整血液中脂蛋 白的比例，为出相对恒定的浓度，是预防和消除动脉粥样硬化的关键，因 而调血脂药也被看作心血管疾病的预防药物。
Na2CO3-H2O
EtOOC N H
N O
COOH
O
O
＋O
O Br
COOEt
COOH
O COOH
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2.黄色结晶性粉末
3.遇光极不稳定,易发生光学歧化作用
4.降血脂药
5.心血管系统药物
四、多项选择题
1) 二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是：
A. 1，4-二氢吡啶环为活性必需
B. 3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道
C. 3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响小，但不对称酯影响作用部位
1.乙酰水杨酸
2.吲哚美辛
3.盐酸普萘洛尔
4.氯贝丁酯
5.磺胺甲恶唑
三、比较选择题
1)
A. 硝酸甘油
B.硝苯地平
C.两者均是
D. 两者均不是
1. 用于心力衰竭的治疗
2. 黄色无臭无味的结晶粉末
3. 浅黄色无臭带甜味的油状液体
4. 分子中含硝基
5. 具挥发性，吸收水分子成塑胶状
2)
A. Propranolol Hydrochloride
B.硝酸银
C.甲醛硫酸
D.对重氮苯磺酸盐
E.水合茚三酮
14) 硝酸酯和亚硝酸酯类药物的治疗作用,主要是由于
A.减少回心血量
B.减少了氧消耗量
C.扩张血管作用
D.缩小心室容积
E.增加冠状动脉血量
二、配比选择题
1)
A. 利血平
B. 哌唑嗪
C. 甲基多巴
D. 利美尼定
E. 酚妥拉明
1. 专一性 1 受体拮抗剂，用于充血性心衰
D. 4-位取代基与活性关系（增加）：H<甲基<环烷基<苯基或取代苯基
E. 4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降
2) 属于选择性 1 受体阻滞剂有：
A. 阿替洛尔
B. 美托洛尔
C. 拉贝洛尔
D. 吲哚洛尔
E. 倍他洛尔
3) Quinidine 的体内代谢途径包括：
A. 喹啉环 2`-位发生羟基化
2. 兴奋中枢 2 受体和咪唑啉受体，扩血管 3. 主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗
4. 分子中含邻苯二酚结构，易氧化；兴奋中枢 2 受体，扩血管 5. 作用于交感神经末梢，抗高血压
2)
A. 分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应
B. 分子中含联苯和四唑结构
C. 分子中有两个手性碳，顺式 d-异构体对冠脉扩张作用强而持久
A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药
B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药
C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药
D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药
E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素
13) 盐酸普萘洛尔成品中的主要杂质α-萘酚,常用( )检查
A.三氯化铁
D. 结构中含单乙酯，为一前药
E. 为一种前药，在体内，内酯环水解为 -羟基酸衍生物才具活性
1. Lovastatin
2. Captopril
3. Diltiazem
4. Enalapril
5. Losartan
3)
A.氯贝丁酯
B.硝酸甘油
C.硝苯啶
D.卡托普利
E.普萘洛尔
1.属于抗心绞痛药物
2.属于钙拮抗剂
10) 用于心血管系统疾病的药物有
A.降血脂药
Hale Waihona Puke B.强心药C.解痉药
D.抗组胺药
E.抗高血压药
11) 降血脂药物的作用类型有
A.苯氧乙酸类
B.烟酸类
C.甲状腺素类
D.阴离子交换树脂
E.羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂
12) 常用的抗心绞痛药物类型有
A.硝酸酯
B.钙拮抗剂
C.α-受体阻断剂
D.α-受体激动剂
O
O
C.
HO
O
O
O
O
H
HH
D.
O
OH
N
E. HO
O O O
6) 硝苯地平的合成原料有：
A. -萘酚
B. 氨水
C. 苯并呋喃
D. 邻硝基苯甲醛
E. 乙酰乙酸甲酯
7) 下列关于抗血栓药氯吡格雷的描述，正确的是
A. 属于噻吩并四氢吡啶衍生物
B. 分子中含一个手性碳
C. 不能被碱水解
D. 是一个抗凝血药
E. 属于 ADP 受体拮抗剂
E.β-受体阻断剂
13) 强心药物的类型有
A.拟交感胺类
B.磷酸二酯酶抑制剂
C.强心甙类
D.钙拮抗剂
E.钙敏化剂
五、问答题
1) 以 Propranolol 为例，分析芳氧丙醇类 -受体阻滞剂的结构特点及构效关系。
2) 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。
3) 从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。
2) 属于钙通道阻滞剂的药物是
A.
HN O
B.
H N
N
O
O
N
O
O NO2
C.
O OH O
HS
N
H
D.
O
E.
O
O
OH
O
I
N
O
I
3) Warfarin Sodium 在临床上主要用于：
A. 抗高血压 B. 降血脂 C. 心力衰竭 D. 抗凝血 E. 胃溃疡
4) 下列哪个属于 Vaughan Williams 抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物：
A. 盐酸胺碘酮 B. 盐酸美西律 C. 盐酸地尔硫 D. 硫酸奎尼丁 E. 洛伐他汀
5) 属于 AngⅡ受体拮抗剂是:
A. Clofibrate B. Lovastatin C. Digoxin D. Nitroglycerin E. Losartan
6) 哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光：
A. 硫酸奎尼丁 B. 盐酸美西律 C. 卡托普利 D. 华法林钠 E. 利血平
3.属于β受体阻断剂
4.降血酯药物
5.降血压药物
4)
A.2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
B.2-(乙酰氧基)苯甲酸
C.4-氨基-N-(5-甲基-3-异恶唑基)-苯磺酰胺
D.1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐
E.1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-醋酸
15) 交感神经末梢阻滞药主要有哪几种?作用特点如何?
16) 心律失常分几种类型?抗心律失常的药如何分类?
17) 出血不止的患者,在血液中常缺少什么因子?临床常用的止血药有哪些?作用机理为何?
18) 简述非特异性抗心律不齐药物的作用机理;在临床上常用的有哪些药物，其作用部位如何？
19) β-受体阻断剂具有抗心律失常的作用,在结构上有什么特征? 20) β-受体阻断剂的药理作用是否相同?有什么特点? 21) 盐酸心得安是如何合成的?它有什么用途?
第四章 循环系统药物
一、单项选择题
1) 非选择性β-受体阻滞剂 Propranolol 的化学名是
A. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇
B. 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺 C. 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇
D. 1，2，3-丙三醇三硝酸酯
E. 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸
15ABCE
五、问答题 1) 以 Propranolol 为例，分析芳氧丙醇类 -受体阻滞剂的结构特点及构效关系。 答：Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β一受体阻滞剂，结构中含有 一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1 位是异丙氨基取代、3 位是萘氧基取代，C2 为手性碳， 由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。为了克服 Propranolol 用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以 Propranolol 为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙 醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和 N 一取代基，并具有相 似的构效关系：1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、 甲氧基、硝基等取代基，2，4-或 2，3，6-同时取代时活性最佳。2．氧原子用 S、CH2 或 NCH3 取代， 作用降低。3．C2 为 S 构型，活性强，R 构型活性降低或消失。4．N 一取代基部分以叔丁基和异丙基 取代活性最高，烷基碳原子数少于 3 或 N，N-双取代活性下降。 2) 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。 答：钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞 Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少 细胞内 Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据 WTO 对钙通道阻滞 剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1．苯烷胺类，如 Verapamil。 2．二氢吡啶类，如 Nifedipine。3．苯并硫氮卓类，如 Diltiazem。二、非选择性钙通道阻滞剂，包括： 4．氟桂利嗪类，如 Cinnarizine。5．普尼拉明类，如 Prenylamine。 3) 从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。 答：盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋 喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶 (如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸 加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与 2，4-二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮 2，4二硝基苯腙沉淀。盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期 长达 33～44 天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物 N-去乙基衍生物仍有相似的活性。盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对α、 β受体也有非竞争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺 功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。 4) 以 Captopril 为例，简要说明 ACEI 类抗高血压药的作用机制及为克服 Captopril 的缺点，对其进行 结构改造的方法。 答：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性、， 使血管紧张素 I(AngI)不能转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，导致血浆中 AngⅡ数量下降，无法发挥其收缩