毒理学基础重点

★2、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。

★危险度评定：是指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素故有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括确定伴随的不确定性。

答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。

（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。

通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。

⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。

（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。

危险性分析的目的：是预测危险和控制危险。

危险度评定的目的：确定可接受危险度，为政府决策、管理和卫生标准制订提供依据。

★剂量反应曲线特点1．直线型效应或反应强度与剂量呈直线关系，即随着剂量增加，效应和反应的强度也随着增强，成正比关系。

2．抛物线型剂量效应或反应呈非线性关系，即随着剂量增加，效应或反应的强度也增高，且最初增高急速，随后变得缓慢，以致曲线先陡后平缓，而成抛物线形。

3．S形曲线型在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应和效应强度增高又趋向缓慢。

曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，成为“S”形状。

★简述化学致癌的三个过程及主要特征。

答：包括引发、促长、进展三个阶段。

★在肿瘤引发阶段，细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。

★促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或多促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达。

具有促癌作用的促癌剂是通过刺激细胞增生使启动的细胞发展进入促长阶段，促癌剂的作用短暂，且是可逆的。

★癌症的进展阶段是指良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程，主要表现是：细胞自主性异质性增加。

生长加速，侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征，产生核型不稳定性。

★简述影响毒作用的主要因素。

答：影响毒作用的主要四类因素：1.化学物因素：①化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）；②理化性质（脂/水分配系数；分子量、颗粒、比重；挥发性稳定性；气态物质的血/气分配系数；电离度和荷电性）；③不纯物或杂质。

2.机体因素：①物种、品系②个体的遗传学差异；③宿主其他因素对于毒性用的影响④营养状况与生活方式。

3.暴露因素：①暴露剂量与内剂量②暴露途径③暴露持续时间④暴露频率⑤溶剂和助溶剂3.环境因素：①气象条件；②噪声、振动与紫外线；③季节或昼夜节律；④动物饲养条件4.联合作用：①非交互作用；②交互作用。

★生物学标志有哪几类？答：生物标志：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对改外源化学物或其代谢产物后果的评测指标。

暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息，包括内剂量标志和生物剂量标志，评价暴露水平或建立生物阈限值。

效应生物学标志：机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。

反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。

包括早期生物效应，结构或
功能改变，疾病。

易感生物学标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标，是筛选易感人群，保护高危人群。

★简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。

★安全性评：（safety evaluation）：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

答：原则：遵循分阶段或分层测试策略。

各毒理学试验之间是有关联的，初步的试验是其它试验的基础。

为尽量减少资源的消耗，对于试验周期短、费用低、预测价值高的试验应予以优先安排。

遵循毒理学安全性评价指南，质量控制保证，3R原则，方法的局限性。

1毒理学试验前的准备工作。

2.对新化学物毒理学试验项目⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。

⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。

⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。

⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。

3.人群暴露资料：具有决定意义。

★简述生物转化的主要类型答：生物转化反应类型：I 相反应和 II 相反应；①I 相反应的类型：氧化还原和水解反应。

②II 相反应主要—结合反应。

细胞色素P450酶系催化的主要反应类型：脂肪族羟化、芳香族羟化、环氧化、杂原子氧化和N-羟化。

杂原子脱烷基、氧化基团转移、酯裂解、脱氢。

黄素加单氧酶。

微粒体外的氧化反应：醇脱氢酶，醛脱氢酶，钼羟化酶，单胺氧化酶，过氧化物酶依赖的共氧化反应。

还原反应类型：偶氮还原和硝基还原、羰基还原、醌还原、脱卤还原。

水解反应类型：酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧化物水解酶。

结合反应类型：葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化作用、氨基酸结合。

★简述靶分子反应的几种类型。

答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。

⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。

⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。

⑷电子转移。

⑸酶促反应。

★简述终毒物的四种类型。

答：★终毒物：指与直接内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。

⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。

特点：①化学性质十分活泼②反应性极高，半减期极短，作用半径短。

⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

★毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。

2、★相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。

它们每一化学物以同样的方式、相同的机制，作用于相同的靶，仅仅效力不同。

3、★独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

★交互作用：两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用（interaction）。

4、★协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。

5、★拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

★试述急性毒性作用概念、目的：答：⑴急性毒性：是指机体（实验动物或人）一次或 24h 内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

⑵目的：①测试和求出
为最主要的参数，并根据毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以 LD
50
LD
值进行急性毒性分级。

②通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，50
初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。

③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。

④为毒理学机制研究提供线索。

★简述慢性毒性作用的概念、目的。

答：⑴短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物超过 14 天～30 天所产生的中毒效应。

（28 天短期毒性试验）。

⑵亚慢性毒性：是指实验动物或人连续较长期（1-6 月，相当于生命周期的 1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。

（90 天亚慢性毒性试验）。

⑶慢性毒性：是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应（6 月以上，
24 个月慢性毒性试验）。

慢性毒性试验的目的：①确定在动物实验的大部分生命期间重复给予受试物而引起的慢性毒性效应；②阐明受试物慢性毒性的剂量-反应关系和靶器官；③确定慢性毒性的NOAEL(未观察到有害作用的剂量)和LOAEL（观察到有害作用的最低剂量），为预测人群接触该受试物后可能发生慢性毒性的危险性，并为制定人群的接触限值提供依据。

★致突变作用或诱变作用（mutagenesis）：外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。

★简述遗传学损伤（致突变作用）的类型。

答：⑴基因突变，包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。

⒈碱基置换后果：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。

⒉移码突变的后果：较易形成致死性突变。

⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。

⒈染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。

★简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。

答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。

⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。

⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎、流产死胎；③其他不良后果。

4、可接受的危险度：是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。

3、危险度：指在具体条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率，可分为绝对危险度和相对危险度。

★管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分，是将毒理学研究成果应用与外源化学物质危害管理的应用科学。

包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，为保护健康和环境的管理决策提供毒理学支持。

★现代毒理学：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析）的科学。

★代谢解毒: 化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。

★代谢活化：又称生物活化（bioactivation），一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。

★增毒或代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。

★解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程；在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。