奥沙利铂新剂型与新制剂研究
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3 磷脂复合物
磷脂复合物 ( Phospholip id comp lex)是由意大利 学者 Bombardelli等在研究脂质体的时候偶然发现 的 ,磷脂与药物形成复合物后 ,克服了原型药物自身 的弱点 ,增强了药物的药理作用和疗效 ,延长药物作 用时间 ,降低不良反应 ,改变药物的溶解性能 。复合 物增溶主要是由于药物与磷脂的极性基团部分发生 了较强的相互作用 ,抑制了分子中单链的自由转动 , 而磷脂的两个长脂肪酸链不参与复合反应 ,可自由 移动 ,包裹了磷脂的极性部分形成一个亲脂性的表 面 ,使复合物表现出较强的脂溶性 [ 22 - 23 ] 。
度有所下降 ,但仍比 6 h略高 ;阳离子长循环脂质体 组 6 h的药物浓度已是中性长循环脂质体组的 3倍 多 ,且一直处于上升趋势 ,阳离子长循环脂质体组与 溶液组相比差异有统计学意义 ( P < 0. 01 ) ,与中性 长循环 脂 质 体 组 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P < 0. 05) 。由于阳离子脂质体能选择性的集中于肿瘤 血管的上皮细胞处 ,其表面的阳离子能与细胞质膜 表面的负电荷产生静电作用 ,因而有更多的脂质体 能达到肿瘤细胞 ,进而达到双重靶向的目的 ,提高药 物疗效以及患者的生活质量 。 1. 3 温敏型脂质体
奥沙利铂药物的水溶性较顺铂有所改善 ,在水 和甲醇中微溶 ,氯仿或乙醚中几乎不溶 ,仍属于油水 均难溶性药物 ,其制剂开发受到很大影响 ,将其制备 成磷脂复合物后 ,改善其溶解性能 ,利于其他新剂型 的开发 。刘伟等 [ 24 ]采用溶剂挥发法制备磷脂复合 物 ,当奥沙利铂与磷脂的质量比为 1∶2. 5以上 ,复合 率均为 100%时 ,药物在水中的溶解度增大约 2倍 , 正辛醇 - 水系统中的油相分配量提高了约 6 倍 ,差 热分析结果表明 ,形成了磷脂复合物这一新的物相 , 奥沙利 铂 药 物 在 复 合 物 中 以 无 定 形 或 亚 稳 定 型 存在 。
温敏型脂质体作为一种新型脂质体 ,能在特定 的肿瘤部位释放药物 ,成为靶向研究的又一热点 。 温敏型脂质体的磷脂具有温度敏感性 ,当温度达到 相变温度时 ,磷脂从胶晶态过渡到液晶态 ,膜的通透 性增加 ,此时药物迅速释放 ,低于相变温度时则释放 减慢 。肿瘤热疗是将肿瘤部位加热到稍高于体温 (通常是 41℃～43℃) ,利用肿瘤细胞对热的敏感性 抑制或杀死肿瘤细胞 。将温敏型脂质体与肿瘤热疗 相结合 ,可以将药物集中于肿瘤部位 ,更好地发挥靶 向作用 [ 16 - 17 ] 。杨美燕 [ 18 ]报道选用 D PPC 为脂质材 料 ,采用薄膜分散法或逆相蒸发法将奥沙利铂制成 长循环热敏脂质体 ,其包封率可达 90%以上 ,粒径 小于 200 nm ,体外释放试验表明 ,在 37℃条件下 ,药 物释放较少 ,而在 41℃的条件下释放绝大部分药 物 。 SD 大鼠的药动学结果表明 ,奥沙利铂长循环热 敏脂质体在体内符合三室模型 ,其 t1 /2α , t1 /2β , K10和 AUC分别为溶液组的 5. 2, 3. 2, 27和 16. 9倍 。药效 学考察结果表明 ,长循环热敏脂质体的抑瘤率高达 77. 83%。
奥沙利铂有其独特优点的同时 ,也存在铂类药 物的一般毒性反应 ,如出现特异的心脏毒性等 ,具有 明显的周围神经性毒性等 ,为此 ,通过制剂新技术降 低其不良反应 ,是近年来奥沙利铂新剂型和新制剂 研发的重点和方向 。本文对该类药物的新剂型及其 制剂研究作一综述 。
1 来自百度文库脂质体
脂质体 (L iposomes)具有磷脂双分子层结构 ,可 包封脂溶性和水溶性药物 ,延缓药物释放 ,降低药物 的不良反应 , 提高药物的靶向性 , 减少用药剂 量 [ 3 - 4 ] 。日本学者 Suzuki等 [ 5 ] 以二硬脂酰磷脂酰 胆碱 (DSPC)和胆固醇 (CH )摩尔质量比为 2∶1的组 成为脂质材料 ,氯仿和乙醚 ( 1 ∶1 的体积比 )为有机 溶剂 , 9%奥沙利铂蔗糖溶液为水合介质 ,采用逆相 蒸发法将奥沙利铂包封于脂质体中 ,药时曲线图显 示 30 h 内 奥 沙 利 铂 脂 质 体 的 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC)明显高于奥沙利铂溶液组 ;体内分布研究结 果显示 , 6 h后可见脂质体组的药物在肝 、肾 、脾 、肺 中的药物浓度均高于溶液组 ,且主要集中于脾 、肝 中 。说明脂质体组能增强药物体内各脏器中的蓄 积 ,但是由于网状内皮系统的吞噬作用 ,靶向分布不
在长循环脂质体的表面用特异性配体 (如叶 酸 、转铁蛋白或单克隆抗体等 )进行修饰可进一步 提高靶向性 。转铁蛋白 ( transferrin, Tf) 和转铁蛋 白受体 ( transferrin recep tor, TfR )介导的内吞作用是 生物体细胞最具特点的转运过程之一 。由于恶性肿 瘤细胞过度表达 TfR,造成肿瘤部位 Tf明显增加 ,在 脂质体表面进行转铁蛋白的修饰 ,利用 Tf2TfR 转运 途径 ,可明显增强抗癌药物的选择性 ,减少毒性 ,从
2 微 球
微球 (M icrospheres)指药物与高分子材料制成 的基质骨架的球形或类球形实体 。将药物制成微 球 ,可以提高药物的稳定性 ,使液态药物固态化 ,便 于药物的储存 ,也可以将药物制备成缓控释制剂 ,使 药物浓集于靶区 , 提高疗效 , 降低药物的不良反 应 。 [ 19 - 20 ]
阳离子脂质体又称阳性脂质体 、正电荷脂质体 , 是一种本身带有正电荷的脂质体 。它可作为荷负电 物质的传递载体 ,特别适用于蛋白质 、多肽和寡核苷 酸类物质 、脱氧核糖核酸 (DNA ) 、核糖核酸 ( RNA ) 等 [ 11 - 13 ] 。Am r等 [ 14 ]和 L ila 等 [ 15 ]以 O , O ′- 二四癸 酰 - N - (α - 三乙酰胺 ) 二乙醇胺氯化物 (DC262 14)为阳离子脂质材料 ,氢化磷脂 ∶胆固醇 ∶DC26214 ∶mPEG2000为 2∶1∶0. 2∶0. 2的比例混合 ,以氯仿 ∶ 乙醚 ( 1 ∶2)为有机相 , 5%葡萄糖奥沙利铂溶液为水 相 ,逆相蒸发制得奥沙利铂阳离子长循环脂质体 。 与奥沙利铂中性长循环脂质体和奥沙利铂溶液组比 较 ,注射给药后 6, 24, 48 h溶液组的肿瘤组织中药 物浓度逐渐递减 ,中性长循环脂质体组药物浓度高 于溶液组 , 24 h后浓度比 6 h提高近 2倍 , 48 h后浓
458
江 苏 大 学 学 报 (医学版 ) 第 19卷
而增强疗效 [ 5, 8 - 10 ] 。 Suzuki等 [ 5 ]将二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺 2聚乙二醇 2000 (DSPE2PEG2000 )和 DSPC, 2 CH 一起混合后按照逆相蒸发法制备 ,得到奥沙利 铂长循环脂质体 ( PEG2脂质体 ) ; 在 PEG2脂质体的 基础上 ,又将转铁蛋白与其偶联 ,制备成转铁蛋白偶 联长循环脂质体 ( Tf2PEG2脂质体 ) ,并且比较了奥沙 利铂溶液 、普通脂质体 、PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质 体的体内药动学和药效学 。实验表明 ,溶液组中药 物很快从血循环中清除 ,其次是普通脂质体组 ,而 PEG2脂质体组 (包括 Tf2PEG2脂质体 )却明显延长了 药物的体内循环时间 ,增加了药物的血药浓度 。体 内分布结果显示溶液组中肝 、脾 、肾 、肺的药物浓度 非常低 ,三种脂质体在各脏器中的药物浓度均比溶 液组高 ,说明奥沙利铂的脂质体制剂均较其普通制 剂的体内吸收有显著增加 ; PEG2脂质体和 Tf2PEG2 脂质体在肝和脾中的药物浓度比普通脂质体均显著 降低 ,说明 PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质体能相应的 减少网状内皮系统对脂质体的吸收 ,改变了药物的 体内分布情况 ,使得更多的药物参与体内循环和全 身分布 。Colon26的细胞毒性试验表明 ,溶液组 、普 通脂质体 、PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质体 ED50值分 别为 2, 60, 18, 8μg /m l,对 A sPC21细胞的 ED50值分 别为 5, 45, 75, 8 μg /m l。从抑瘤效果看 , PEG2脂质 体与溶 液 组 治 疗 效 果 相 似 , 但 Tf2PEG2脂 质 体 与 PEG2脂质体相比差异有统计学意义 。 PEG2脂质体 虽然能通过 EPR效应到达肿瘤组织部位 ,但是不能 有效的渗入细胞质 ,而 Tf2PEG2脂质体与 Tf受体结 合 ,通过内吞作用进入细胞质 ,取得更好的肿瘤治疗 效果 。 1. 2 阳离子脂质体
奥沙利铂的周围神经毒性限制其最高用药剂 量 ,影响到患者的生存质量 ,为减小其不良反应 , Lagarce等 [ 21 ]考虑到利用高分子材料聚乳酸 - 乙醇 酸共聚物 ( Polylactic2co2glycolic acid, PLGA )制备的 微球能直接注射于肿瘤部位附近 ,通过调节高分子 材料的用量和载药量来控制药物的释放 。以 PLGA
(江苏大学药学院 , 江苏 镇江 212013)
[关键词 ] 奥沙利铂 ;新剂型 ;新制剂 [中图分类号 ] R944 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1671 - 7783 (2009) 05 - 0457 - 04
奥沙利铂 (Oxalip latin, l2OHP) ,又名草酸铂 ,由 瑞士 Debiopharm 公 司 研 制 , 1996 年 首 先 在 法 国 Sanofi Synthelabo公司上市 ;国产奥沙利铂由南京制 药厂研发成功 ,于 2000年获新药证书 ,并生产上市 。 作为继顺铂 、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物 ,奥沙 利铂不仅不良反应少 ,而且抗肿瘤活性谱广 ,对结直 肠癌 、非小细胞肺癌 、胃癌 、卵巢癌等多种肿瘤细胞 株 ,尤其是对耐顺铂 、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制 作用 ,并且同 52氟尿嘧啶 、亚叶酸 、吉西他滨 、紫杉 醇 、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用 ,临床上 经常联合用药 [ 1 - 2 ] 。
第 5期 刘 金 ,等. 奥沙利铂新剂型与新制剂研究
459
高分子材料 RG503, RG502 (相对分子质量分别约为 40 000和 10 000)和 PLA 低聚物 (相对分子质量约 为 2 000)为材料 ,乙酸乙酯为溶剂 ,采用溶剂萃取 工艺制成奥沙利铂微球 。其包封率为 75% ～90% , 平均粒径在 (60 ±25)μm ,不同处方的体外释放曲线 显示 ,释放药物时间长短可以通过调节 PLGA 中的 低相对分子质量材料来控制 。
第 19卷第 5期 2009年 9月
江 苏 大 学 学 报 (医 学 版 )
Journal of J iangsu University (M edicine Edition)
奥沙利铂新剂型与新制剂研究
Vol. 19 No. 5 Sep t. 2009
刘 金 , 余江南 3 , 徐希明
3 通讯作者
明显 。 为使脂质体专一作用于靶细胞 ,提高稳定性 ,在
脂质体表面进行修饰可以达到理想的效果 。近年 来 ,新型脂质体不断涌现 ,如长循环脂质体 ,阳离子 脂质体 ,温敏型脂质体 , pH敏感脂质体 ,磁靶向脂质 体等 。 1. 1 长循环脂质体
长循环脂质体又称立体稳定脂质体 、隐形脂质 体 ( stealth liposom e, SL ) , 其表面用亲水聚 合物 修 饰 ,形成一种立体屏障 ,防止生物分子 、细胞与脂质 体发生作用 ,使脂质体在体内环境中稳定 [ 6 - 7 ] 。制 备长循环脂质体主要采用在磷脂膜中掺入聚乙二醇 ( PEG)的方法 ,由于 PEG链在脂质体表面形成了位 阻 , PEG的极性基团提高了脂质体外面的亲水性 , 进而影响了巨噬细胞对脂质体的识别和吞噬 。大多 数实体瘤的血管生长迅速 ,外膜细胞缺乏 ,基底膜变 形 ,导致肿瘤血管渗透性增加 ,进而产生增强穿透性 和延长保留时间的效应 ( enhanced permeability and retention effect, EPR 效应 ) ,即大分子药物 、药物载 体如脂质体等可以穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进 入肿瘤组织 ,且因清除障碍而高浓度 、长时间蓄积在 肿瘤组织中 。长循环脂质体可以在循环系统中长期 滞留而不被网状内皮系统捕获 ,因此可借助 EPR 效 应富集到肿瘤组织中 ,最终实现对肿瘤治疗的被动 靶向 。
磷脂复合物 ( Phospholip id comp lex)是由意大利 学者 Bombardelli等在研究脂质体的时候偶然发现 的 ,磷脂与药物形成复合物后 ,克服了原型药物自身 的弱点 ,增强了药物的药理作用和疗效 ,延长药物作 用时间 ,降低不良反应 ,改变药物的溶解性能 。复合 物增溶主要是由于药物与磷脂的极性基团部分发生 了较强的相互作用 ,抑制了分子中单链的自由转动 , 而磷脂的两个长脂肪酸链不参与复合反应 ,可自由 移动 ,包裹了磷脂的极性部分形成一个亲脂性的表 面 ,使复合物表现出较强的脂溶性 [ 22 - 23 ] 。
度有所下降 ,但仍比 6 h略高 ;阳离子长循环脂质体 组 6 h的药物浓度已是中性长循环脂质体组的 3倍 多 ,且一直处于上升趋势 ,阳离子长循环脂质体组与 溶液组相比差异有统计学意义 ( P < 0. 01 ) ,与中性 长循环 脂 质 体 组 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P < 0. 05) 。由于阳离子脂质体能选择性的集中于肿瘤 血管的上皮细胞处 ,其表面的阳离子能与细胞质膜 表面的负电荷产生静电作用 ,因而有更多的脂质体 能达到肿瘤细胞 ,进而达到双重靶向的目的 ,提高药 物疗效以及患者的生活质量 。 1. 3 温敏型脂质体
奥沙利铂药物的水溶性较顺铂有所改善 ,在水 和甲醇中微溶 ,氯仿或乙醚中几乎不溶 ,仍属于油水 均难溶性药物 ,其制剂开发受到很大影响 ,将其制备 成磷脂复合物后 ,改善其溶解性能 ,利于其他新剂型 的开发 。刘伟等 [ 24 ]采用溶剂挥发法制备磷脂复合 物 ,当奥沙利铂与磷脂的质量比为 1∶2. 5以上 ,复合 率均为 100%时 ,药物在水中的溶解度增大约 2倍 , 正辛醇 - 水系统中的油相分配量提高了约 6 倍 ,差 热分析结果表明 ,形成了磷脂复合物这一新的物相 , 奥沙利 铂 药 物 在 复 合 物 中 以 无 定 形 或 亚 稳 定 型 存在 。
温敏型脂质体作为一种新型脂质体 ,能在特定 的肿瘤部位释放药物 ,成为靶向研究的又一热点 。 温敏型脂质体的磷脂具有温度敏感性 ,当温度达到 相变温度时 ,磷脂从胶晶态过渡到液晶态 ,膜的通透 性增加 ,此时药物迅速释放 ,低于相变温度时则释放 减慢 。肿瘤热疗是将肿瘤部位加热到稍高于体温 (通常是 41℃～43℃) ,利用肿瘤细胞对热的敏感性 抑制或杀死肿瘤细胞 。将温敏型脂质体与肿瘤热疗 相结合 ,可以将药物集中于肿瘤部位 ,更好地发挥靶 向作用 [ 16 - 17 ] 。杨美燕 [ 18 ]报道选用 D PPC 为脂质材 料 ,采用薄膜分散法或逆相蒸发法将奥沙利铂制成 长循环热敏脂质体 ,其包封率可达 90%以上 ,粒径 小于 200 nm ,体外释放试验表明 ,在 37℃条件下 ,药 物释放较少 ,而在 41℃的条件下释放绝大部分药 物 。 SD 大鼠的药动学结果表明 ,奥沙利铂长循环热 敏脂质体在体内符合三室模型 ,其 t1 /2α , t1 /2β , K10和 AUC分别为溶液组的 5. 2, 3. 2, 27和 16. 9倍 。药效 学考察结果表明 ,长循环热敏脂质体的抑瘤率高达 77. 83%。
奥沙利铂有其独特优点的同时 ,也存在铂类药 物的一般毒性反应 ,如出现特异的心脏毒性等 ,具有 明显的周围神经性毒性等 ,为此 ,通过制剂新技术降 低其不良反应 ,是近年来奥沙利铂新剂型和新制剂 研发的重点和方向 。本文对该类药物的新剂型及其 制剂研究作一综述 。
1 来自百度文库脂质体
脂质体 (L iposomes)具有磷脂双分子层结构 ,可 包封脂溶性和水溶性药物 ,延缓药物释放 ,降低药物 的不良反应 , 提高药物的靶向性 , 减少用药剂 量 [ 3 - 4 ] 。日本学者 Suzuki等 [ 5 ] 以二硬脂酰磷脂酰 胆碱 (DSPC)和胆固醇 (CH )摩尔质量比为 2∶1的组 成为脂质材料 ,氯仿和乙醚 ( 1 ∶1 的体积比 )为有机 溶剂 , 9%奥沙利铂蔗糖溶液为水合介质 ,采用逆相 蒸发法将奥沙利铂包封于脂质体中 ,药时曲线图显 示 30 h 内 奥 沙 利 铂 脂 质 体 的 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC)明显高于奥沙利铂溶液组 ;体内分布研究结 果显示 , 6 h后可见脂质体组的药物在肝 、肾 、脾 、肺 中的药物浓度均高于溶液组 ,且主要集中于脾 、肝 中 。说明脂质体组能增强药物体内各脏器中的蓄 积 ,但是由于网状内皮系统的吞噬作用 ,靶向分布不
在长循环脂质体的表面用特异性配体 (如叶 酸 、转铁蛋白或单克隆抗体等 )进行修饰可进一步 提高靶向性 。转铁蛋白 ( transferrin, Tf) 和转铁蛋 白受体 ( transferrin recep tor, TfR )介导的内吞作用是 生物体细胞最具特点的转运过程之一 。由于恶性肿 瘤细胞过度表达 TfR,造成肿瘤部位 Tf明显增加 ,在 脂质体表面进行转铁蛋白的修饰 ,利用 Tf2TfR 转运 途径 ,可明显增强抗癌药物的选择性 ,减少毒性 ,从
2 微 球
微球 (M icrospheres)指药物与高分子材料制成 的基质骨架的球形或类球形实体 。将药物制成微 球 ,可以提高药物的稳定性 ,使液态药物固态化 ,便 于药物的储存 ,也可以将药物制备成缓控释制剂 ,使 药物浓集于靶区 , 提高疗效 , 降低药物的不良反 应 。 [ 19 - 20 ]
阳离子脂质体又称阳性脂质体 、正电荷脂质体 , 是一种本身带有正电荷的脂质体 。它可作为荷负电 物质的传递载体 ,特别适用于蛋白质 、多肽和寡核苷 酸类物质 、脱氧核糖核酸 (DNA ) 、核糖核酸 ( RNA ) 等 [ 11 - 13 ] 。Am r等 [ 14 ]和 L ila 等 [ 15 ]以 O , O ′- 二四癸 酰 - N - (α - 三乙酰胺 ) 二乙醇胺氯化物 (DC262 14)为阳离子脂质材料 ,氢化磷脂 ∶胆固醇 ∶DC26214 ∶mPEG2000为 2∶1∶0. 2∶0. 2的比例混合 ,以氯仿 ∶ 乙醚 ( 1 ∶2)为有机相 , 5%葡萄糖奥沙利铂溶液为水 相 ,逆相蒸发制得奥沙利铂阳离子长循环脂质体 。 与奥沙利铂中性长循环脂质体和奥沙利铂溶液组比 较 ,注射给药后 6, 24, 48 h溶液组的肿瘤组织中药 物浓度逐渐递减 ,中性长循环脂质体组药物浓度高 于溶液组 , 24 h后浓度比 6 h提高近 2倍 , 48 h后浓
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江 苏 大 学 学 报 (医学版 ) 第 19卷
而增强疗效 [ 5, 8 - 10 ] 。 Suzuki等 [ 5 ]将二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺 2聚乙二醇 2000 (DSPE2PEG2000 )和 DSPC, 2 CH 一起混合后按照逆相蒸发法制备 ,得到奥沙利 铂长循环脂质体 ( PEG2脂质体 ) ; 在 PEG2脂质体的 基础上 ,又将转铁蛋白与其偶联 ,制备成转铁蛋白偶 联长循环脂质体 ( Tf2PEG2脂质体 ) ,并且比较了奥沙 利铂溶液 、普通脂质体 、PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质 体的体内药动学和药效学 。实验表明 ,溶液组中药 物很快从血循环中清除 ,其次是普通脂质体组 ,而 PEG2脂质体组 (包括 Tf2PEG2脂质体 )却明显延长了 药物的体内循环时间 ,增加了药物的血药浓度 。体 内分布结果显示溶液组中肝 、脾 、肾 、肺的药物浓度 非常低 ,三种脂质体在各脏器中的药物浓度均比溶 液组高 ,说明奥沙利铂的脂质体制剂均较其普通制 剂的体内吸收有显著增加 ; PEG2脂质体和 Tf2PEG2 脂质体在肝和脾中的药物浓度比普通脂质体均显著 降低 ,说明 PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质体能相应的 减少网状内皮系统对脂质体的吸收 ,改变了药物的 体内分布情况 ,使得更多的药物参与体内循环和全 身分布 。Colon26的细胞毒性试验表明 ,溶液组 、普 通脂质体 、PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质体 ED50值分 别为 2, 60, 18, 8μg /m l,对 A sPC21细胞的 ED50值分 别为 5, 45, 75, 8 μg /m l。从抑瘤效果看 , PEG2脂质 体与溶 液 组 治 疗 效 果 相 似 , 但 Tf2PEG2脂 质 体 与 PEG2脂质体相比差异有统计学意义 。 PEG2脂质体 虽然能通过 EPR效应到达肿瘤组织部位 ,但是不能 有效的渗入细胞质 ,而 Tf2PEG2脂质体与 Tf受体结 合 ,通过内吞作用进入细胞质 ,取得更好的肿瘤治疗 效果 。 1. 2 阳离子脂质体
奥沙利铂的周围神经毒性限制其最高用药剂 量 ,影响到患者的生存质量 ,为减小其不良反应 , Lagarce等 [ 21 ]考虑到利用高分子材料聚乳酸 - 乙醇 酸共聚物 ( Polylactic2co2glycolic acid, PLGA )制备的 微球能直接注射于肿瘤部位附近 ,通过调节高分子 材料的用量和载药量来控制药物的释放 。以 PLGA
(江苏大学药学院 , 江苏 镇江 212013)
[关键词 ] 奥沙利铂 ;新剂型 ;新制剂 [中图分类号 ] R944 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1671 - 7783 (2009) 05 - 0457 - 04
奥沙利铂 (Oxalip latin, l2OHP) ,又名草酸铂 ,由 瑞士 Debiopharm 公 司 研 制 , 1996 年 首 先 在 法 国 Sanofi Synthelabo公司上市 ;国产奥沙利铂由南京制 药厂研发成功 ,于 2000年获新药证书 ,并生产上市 。 作为继顺铂 、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物 ,奥沙 利铂不仅不良反应少 ,而且抗肿瘤活性谱广 ,对结直 肠癌 、非小细胞肺癌 、胃癌 、卵巢癌等多种肿瘤细胞 株 ,尤其是对耐顺铂 、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制 作用 ,并且同 52氟尿嘧啶 、亚叶酸 、吉西他滨 、紫杉 醇 、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用 ,临床上 经常联合用药 [ 1 - 2 ] 。
第 5期 刘 金 ,等. 奥沙利铂新剂型与新制剂研究
459
高分子材料 RG503, RG502 (相对分子质量分别约为 40 000和 10 000)和 PLA 低聚物 (相对分子质量约 为 2 000)为材料 ,乙酸乙酯为溶剂 ,采用溶剂萃取 工艺制成奥沙利铂微球 。其包封率为 75% ～90% , 平均粒径在 (60 ±25)μm ,不同处方的体外释放曲线 显示 ,释放药物时间长短可以通过调节 PLGA 中的 低相对分子质量材料来控制 。
第 19卷第 5期 2009年 9月
江 苏 大 学 学 报 (医 学 版 )
Journal of J iangsu University (M edicine Edition)
奥沙利铂新剂型与新制剂研究
Vol. 19 No. 5 Sep t. 2009
刘 金 , 余江南 3 , 徐希明
3 通讯作者
明显 。 为使脂质体专一作用于靶细胞 ,提高稳定性 ,在
脂质体表面进行修饰可以达到理想的效果 。近年 来 ,新型脂质体不断涌现 ,如长循环脂质体 ,阳离子 脂质体 ,温敏型脂质体 , pH敏感脂质体 ,磁靶向脂质 体等 。 1. 1 长循环脂质体
长循环脂质体又称立体稳定脂质体 、隐形脂质 体 ( stealth liposom e, SL ) , 其表面用亲水聚 合物 修 饰 ,形成一种立体屏障 ,防止生物分子 、细胞与脂质 体发生作用 ,使脂质体在体内环境中稳定 [ 6 - 7 ] 。制 备长循环脂质体主要采用在磷脂膜中掺入聚乙二醇 ( PEG)的方法 ,由于 PEG链在脂质体表面形成了位 阻 , PEG的极性基团提高了脂质体外面的亲水性 , 进而影响了巨噬细胞对脂质体的识别和吞噬 。大多 数实体瘤的血管生长迅速 ,外膜细胞缺乏 ,基底膜变 形 ,导致肿瘤血管渗透性增加 ,进而产生增强穿透性 和延长保留时间的效应 ( enhanced permeability and retention effect, EPR 效应 ) ,即大分子药物 、药物载 体如脂质体等可以穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进 入肿瘤组织 ,且因清除障碍而高浓度 、长时间蓄积在 肿瘤组织中 。长循环脂质体可以在循环系统中长期 滞留而不被网状内皮系统捕获 ,因此可借助 EPR 效 应富集到肿瘤组织中 ,最终实现对肿瘤治疗的被动 靶向 。