第二章药物合成工艺路线的设计和选择
[定稿]制药工艺学习题答案
![[定稿]制药工艺学习题答案](https://img.taocdn.com/s3/m/49fd8315df80d4d8d15abe23482fb4daa58d1d95.png)
第二章药物路线的设计和选择一、名词解释1. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。
由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。
2. 半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。
这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。
3. 手性制药：具有手性分子的药物4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
5. 倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。
6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。
对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。
7．Sandmeyer反应：重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：8．Mannich反应：含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。
9．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。
若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。
改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。
10. 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。
二、填空1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性，2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构3. “平顶型” 、 “尖顶型”4． 前头 ， 后边5． 最后6． “平顶型”7. C —N 、C —S 、C —O8．CH 3H 3CCOOH CH 3， 异丁基苯。
第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.
药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位；
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒
仿制企业—绕开专利，重新设计
其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物工艺路线设计的基本内容：
针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
制药工艺学填空题
填空题第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题(1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。
(2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。
(3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。
(4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。
(5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。
(6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。
若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。
亦即其合成时的连接部位。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。
11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。
12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
药物合成工艺路线的设计和选择
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。
一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis ）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis ）。
一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。
药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。
在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（new chemical, NCE ）。
在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigational drug, IND ）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。
进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。
第一节 药物生产工艺路线设计的基本方法──逆合成分析合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后制备出所需的产物，最后产物就是合成目标物（药物），或叫目标分子(target molecule ，TM)。
实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药物工艺路线的设计和选择—工艺路线的选择依据
2023/9/20
3.4.2 药物合成工艺路线选择
例1：生产抗结核病 药异烟肼需要4-甲基吡啶，有两条合成路线：
HC CH + NH3 cat
CH3
(1)
(2)
CH3CHO + NH3
N
若制药厂附近有生产电石的化 工厂，则可以选用路线（1） ，乙炔直接用管道输送过来； 而如果附近没有乙炔供应的企 业则选用乙醛为起始原料。
2023/9/20
2023年9月20日12时 34分
O
CH2Cl
O
CH3
该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器 内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。
2023/9/20
3.4.2 药物合成工艺路线选择
(6) 安全生产和环境保护
在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑 技术是否先进、经济合理、还要安全生产与“三废” 防治，尽量不用或少用易燃易爆和有毒的物料，同时 还要考虑中间体是否有毒。如必须采用有毒物质则要 考虑安全技术措施，必要时还要拟订实验研究计划。
总成本：各种原辅材料 成本之和。
没有稳定的原辅材料的供应就不能组织正常生产，选择工 艺路线时首先考虑的就是每一条合成路线所用的各种原辅材料
的来源和供应情况，同时还要考虑原辅材料的价格及运输问题。
原辅材料的价格直接影响到成本，对于准备选用的工艺路 线，应根据已找到的操作方法列出各种原辅材料的名称、规格、 单价、产物收率。从而计算出单耗。
例2： SMZ的生产，常用路线有3条，选择不同路线的主要原 因是：原料易得，价廉且符合地区要求。
2023/9/20
3.4.2 药物合成工b 艺路线选择
a COOC2H5
CH3CH=CHCN Br2
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
制药工艺学试题及习题答案
《化学制药工艺学》第次作业一、名词解释1、工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
2、邻位效应：指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显着变化的一种效应。
3、全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。
4、半合成:由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。
5、临时基团：为定位、活化等目的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团。
6、类型合成法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。
7、分子对称合成法：由两个相同的分子经化学合成反应，或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。
8、文献归纳合成法：即模拟类推法，指从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
二、问答题1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑？答：(1) 工艺路线的简便性，(2) 生产成本因素，(3) 操作简便性和劳动安全的考虑,(4) 环境保护的考虑，(5) 设备利用率的考虑等。
2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？答：一方面，为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面，要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种。
研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。
3、你能设计几种方法合成二苯甲醇？哪种路线好？答：（1）（2）(1 )发生格氏 反应，条件比较苛刻。
反应(3) —步引入3个氯原子，反应温度较高，反应时间较长，有未反应的氯气逸岀，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐 蚀等问题。
反应(4 )金属钠参与反应，成本比较高。
西南大学药学院化学制药工艺复习2
西南大学 药学院 药学 瞿大海祝学弟学妹考个好成绩第二章 药物工艺路线的设计和选择一、名词解释1、工艺路线 ：一般情况下， 一个化学合成药物往往可有多种合成途径，具有工业生产价值的合成途径称为工艺路线或技术路线。
2、半合成 ：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
例：紫杉醇、头孢类抗生素。
3、全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
例：磺胺嘧啶、阿司匹林4、类型反应法 ：指利用常见的地形有机化学反应与合成方法进行合成设计。
（有机化合物通用合成方法，功能基的形成及转化的单元反应，人名反应等）5、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
6、分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
7、模拟类推法 ：对化合结构复杂的药物即合成路线不明显的多种化学结构只好揣测。
同构文献调研 <文献归纳法> 改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计，可模拟类似化合物的合成方法。
8、“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时 <one pot preparation> 可将两步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行。
二、问答1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？①即将上市的新药 ②专利即将到期的药物 ③产量大，应用广泛的药物2、逆合成方法的基本过程是什么？首先从药物合成的最后一个结点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应体得到，如此继续追溯求源直到最后的可能的化工原料、中间体和其他易得的、天然化合物为止。
3、合成路线的设计方法有哪些？①类型反应法 ②追溯求源法 ③分子对称法 ④模拟类推法4、理想工艺路线的特点有哪些？（评价标准）能用在实例分析中。
①化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线简短；②需要的原辅料材料少而易得，量足；③中间体易纯化，质量可控，可连续操作；④可在易于控制的条件下制备，安全无毒；⑤设备要求不苛刻；⑥三废少，易于治理；⑦操作简便，经分离易于达到药用标准；⑧收率最佳，成本最低，经济效益最好。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第三节 化学药物合成工艺路线的评价与选择
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷
20
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷 ➢ 原告：赛诺菲－安万特（Sanofi-Aventis） ➢ 被告：恒瑞医药 ➢ 涉及专利： 1. “制备塔三烷衍生物的新起始物和其用途” （专利号：ZL93118203.4，简称93专利）； 2. “新型丙酸紫杉烯酯三水合物的制备方法” （专利号：ZL95193984.X，简称95专利）。
合成顺序2：
手性硼酸酯成本高， 先参与反应损耗大。
6
例2：益康唑（Econazole）的合成设计路线评价
易自身双分 子偶合
7
一、评价标准
4. 合成所需原、辅料是否来源稳定、质量可靠。 例如：奥美拉唑（Omeprazole）合成路线评价
来源困难
8
一、评价标准
5.副反应是否较少，中间体和最终产物是否容 易纯化。 例如：抗菌药甲氧苄啶（Trimethoprim）合成 路线评价
17
三、知识产权保护的研究
2. 与化学药物相关的主要专利形式包括：药用 化合物专利、药用化合物各类盐、酯、前药和 溶剂化物（包括其中间体）专利、药用或其溶 剂化物晶型专利、药用化合物的工艺专利、药 物组合物（制剂）专利、药用化合物或其组合 物的用途专利等。
18
三、知识产权保护的研究
3. 对于选择的化学药物合成工艺路线，主要应 当尊重、遵守药用化合物的工艺专利。对于已 申请临床研究的药物，其往往属于新药用化合 物，通常没有现成的工艺路线，反而需要加强 自身研究的知识产权保护；对于已上市的化学 药物，已报道的工艺路线通常有多种，故而在 选择的设计路线中应具有缺少专利的至少一个 技术特征的技术，或用非等同的技术特征替代 专利的某技术特征以实现药用化合物的工艺专 利的规避。
西南大学药学院化学制药工艺复习2
西南大学药学院药学瞿大海祝学弟学妹考个好成绩第二章药物工艺路线的设计和选择一、名词解释1、工艺路线：一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，具有工业生产价值的合成途径称为工艺路线或技术路线。
2、半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
例：紫杉醇、头孢类抗生素。
3、全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
例：磺胺嘧啶、阿司匹林4、类型反应法：指利用常见的地形有机化学反应与合成方法进行合成设计。
（有机化合物通用合成方法，功能基的形成及转化的单元反应，人名反应等）5、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
6、分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
7、模拟类推法：对化合结构复杂的药物即合成路线不明显的多种化学结构只好揣测。
同构文献调研 <文献归纳法> 改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计，可模拟类似化合物的合成方法。
8、“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时 <one pot preparation> 可将两步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行。
二、问答1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？①即将上市的新药②专利即将到期的药物③产量大，应用广泛的药物2、逆合成方法的基本过程是什么？首先从药物合成的最后一个结点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应体得到，如此继续追溯求源直到最后的可能的化工原料、中间体和其他易得的、天然化合物为止。
3、合成路线的设计方法有哪些？①类型反应法②追溯求源法③分子对称法④模拟类推法4、理想工艺路线的特点有哪些？（评价标准）能用在实例分析中。
①化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线简短；②需要的原辅料材料少而易得，量足；③中间体易纯化，质量可控，可连续操作；④可在易于控制的条件下制备，安全无毒；⑤设备要求不苛刻；⑥三废少，易于治理；⑦操作简便，经分离易于达到药用标准；⑧收率最佳，成本最低，经济效益最好。
第2章--化学药物工艺路线的设计和选择
2-5
C6H5 Cl
C6H5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－ Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明： 不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低， 而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。
2.分子对称法
根据分子存在的对称性，用两个相同的分子经化学反应 合成制得。
1、即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药
（investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当 IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生 产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这 时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本 放在首位。
二 、理想的药物工艺路线
① 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； ② 需要的原辅材料少而易得，量足； ③ 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； ④ 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； ⑤ 设备要求不苛刻； ⑥ 三废少，易于治理； ⑦ 操作简便，经分离易于达到药用标准； ⑧ 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
又如：
对于
（4,4-二甲基-5-烯-2-内酯）类化合物的简化，可作如下切断： O O
合成
O O
OH OH O
OHC
+ CH3CO2H
OH
CHO + CH 2O
CHO + CH 2O K2CO 3 OHC
CH 2(CO2C2H5)2 OH C2H5ONa
1000C
O O
环化和脱羧自动发生
（2）1,3-二羰基化合物的拆分
2工艺路线的设计与选择
• 1.What is CPT？
• 2.What is NCE or chemical drug？ • 3.What is feature of chemical pharmaceutical industry？ • 4. What is main task for CPT？
第二章
药物工艺路线的 设计与选择
举例说明
B 傅 - 克反应：苯环上发 生的烷基化、酰基化 A 格氏反应： 格 氏 试 剂 和 醛 、 酮 、 反应； 酯的加成反应； 格氏试剂RMgX： 醛 、 酮 、 酯 与 格 氏 C 卤化反应：有机化合 试剂反应形成多级醇 。 物 中 氢 被 卤 素 取 代 的 反应(C-X)。
(二)工艺路线
• 一个化学合成药物往往可通过多种不同的 合成途径制备，通常将具有工业生产价值 的合成途径称为该药物的工艺路线。 • 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工 艺路线的设计和选择，以确定一条经济而 有效的生产工艺路线。 • 化学合成药物: 此时称为 研究中新药 (Investigational New Drug，IND)ER
(二)工艺路线设计与选择的研究对 象-2
• 2. 专利即将到期的药物 • 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的 价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业 将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理 的工艺路线显得尤为重要。 • 3. 产量大、应用广泛的药物 • 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作 程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境 污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社 会效益。
采用有机合成的方法 ----即从剖析药物的化学结构入手，然后 针对化学结构特点考虑其合成方法。 同时对药物发现过程、化学结构测定 中的一些有关资料及前人的研究情况作必要 的调查研究。
制药工艺学习题集及答案
制药⼯艺学习题集及答案《化学制药⼯艺学习题集》（⾃考专升本使⽤）郑州⼤学药学院编2011.11第⼀章绪论⼀、名词解释1. 制药⼯艺学2. 化学制药⼯艺学3. 制剂⼯艺学4．新药研发5. 清洁技术⼆、填空1. 制药⼯业是⼀个⾼技术产业，研究开发和不断改进是当今世界各国制药企业在竞争中求得⽣存与发展的基本条件2. 制药⼯业是⼀个以__________________为基础的朝阳产业。
3. 世界制药⼯业的发展动向为：、、、4．制药⼯艺是___________________桥梁与瓶颈，对⼯艺的研究是加速产业化的⼀个重要⽅⾯。
5．清洁技术的⽬标是____________本来要排放的污染物，实现____________的循环利⽤策略。
三、简答题1. 制药⼯业的特殊性主要表现在哪⼏⽅⾯？2. 制药⼯业的特点有哪⼏⽅⾯？3．新药研发的内容是什么？4．我国制药⼯业的发展⽅向有哪些？5．针对当前我国化学药品⽣产所⾯临的问题，如何提⾼我国医药企业的研发能⼒？第⼆章药物⼯艺路线设计和选择⼀、名词解释1. 全合成制药2. 半合成制药3. ⼿性制药4. 药物的⼯艺路线5. 倒推法或逆向合成分析或追溯求源法6. 类型反应法7．Sandmeyer反应8．Mannich反应：9．“⼀勺烩”或“⼀锅煮”10. 分⼦对称法：⼆、填空1. 是药物⽣产技术的基础和依据。
⼯艺路线的和是衡量⽣产技术⾼低的尺度。
点，采取相应的设计⽅法。
3. 在制定化学制药⼯艺实验研究⽅案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是还是反应。
4．从收率的⾓度看，应该把收率低的单元反应放在，收率⾼的反应步骤放在。
7．药物分⼦中具有______________等碳—杂键的部位，乃是该分⼦的拆键部位，亦即其合成时的连接部位。
8．抗炎药布洛芬的结构式是________________，其合成路线很多，但其共同的起始原料为______________。
药物合成工艺路线的设计与选择
计算机辅助药物设计
01
数据库搜索
利用数据库检索已存在的合成路 线和相关数据，为新药物合成提 供参考。
02
分子模型构建
03
反应模拟与预测
通过计算机建模，预测分子的性 质、结构和活性，为合成提供理 论支持。
利用量子化学和动力学模拟方法， 预测反应过程和产物性质，优化 合成条件。
03
药物合成工艺路线的选择依 据
选择合适的反应介质，如有机溶剂、超临界流体等，以提高反应 速率和选择性。
绿色合成技术
原子经济性反应
利用原子经济性反应，使原料分子中的每一个原子都转化为目标产 物，减少废物生成。
生物催化技术
利用酶作为催化剂，实现选择性高、环境友好的合成反应。
手性合成技术
通过手性合成技术，获得单一对映体的药物分子，提高药物疗效和降 低副作用。
知识产权保护的重要性
药物合成工艺路线的知识产权保护对于保护创新成果、促进产业发展和维护国家利益具 有重要意义。
知识产权保护的措施
加强知识产权法律法规的建设和执行，提高知识产权保护意识，加强国际合作，共同打 击侵权行为。
感谢您的观看
THANKS
新的合成方法与技术的开发与应用
新的合成方法
随着科学技术的不断进步，新的合成 方法不断涌现，如有机催化、光催化、 酶催化等，这些方法具有高选择性、 高效率、环保等优点，为药物合成提 供了更多可能性。
新技术的应用
新技术如人工智能、机器学习、大数 据等在药物合成领域的应用，可以帮 助研究人员快速筛选和优化合成路线， 提高合成效率，降低成本。
用，降低对环境的污染。
安全风险评估
02
对合成路线的安全风险进行评估，确保生产过程的安全可控，
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
不管是全合成还是半合成，都离不开有机化学及 相关知识，这是学好本门课程及从事本行业最 重要的理论基础。
推荐学习及参考书籍：
邢其毅等编《有机化学》上下册 闻韧编《药物合成反应》 黄宪编《新编有机合成化学》
权宜路线与优化路线
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种 合成途径。
切断的合理性！
合成子：已切断分子的各个组成单元，包括电正性、 电负性和自由基等不同形式
合成等价物：具有合成子功能的化学试剂，可以是亲 电物种、亲核物种，也可以是其他反应活性试剂。
逆合成分析：
以目标分子的结构剖析为基础，将切断、确定 成子、寻找合成等价物三个步骤反复进行，直
到找出合适的起始原料。
切断的方法和位置不同，得到的合成路线也不同！
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
从剖析目标分子的化学结构入手，根据分子中各原 子间连接方式（化学键）的特征，综合运用有机化 学反应方法和反应机制的知识，选择合适的化学键 进行切断，将目标分子转化为一些稍小的中间体
再以这些中间体作为新的目标分子，将其切断成更 小的中间体
直到找到可以方便购得的起始原料为止。
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒
仿制企业—绕开专利，重新设计
其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物工艺路线设计的基本内容：
针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
逆合成分析 与 “合成树”
博 舒 替 尼 的 逆 合 成 分 析
博舒替尼的合成路线
路线优缺点分析：反应条件较苛刻
博舒替尼的合成路线2
路线优缺点分析：反应原料易得，条件温和， 工业化前景较好
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略 切断位点的选择是决定合成路劣的关键环节 “能合才能分”---要以化学反应为依据 具体实施时常以目标物分子的结构剖析为基础
药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位；
第一节 概述
药物活性成分（API），包括化学原料药，从本质上 讲都是具有不同结构的化合物分子，其中绝大多数 属于有机化合物。
有机化合物的制备方法： 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学
结构改造和物理处理过程制得。 如半合成青霉素，降血脂药中的普伐他汀等。 全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学 反应和物理处理过程制得。 如降血脂药中的阿托伐他汀等，在化学药物中占比 例很大。
权宜路线：小量制备，较短时间得到合格样品 优化路线：具有明确的工业化价值
新药研发及上市的历程
确定靶标或 先导化合物
药物正式生产 化学工艺的改进
………
供筛选化合物
“苗头”化合物
研究中新药 IND
试制新药
分子或细胞 水平筛选
临床前研究
ⅠⅡⅢ期 临床研究
mg级样品量
g级样品量
g级或kg样品量
权宜路线
优化路线
根据目标分子不同的结构特征，有不同的设计 方法。
常见的药物合成路线设计方法
1.逆合成分析法（追溯求源法） 2.模拟类推法
……
一、 逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 （二）逆合成分析法的关键环节与常用策略 （三）利用分子对称性进行逆合成分析的方法与策略 （四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用 （五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中的应用
这与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成
逆合成分析过程
Z
Y
目标分子
X
....
A
中间体
起始原料
化学合成过程
A
B
起始原料
C
....
中间体
Z 目标分子
逆合成分析法的起源
托品酮的合成
Mannich 反应
Robinson-Schopf反应
逆合成分析法的创立
• 追溯求源法(逆合成分析法)—E.J.Corey1964 年创立
如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。
1990年诺贝尔化学奖
逆合成分析法的基本概念
切断：目标分子有化学键键被打断，形成碎片
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
EHS 环境 Environment、健康Hea研究的重点
药物合成路线确定时的情况： 1. 合成工艺路线的设计--无现成的工艺路线 2. 合成工艺路线的选择--有多条工艺路线
确定药物的生产工艺路线的步骤
1）必须先对目标化合物或类似的化合物进行国内 外文献资料的调查和研究工作；
优化路线是本门课程研究的重点
优化路线的研究对象
1. 即将上市的新药 2. 专利即将到期的药物 3. 产量大，应用广泛的药物
优化路线的特征
质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好 药品质量要求：
有效性、安全性、稳定性、均一性
优化路线的其它要求
生产成本： 括原辅料价格、能源消耗、人力成本、管理成 本和设备投入等---综合成本